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An Orthotopic Bladder Tumor Model and the Evaluation of Intravesical saRNA Treatment

We present a novel method for treating bladder cancer with intravesically delivered small activating RNA (saRNA) in an orthotopic xenograft mouse bladder ...

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

&#x5C06;&#x6301;&#x7EED;&#x591A;&#x5929;&#x7684;&#x6CE8;&#x5C04;&#x9EBB;&#x836F;&#x53EF;&#x671F;&#x62A4;&#x7406;&#x548C;&#x75BC;&#x75DB;&#x7BA1;&#x7406;&#x4E0A;&#x6709;&#x663E;&#x8457;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6301;&#x7EED;&#x65F6;&#x95F4;&#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#xFF0C;&#x6216;&#x7531;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6BD2;&#x6027;&#x3001; &#x4ECE;&#x5C40;&#x90E8;&#x9EBB;&#x9189;&#x5242;&#x548C;&#x708E;&#x75C7;&#x5C40;&#x90E8;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6BD2;&#x6027;&#x5F80;&#x5F80;&#x6709;&#x9650;&#x6709;&#x914D;&#x65B9;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x89E3;&#x51B3;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x95EE;&#x9898;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F00;&#x53D1;&#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x762B;&#x75EA;&#x8D1D;&#x7C7B;&#x4E2D;&#x6BD2; (STX) ultrapotent &#x9EBB;&#x836F;&#x5C5E;&#x6027;&#x4E0E;&#x4E00;&#x79CD;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5F88;&#x5C11;&#x6216;&#x6CA1;&#x6709;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;&#x5728;&#x8BD5;&#x7BA1;&#x91CC;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#x7684;&#x5E03;&#x6BD4;&#x5361;&#x56E0;&#x548C; STX &#x91CA;&#x653E;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x8102;&#x8D28;&#x6210;&#x5206;&#x548C;&#x662F;&#x5426;&#x7EB3;&#x5165;&#x5730;&#x585E;&#x7C73;&#x677E;&#x3002;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x3001; &#x5E03;&#x6BD4;&#x5361;&#x56E0;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; STX&#xFF0C;&#x662F; myotoxic &#xFF08;&#x5BF9; C2C12 &#x7EC6;&#x80DE;) &#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027; &#xFF08;&#x5BF9; PC12 &#x7EC6;&#x80DE;) &#x6D53;&#x5EA6;&#x548C;&#x65F6;&#x95F4;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;&#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#x5236;&#x5242;&#x542B;&#x6709;&#x4E0A;&#x8FF0;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x7684;&#x7EC4;&#x5408;&#x4EA7;&#x751F;&#x6301;&#x4E45;&#x7684;&#x8FBE; 7.5 &#x5929;&#x5750;&#x9AA8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5C01;&#x9501; (STX + &#x5730;&#x585E;&#x7C73;&#x677E;&#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#xFF09; &#x5728;&#x96C4;&#x6027;&#x5927;&#x9F20;&#x3002;&#x5168;&#x8EAB;&#x6BD2;&#x6027;&#x4EC5;&#x53D1;&#x751F;&#x90A3;&#x91CC;&#x7684;&#x5730;&#x585E;&#x7C73;&#x677E;&#x9AD8;&#x8377;&#x8F7D;&#x589E;&#x52A0;&#x8102;&#x8D28;&#x4F53; STX &#x7684;&#x91CA;&#x653E;&#x3002;&#x8F7B;&#x5EA6; myotoxicity &#x53EA;&#x662F;&#x770B;&#x5230;&#x914D;&#x65B9;&#x542B;&#x5E03;&#x6BD4;&#x5361;&#x56E0;&#x3002;Epon &#x5D4C;&#x5165;&#x7684;&#x8DEF;&#x6BB5;&#xFF0C;&#x6709;&#x65E0;&#x795E;&#x7ECF;&#x635F;&#x4F24;&#x548C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#x5E76;&#x672A;&#x5411;&#x4E0A;-&#x89C4;&#x8303;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x80CC;&#x6839;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x635F;&#x4F24; 4 &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x63A7;&#x91CA; STX &#x548C;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x53EF;&#x4EE5;&#x63D0;&#x4F9B;&#x6700;&#x4F4E;&#x9650;&#x5EA6;&#x7684;&#x5168;&#x8EAB;&#x548C;&#x5C40;&#x90E8;&#x6BD2;&#x6027;&#x5F88;&#x957F;&#x65F6;&#x95F4;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x963B;&#x6EDE;&#x3002;

