14.4 : الأدوية المضادة للذهان: العوامل النموذجية وغير النموذجية

تُصنف الأدوية المضادة للذهان إلى أدوية من الجيل الأول (نموذجية) تشمل الفينوثيازينات؛ وأدوية من الجيل الثاني (غير نموذجية). يؤثر هيدروكلوريد الكلوربرومازين (ثورازين)، وهو مشتق من الفينوثيازين، بشكل واسع على الأنظمة المركزية واللاإرادية والغدد الصماء. يعمل هذا الدواء، إلى جانب العوامل النموذجية مثل هالوبيريدول (هالدول)، في المقام الأول عن طريق معارضة مستقبلات D_2، وبالتالي تقليل انتقال الدوبامين العصبي. ومع ذلك، يمكن أن تسبب مضادات الذهان النموذجية آثارًا جانبية مثل التخدير وعدم وضوح الرؤية.

من ناحية أخرى، تظهر العوامل غير التقليدية مثل كلوزابين (كلوزاريل)، وريسبيريدون (ريسبردال)، وسولبيريد (دوجماتيل)، وأولانزابين (زيبركسا)، وكويتيابين (سيروكويل)، ولوراسيدون (لاتودا) خصومة أضعف لمستقبلات D_2 ولكنها خصومة قوية لمستقبلات 5-HT_2A. تسمح لها دوائها المعقدة بتغيير نشاط مستقبلات 5-HT_2A بشكل فعال، مما يؤدي إلى تأثيرات مضادة للقلق. يمكن أن تُعزى فعالية كلوزابين الفريدة في الفصام المقاوم إلى نشاطه في مواقع الجلوتامات، وخاصة مستقبلات NMDA. على الرغم من هياكلها الكيميائية المختلفة وأنشطة مستقبلاتها، تخضع جميع مضادات الذهان لاستقلاب أولي كبير ويتم امتصاصها بسهولة. يمكن إفراز مستقلباتها بعد أسابيع من آخر جرعة، ويمكن للمستحضرات طويلة المفعول أن تحجب مستقبلات D_2 لأسابيع. إن التوقف المفاجئ عن تناول الأدوية مثل الكلوزابين قد يؤدي إلى انتكاسة سريعة وشديدة للأعراض.تعمل جميع مضادات الذهان الفعّالة على حجب مستقبلات D_2، ولكن مدى هذا الحجب يختلف باختلاف الأدوية. فمعظم مضادات الذهان من الجيل الثاني وبعض الجيل الأول فعّالة في حجب مستقبلات 5-HT_2A كما هي فعّالة في حجب مستقبلات D_2. ويعمل عقارا أريبيبرازول وبريكسبيبرازول كمنشطات جزئية لمستقبلات D_2. وتُظهِر الأدوية مثل الكلوزابين والكويتيابين بشكل أساسي تثبيطًا لمستقبلات ألفا 1 الأدرينالية، في حين يُظهِر عقارا الريسبيريدون وأولانزابين وأريبيبرازول درجات متفاوتة من تثبيط مستقبلات ألفا 2 الأدرينالية.

وأخيرا، ورغم أن العلاقات بين البنية والوظيفة كانت في الماضي ذات أهمية قصوى، فقد أصبحت اختبارات الارتباط بالمستقبلات والاختبارات الوظيفية أكثر أهمية من الناحية السريرية لفهم آليات عمل هذه الأدوية. على سبيل المثال، تتطلب مضادات الذهان ذات التأثير الجزئي، مثل أريبيبرازول، مستويات أعلى من إشغال D_2، على الرغم من أن الآلية الدقيقة، استنادا إلى بنيتها، ليست مفهومة بالكامل.