38.20 : Treatment Resistent Cancers

يسمح عدم الاستقرار الجيني للخلايا السرطانية باكتساب مقاومة للأدوية العلاجية بمعدل سريع.

على سبيل المثال ، في حين أن العلاج الدوائي الأولي يمكن أن يقضي على معظم الخلايا السرطانية ، فإن جزءا صغيرا من الخلايا الطافرة المقاومة ، تسمى الثباتات ، قد تتسامح مع العلاج الدوائي وتنقسم لتشكيل ورم آخر. جميع خلايا هذا الورم الجديد تقاوم الآن الدواء الأولي ، مما يؤدي إلى فشل العلاج.

تستخدم الخلايا السرطانية عدة استراتيجيات لتطوير مقاومة العلاج.

الأول هو تثبيط تنشيط الدواء. على سبيل المثال ، يجب تنشيط عقار السيتوزين أرابينوسيد المستخدم لعلاج ابيضاض الدم النقوي الحاد داخل الخلايا عن طريق أحداث الفسفرة المتعددة. يمكن للخلايا السرطانية التي لديها طفرات في مسار التنشيط هذا أن تمنع تنشيط السيتوزين أرابينوسيد ، مما يؤدي إلى مقاومة الأدوية.

الاستراتيجية الثانية هي تعديل هدف الدواء. ضع في اعتبارك إنزيم توبويزوميراز II ، الذي يقلل من الالتفاف الفائق للحمض النووي ويتيح تكرار الحمض النووي بشكل أكثر سلاسة في الخلايا. تستهدف بعض الأدوية المضادة للسرطان نشاط توبويزوميراز وتثبطه من أجل إيقاف تكرار الحمض النووي في الخلايا السرطانية سريعة الانقسام.

ومع ذلك ، يمكن للخلايا السرطانية المقاومة أن تحور إنزيم توبويزوميراز II بحيث لم يعد بإمكانه الارتباط بالدواء ، مما يجعل الدواء غير فعال.

الاستراتيجية الثالثة لمقاومة الأدوية هي زيادة تدفق الدواء من الخلايا السرطانية. على سبيل المثال ، يقوم الجين MDR1 بتشفير ناقل كاسيت مرتبط ب ATP ، أو ناقل ABC ، يمكنه ضخ الأدوية المحبة للدهون خارج الخلية. غالبا ما تفرط الخلايا السرطانية المقاومة في التعبير عن الناقل ، مما يقلل من تركيز الدواء داخل الخلايا.

يمكن لناقلات Mdr1 أن تتدفق مجموعة واسعة من الأدوية المستخدمة في العلاج الكيميائي وتؤدي إلى مقاومة الأدوية المتعددة في الخلايا السرطانية.

تتمثل استراتيجية المقاومة الرابعة في رفع استجابة تلف الحمض النووي. تقوم بعض الأدوية المؤلكلة بميثيل نيوكليوتيد الجوانين إلى O6-methylguanine ، مما يتسبب في حدوث طفرات غير متطابقة في الخلايا السرطانية.

يمكن للخلايا السرطانية المقاومة أن تفرط في التعبير عن إنزيم يسمى O6-methylguannine methyltransferase ، أو MGMT ، والذي يحول القاعدة المعدلة مرة أخرى إلى الجوانين قبل أن تنتقل الطفرات إلى الجيل التالي ، وبالتالي إبطال عمل الدواء.