&#x957F;&#x65F6;&#x95F4;&#x6301;&#x7EED;&#x7684;&#x65F6;&#x95F4;&#x6700;&#x5C11;&#x6BD2;&#x6027;&#x5C40;&#x90E8;&#x9EBB;&#x9189;&#x3002;

Injectable local anesthetics that would last for many days could have a marked impact on periprocedural care and pain management. Formulations have often been limited in duration of action, or by systemic toxicity, local tissue toxicity from local anesthetics, and inflammation. To address those issues, we developed liposomal formulations of saxitoxin (STX), a compound with ultrapotent local anesthetic properties but little or no cytotoxicity. In vitro, the release of bupivacaine and STX from liposomes depended on the lipid composition and on whether dexamethasone was incorporated. In cell culture, bupivacaine, but not STX, was myotoxic (to C2C12 cells) and neurotoxic (to PC12 cells) in a concentration- and time-dependent manner. Liposomal formulations containing combinations of the above compounds produced sciatic nerve blockade lasting up to 7.5 days (with STX + dexamethasone liposomes) in male Sprague-Dawley rats. Systemic toxicity only occurred where high loadings of dexamethasone increased the release of liposomal STX. Mild myotoxicity was only seen in formulations containing bupivacaine. There was no nerve injury on Epon-embedded sections, and these liposomes did not up-regulate the expression of 4 genes associated with nerve injury in the dorsal root ganglia. These results suggest that controlled release of STX and similar compounds can provide very prolonged nerve blocks with minimal systemic and local toxicity.

Prolonged duration local anesthesia with minimal toxicity.

Les anesth&eacute;siques locaux injectables qui allait durer pendant plusieurs jours pourrait avoir un impact marqu&eacute; sur la gestion des soins et de la douleur periprocedural. Formulations ont souvent &eacute;t&eacute; limit&eacute;es &agrave; une dur&eacute;e d&#39;action, ou de toxicit&eacute; syst&eacute;mique, la toxicit&eacute; des anesth&eacute;siques locaux et de l&#39;inflammation tissulaire locale. Pour r&eacute;soudre ces probl&egrave;mes, nous avons d&eacute;velopp&eacute; des formulations liposomales de la saxitoxine (STX), un compos&eacute; ayant des propri&eacute;t&eacute;s ultrapotent anesth&eacute;sique local, mais peu ou pas de cytotoxicit&eacute;. In vitro, la lib&eacute;ration de bupivaca&iuml;ne et STX des liposomes d&eacute;pendait de la composition lipidique et si dexam&eacute;thasone a &eacute;t&eacute; constitu&eacute;e. En culture cellulaire, bupivaca&iuml;ne, mais pas de STX, &eacute;tait myotoxic (pour les cellules C2C12) et neurotoxiques (pour les cellules PC12) d&#39;une mani&egrave;re et temps-d&eacute;pendante de la concentration. Formulations de liposomes contenant des combinaisons de compos&eacute;s ci-dessus produit de blocage de nerf sciatique dure jusqu&#39;&agrave; 7,5 jours (avec STX + dexam&eacute;thasone liposomes) chez des rats Sprague-Dawley. Toxicit&eacute; syst&eacute;mique s&#39;est produite en seulement o&ugrave; les charges &eacute;lev&eacute;es de dexam&eacute;thasone a augment&eacute; la lib&eacute;ration de liposomale STX. Myotoxicit&eacute; douce a &eacute;t&eacute; vu dans les formulations contenant la bupivaca&iuml;ne. Il n&#39;y n&#39;avait aucune l&eacute;sion du nerf sur sections Epon-encastr&eacute;es, et ces liposomes ne pas haut-r&eacute;guler l&#39;expression de 4 g&egrave;nes associ&eacute;s &agrave; des l&eacute;sions nerveuses dans les ganglions de la racine dorsale. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que la lib&eacute;ration contr&ocirc;l&eacute;e de STX et des compos&eacute;s similaires peut fournir des blocs nerveux tr&egrave;s prolong&eacute;es toxicit&eacute; syst&eacute;mique et locale minimale.

Anesth&eacute;sie locale de dur&eacute;e prolong&eacute;e avec toxicit&eacute; minimale.

Injizierbaren Lokalan&auml;sthetika, die f&uuml;r viele Tage dauern w&uuml;rde, k&ouml;nnte deutliche Auswirkungen auf Periprocedural-Pflege und Schmerz-Management haben. Formulierungen waren oft die Dauer der Aktion oder durch systemische Toxizit&auml;t, lokale Gewebe-Toxizit&auml;t von Lokalan&auml;sthetika und Entz&uuml;ndung begrenzt. Um diese Probleme anzugehen, haben wir liposomale Formulierungen von Saxitoxin (STX), eine Verbindung mit der ultrapotent Lokalan&auml;sthetikum Eigenschaften aber wenig oder gar keine Zytotoxizit&auml;t entwickelt. In-vitro, hing die Freisetzung von Bupivacain und STX aus Liposomen auf die Lipid-Zusammensetzung und ob Dexamethason eingegliedert wurde. Zellkultur, Bupivacain, aber nicht STX, war Myotoxic (auf C2C12 Zellen) und neurotoxische (an PC12-Zellen) in einer Konzentration und zeitabh&auml;ngigen Weise. Liposomale Formulierungen mit Kombinationen der oben genannten Verbindungen produziert ischiadicus-Blockade bis zu 7,5 Tage dauert (mit STX + Dexamethason Liposomen) bei m&auml;nnlichen Sprague-Dawley Ratten. Systemische Toxizit&auml;t ist nur aufgetreten, wo hohe Belastungen von Dexamethason erh&ouml;ht die Freisetzung von liposomalen STX. Milde Myotoxicity wurde nur in Formulierungen mit Bupivacain gesehen. Gab es keine Nervenverletzung auf Epon eingebettete Abschnitte und diese Liposomen nicht bis-Regeln des Ausdrucks 4 Gene, die Sch&auml;digung der Nerven in den Spinalganglien zugeordnet. Diese Ergebnisse legen nahe, dass kontrollierte Freisetzung von STX und &auml;hnliche Verbindungen sehr verl&auml;ngerte Nerv Bl&ouml;cke mit minimaler systemischer und lokaler Toxizit&auml;t bieten kann.

Verl&auml;ngerte Dauer Lokalan&auml;sthesie mit minimaler Toxizit&auml;t.

Anestetici locali iniettabili che sarebbe durato per molti giorni potrebbe avere un impatto contrassegnato su periprocedural cura e terapia del dolore. Formulazioni hanno spesso stati limitati nella durata di azione, o di tossicit&agrave; sistemica, tessuto locale tossicit&agrave; da anestetici locali e l&#39;infiammazione. Per risolvere questi problemi, abbiamo sviluppato formulazioni liposomiale di saxitossina (STX), un composto con propriet&agrave; di anestetico locale ultrapotent ma poca o nessuna citotossicit&agrave;. In vitro, il rilascio di bupivacaina e STX da liposomi dipendeva la composizione lipidica e se Desametasone venne incorporata. In coltura cellulare, bupivacaina, ma non STX, era myotoxic (alle cellule C2C12) e neurotossici (a cellule PC12) in maniera concentrazione - e tempo-dipendente. Formulazioni liposomiale contenente le combinazioni dei composti sopra prodotto blocco del nervo sciatico fino a 7,5 giorni (con STX + Desametasone liposomi) in ratti maschi Sprague-Dawley. Tossicit&agrave; sistemica avvenne solo dove alti carichi di Desametasone aumentato il rilascio di STX liposomiale. Mite myotoxicity &egrave; stato visto solo in formulazioni contenenti bupivacaina. Non non c&#39;era nessuna lesione del nervo su sezioni Epon-embedded, e questi liposomi non up-regolare l&#39;espressione di 4 geni associati a lesioni nervose nei gangli spinali. Questi risultati suggeriscono che un rilascio controllato di STX e composti simili &egrave; in grado di fornire blocchi nervosi molto prolungato con minima tossicit&agrave; sistemica e locale.

Anestesia locale a lunga durata con tossicit&agrave; minima.

&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x65E5;&#x304C;&#x7D9A;&#x304F;&#x3068;&#x6CE8;&#x5C04;&#x5C40;&#x6240;&#x9EBB;&#x9154;&#x85AC;&#x8457;&#x3057;&#x3044;&#x5F71;&#x97FF;&#x5468;&#x30B1;&#x30A2;&#x3084;&#x75DB;&#x307F;&#x306E;&#x7BA1;&#x7406;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x88FD;&#x5264;&#x306F;&#x3001;&#x671F;&#x9593;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5168;&#x8EAB;&#x6BD2;&#x6027;&#x3001;&#x5C40;&#x6240;&#x9EBB;&#x9154;&#x85AC;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x5C40;&#x6240;&#x7D44;&#x7E54;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x554F;&#x984C;&#x306B;&#x5BFE;&#x51E6;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;ultrapotent &#x306E;&#x5C40;&#x6240;&#x9EBB;&#x9154;&#x85AC;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x304C;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x3001;&#x3042;&#x308B;&#x3044;&#x306F;&#x5168;&#x304F;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x30B5;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C8;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3; (STX) &#x306E;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x88FD;&#x5264;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;In vitro &#x30D6;&#x30D4;&#x30D0;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3068; STX &#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9; &#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x304B;&#x3089;&#x8102;&#x8CEA;&#x7D44;&#x6210;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30C7;&#x30AD;&#x30B5;&#x30E1;&#x30BF;&#x30BE;&#x30F3;&#x304C;&#x7D44;&#x307F;&#x8FBC;&#x307E;&#x308C;&#x305F;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x57F9;&#x990A;&#x3001;&#x30D6;&#x30D4;&#x30D0;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x306A;&#x3044; STX &#x3067; myotoxic (C2C12 &#x7D30;&#x80DE;) &#x306B;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027; (PC12 &#x7D30;&#x80DE;) &#x306B;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3068;&#x6642;&#x9593;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x3002;&#x4E0A;&#x8A18;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x88FD;&#x5264;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x6700;&#x5927; 7.5 &#x65E5;&#x9593;&#x6301;&#x7D9A;&#x3059;&#x308B;&#x5750;&#x9AA8;&#x795E;&#x7D4C;&#x906E;&#x65AD; (STX + &#x30C7;&#x30AD;&#x30B5;&#x30E1;&#x30BF;&#x30BE;&#x30F3; &#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;) &#x96C4;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x3002;&#x5168;&#x8EAB;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x307F;&#x3069;&#x3053;&#x9AD8;&#x8377;&#x91CD;&#x30C7;&#x30AD;&#x30B5;&#x30E1;&#x30BF;&#x30BE;&#x30F3;&#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9; &#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0; STX &#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8EFD;&#x5EA6;&#x306E; myotoxicity &#x306F;&#x3001;&#x30D6;&#x30D4;&#x30D0;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x88FD;&#x5264;&#x3067;&#x306E;&#x307F;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Epon &#x57CB;&#x3081;&#x8FBC;&#x307F;&#x306E;&#x30BB;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x640D;&#x50B7;&#x304C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0; &#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;-&#x5F8C;&#x6839;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x640D;&#x50B7;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B; 4 &#x3064;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x898F;&#x5236;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;STX &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x985E;&#x4F3C;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306E;&#x653E;&#x51FA;&#x5236;&#x5FA1;&#x304C;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306E;&#x5168;&#x8EAB;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5C40;&#x6240;&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x304C;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x9577;&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x5EF6;&#x9577;&#x671F;&#x9593;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x304C;&#x5C40;&#x6240;&#x9EBB;&#x9154;&#x3002;

&#xC5EC;&#xB7EC; &#xB0A0; &#xB3D9;&#xC548; &#xC9C0;&#xC18D; &#xB420; &#xAC83; &#xC774;&#xB77C;&#xACE0; &#xC8FC; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD604;&#xC9C0; &#xB9C8; &#xCDE8;&#xC57D; periprocedural &#xCE58;&#xB8CC; &#xBC0F; &#xD1B5;&#xC99D; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACF5;&#xC2DD; &#xC790;&#xC8FC; &#xD589;&#xB3D9;, &#xB610;&#xB294; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xB3C5;&#xC131;, &#xD604;&#xC9C0; &#xB9C8; &#xCDE8;&#xC57D; &#xBC0F; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB85C;&#xCEEC; &#xC870;&#xC9C1; &#xB3C5;&#xC131;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAE30;&#xAC04;&#xC5D0; &#xC81C;&#xD55C; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8; &#xBB38;&#xC81C;&#xB97C; &#xD574;&#xACB0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; ultrapotent &#xC9C0;&#xC5ED; &#xB9C8; &#xCDE8; &#xC81C; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAC70;&#xC758; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD558;&#xAC8C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131; &#xC790;&#xC8FC; saxitoxin (STX)&#xC744; &#xACF5;&#xC2DD; &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xCCB4; &#xC678;, &#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; bupivacaine &#xBC0F; STX &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xC870;&#xC131; &#xBC0F; dexamethasone &#xBC95;&#xC778; &#xC5EC;&#xBD80;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC138;&#xD3EC; &#xBC30;&#xC591;, bupivacaine, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; STX, myotoxic (C2C12 &#xC140;)&#xC5D0; &#xC2E0;&#xACBD; (PC12 &#xC138;&#xD3EC;)&#xB97C; &#xD558; &#xACE0; &#xB18D;&#xB3C4; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C;. &#xC790;&#xC8FC; &#xACF5;&#xC2DD; &#xC704;&#xC758; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC758; &#xC870;&#xD569;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xC88C; &#xACE8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD09;&#xC1C4; &#xCD5C;&#xB300; 7.5 &#xC77C; &#xC9C0;&#xC18D; &#xC0DD;&#xC0B0; (STX + dexamethasone &#xB9AC;) &#xB0A8;&#xC131; Sprague-Dawley &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;. &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xB3C5;&#xC131;&#xB9CC; &#xC5B4;&#xB514; dexamethasone&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xBD80;&#xD558;&#xB7C9; &#xC99D;&#xAC00; &#xC790;&#xC8FC; STX&#xC758; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC00;&#xBCBC;&#xC6B4; myotoxicity&#xB294; bupivacaine &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xACF5;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xB9CC; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Epon &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xC139;&#xC158;&#xC5D0; &#xC544;&#xBB34; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC0C1; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0;&#xC774; &#xB9AC; &#xD55C; &#xCD5C;&#xB300;-&#xADDC;&#xC81C; &#xD558;&#xC9C0; &#xB290; &#xB8E8;&#xD2B8; &#xC911;&#xCD94;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC0C1;&#xD574;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; 4 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; STX&#xC640; &#xC720;&#xC0AC;&#xD55C; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC758; &#xC81C;&#xC5B4; &#xCD9C;&#xC2DC; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C;&#xC758; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC640; &#xC9C0;&#xBC29; &#xB3C5;&#xC131;&#xC73C;&#xB85C; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC7A5;&#xAE30;&#xAC04;&#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBE14;&#xB85D;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBA38;&#xB9AC;&#xB9D0; &#xBD99;&#xC778;&#xB41C; &#xAE30;&#xAC04; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C;&#xC758; &#xB3C5;&#xC131;&#xC73C;&#xB85C; &#xCDE8;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Los anest&eacute;sicos locales inyectables que se prolongar&iacute;a durante varios d&iacute;as podr&iacute;a tener un impacto marcado en la gesti&oacute;n de cuidados y dolor periprocedimiento. Formulaciones a menudo han sido limitadas en duraci&oacute;n de acci&oacute;n, o por toxicidad sist&eacute;mica, toxicidad local del tejido de los anest&eacute;sicos locales y la inflamaci&oacute;n. Para abordar esas cuestiones, desarrollamos formulaciones lipos&oacute;micos de saxitoxina (STX), un compuesto con propiedades ultrapotent anest&eacute;sico local pero poca o ninguna citotoxicidad. In vitro, la liberaci&oacute;n de bupivaca&iacute;na y STX de liposomas depend&iacute;a en la composici&oacute;n de l&iacute;pidos y si se incorpora la dexametasona. En cultivo celular, bupivaca&iacute;na, pero no STX, fue yerbamora (a C2C12 c&eacute;lulas) y neurot&oacute;xica (para las c&eacute;lulas PC12) de una manera dependiente de la concentraci&oacute;n y del tiempo. Liposomal formulaciones que contienen combinaciones de los anteriores compuestos producci&oacute;n bloqueo del nervio ci&aacute;tico hasta 7,5 d&iacute;as (con STX + dexametasona liposomas) en ratas Sprague-Dawley macho. Toxicidad sist&eacute;mica s&oacute;lo ocurri&oacute; donde cargas altas de dexametasona aumentaron la liberaci&oacute;n de STX lipos&oacute;mica. S&oacute;lo se observ&oacute; leve myotoxicity en formulaciones con bupivaca&iacute;na. No hubo ninguna lesi&oacute;n de nervio en secciones Epon-encajadas, y estos liposomas no para arriba-regular la expresi&oacute;n de 4 genes asociados con la lesi&oacute;n del nervio en los ganglios de la ra&iacute;z dorsal. Estos resultados sugieren que la liberaci&oacute;n controlada de STX y compuestos similares puede proporcionar muy prolongados bloqueos nerviosos con m&iacute;nima toxicidad sist&eacute;mica y local.

Anestesia local de duraci&oacute;n prolongada con m&iacute;nima toxicidad.

Aqu&iacute; desarrollamos un sistema compuesto inyectable basado para administraci&oacute;n de f&aacute;rmacos de bajo demanda repetida activadas por ultrasonido. Un hidrogel in situ-cross-linking mantiene droga modelo (tinte)-que contienen liposomas en proximidad cercana a gas-filled microburbujas que sirven para mejorar los eventos de lanzamiento inducida por aplicaci&oacute;n de ultrasonido. Lanzamiento de tinte es tunable variando las proporciones de la lipos&oacute;mica y componentes de microburbujas, as&iacute; como la duraci&oacute;n y la intensidad de los impulsos de ultrasonido in vitro. Tinte es m&iacute;nimo al inicio del estudio. La imagen compuesta muestra m&iacute;nima citotoxicidad in vitro y la reacci&oacute;n de benigno del tejido despu&eacute;s de la inyecci&oacute;n subcut&aacute;nea en ratas. Aplicaci&oacute;n de ultrasonido tambi&eacute;n desencadena la liberaci&oacute;n del f&aacute;rmaco durante dos semanas despu&eacute;s de la inyecci&oacute;n en vivo.

Un microcomposite hidrogel para la entrega de drogas activadas por ultrasonido de on-demand repetidas.

&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E00;&#x518D;&#x8D85;&#x58F0;&#x89E6;&#x53D1;&#x70B9;&#x64AD;&#x836F;&#x6CE8;&#x5C04;&#x7528;&#x590D;&#x5408;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x3002;&#x5728;&#x539F;&#x4F4D;&#x4EA4;&#x8054;&#x6C34;&#x51DD;&#x80F6;&#x7EF4;&#x62A4;&#x6A21;&#x578B;&#x836F;&#x7269; (&#x67D3;&#x6599;)-&#x5305;&#x542B;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x63D0;&#x9AD8;&#x91CA;&#x653E;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x7684;&#x5145;&#x6C14;&#x6CE1;&#x9760;&#x8FD1;&#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x8D85;&#x58F0;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x3002;&#x4E0D;&#x540C;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x7684;&#x8102;&#x8D28;&#x4F53;&#x5FAE;&#x6CE1;&#x7684;&#x7EC4;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x6301;&#x7EED;&#x65F6;&#x95F4;&#x548C;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x8D85;&#x58F0;&#x8109;&#x51B2;&#x67D3;&#x6599;&#x91CA;&#x653E;&#x662F;&#x53EF;&#x8C03;&#x8C10;&#x3002;&#x67D3;&#x6599;&#x662F;&#x6700;&#x5C0F;&#x7684;&#x57FA;&#x51C6;&#x3002;&#x590D;&#x5408;&#x5927;&#x9F20;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x6700;&#x5C0F;&#x4F53;&#x5916;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x548C;&#x76AE;&#x4E0B;&#x6CE8;&#x5C04;&#x540E;&#x7684;&#x826F;&#x6027;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x8D85;&#x58F0;&#x5E94;&#x7528;&#x4E5F;&#x89E6;&#x53D1;&#x4E86;&#x4E24;&#x4E2A;&#x661F;&#x671F;&#x540E;&#x4F53;&#x5185;&#x6CE8;&#x5C04;&#x7684;&#x836F;&#x7269;&#x91CA;&#x653E;&#x3002;

&#x91CD;&#x590D;&#x7684;&#x70B9;&#x64AD;&#x8D85;&#x58F0;&#x5F15;&#x53D1;&#x836F;&#x7269;&#x8F93;&#x9001;&#x7684; microcomposite &#x6C34;&#x51DD;&#x80F6;&#x3002;

Here we develop an injectable composite system based for repeated ultrasound-triggered on-demand drug delivery. An in situ-cross-linking hydrogel maintains model drug (dye)-containing liposomes in close proximity to gas-filled microbubbles that serve to enhance release events induced by ultrasound application. Dye release is tunable by varying the proportions of the liposomal and microbubble components, as well as the duration and intensity of the ultrasound pulses in vitro. Dye is minimal at baseline. The composite shows minimal cytotoxicity in vitro, and benign tissue reaction after subcutaneous injection in rats. Ultrasound application also triggers drug release for two weeks after injection in vivo.

A microcomposite hydrogel for repeated on-demand ultrasound-triggered drug delivery.

Ici, nous d&eacute;veloppons un syst&egrave;me composite injectable pour administration de m&eacute;dicaments de demande r&eacute;p&eacute;t&eacute;es d&eacute;clench&eacute;es par ultrasons. Un hydrogel de situ-cross-linking en maintient la drogue mod&egrave;le (colorant)-contenant des liposomes &agrave; proximit&eacute; de microbulles gazeuse qui servent &agrave; am&eacute;liorer la version des &eacute;v&eacute;nements induits par l&#39;application d&#39;ultrasons. Communiqu&eacute; de colorant est accordable en faisant varier les proportions de la liposomale et composants de microbulles, ainsi que la dur&eacute;e et l&#39;intensit&eacute; des impulsions &eacute;chographie in vitro. Colorant est minime au d&eacute;part. Le composite montre minime cytotoxicit&eacute; in vitro et une r&eacute;action b&eacute;nigne tissus apr&egrave;s l&#39;injection sous-cutan&eacute;e chez les rats. Application d&#39;ultrasons d&eacute;clenche &eacute;galement la lib&eacute;ration du m&eacute;dicament pendant deux semaines apr&egrave;s l&#39;injection in vivo.

Un hydrogel microcomposite pour administration de m&eacute;dicaments r&eacute;p&eacute;t&eacute;es des ultrasons-d&eacute;clench&eacute;e sur demande.

Hier entwickeln wir ein injizierbares zusammengesetzte System f&uuml;r wiederholte Ultraschall-ausgel&ouml;sten Anforderungs-Drug-Delivery. Ein in Situ-Kreuz-Verkn&uuml;pfung Hydrogel unterh&auml;lt Modell Droge (Farbstoff)-mit Liposomen in unmittelbarer N&auml;he zum gasgef&uuml;llte Mikrobl&auml;schen, die dienen Freigabe Veranstaltungen induziert durch Ultraschall-Anwendung. Farbstoff-Release ist tunable durch Variation der Proportionen der liposomalen und Microbubble-Komponenten, sowie die Dauer und Intensit&auml;t der in-vitro-Ultraschall-Impulse. Farbstoff ist minimal bei Studienbeginn. Der Verbund zeigt minimal in-vitro-Zytotoxizit&auml;t und gutartige Gewebe Reaktion nach subkutaner Injektion bei Ratten. Ultraschall-Anwendung l&ouml;st auch ARZNEIMITTELFREISETZUNG f&uuml;r zwei Wochen nach der Injektion in-vivo.

Ein Microcomposite-Hydrogel f&uuml;r wiederholte Anforderungs-Ultraschall-ausgel&ouml;sten Drug-Delivery.

Qui sviluppiamo un sistema composito iniettabile basato per ripetute ad ultrasuoni-attivato on-demand drug delivery. Un idrogel in situ-cross-linking mantiene farmaco modello (colorante)-contenenti liposomi in prossimit&agrave; di microbolle di gas-filled che servono a migliorare rilascio eventi indotta dall&#39;applicazione di ultrasuoni. Rilascio di tintura &egrave; sintonizzabile variando le proporzioni del liposomiale e componenti di microbolle, cos&igrave; come la durata e l&#39;intensit&agrave; degli impulsi ad ultrasuoni in vitro. Colorante &egrave; minima al basale. Il composito viene illustrato minimal citotossicit&agrave; in vitro e la reazione tissutale benigno dopo iniezione sottocutanea nei ratti. Ultrasuoni applicazione attiva anche rilascio di farmaco per due settimane dopo l&#39;iniezione in vivo.

Un microcomposite idrogel per ripetute su richiesta ad ultrasuoni-innescato drug delivery.

&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x8D85;&#x97F3;&#x6CE2;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC; &#x30AA;&#x30F3;&#x30C7;&#x30DE;&#x30F3;&#x30C9;&#x85AC;&#x5264;&#x306E;&#x30C7;&#x30EA;&#x30D0;&#x30EA;&#x30FC;&#x3092;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x6CE8;&#x5C04;&#x7528;&#x8907;&#x5408;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x85AC;&#x7269; &#xFF08;&#x8272;&#x7D20;&#xFF09;&#x3001;in situ &#x5341;&#x5B57;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF; &#x30CF;&#x30A4;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30EB;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;-&#x8D85;&#x97F3;&#x6CE2;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x8FD1;&#x63A5;&#x3059;&#x308B;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9; &#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5F79;&#x7ACB;&#x3064;&#x30AC;&#x30B9;&#x5145;&#x586B;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D0;&#x30D6;&#x30EB;&#x3092;&#x542B;&#x307F;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8272;&#x7D20;&#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x3068;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D0;&#x30D6;&#x30EB;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x3001;&#x671F;&#x9593;&#x306E;&#x5272;&#x5408;&#x3068; in vitro &#x3067;&#x306E;&#x8D85;&#x97F3;&#x6CE2;&#x30D1;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x5F37;&#x5EA6;&#x3092;&#x5909;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x53EF;&#x5909;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x67D3;&#x6599;&#x306F;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306B;&#x6291;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30B8;&#x30C3;&#x30C8;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x826F;&#x6027;&#x7D44;&#x7E54;&#x53CD;&#x5FDC;&#x76AE;&#x4E0B;&#x6CE8;&#x5C04;&#x5F8C;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8D85;&#x97F3;&#x6CE2;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3082;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x6CE8;&#x5165;&#x5F8C; 2 &#x9031;&#x9593;&#x306E;&#x85AC;&#x7269;&#x306E;&#x653E;&#x51FA;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30B8;&#x30C3;&#x30C8; &#x30CF;&#x30A4;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30EB;&#x8D85;&#x97F3;&#x6CE2;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x30AA;&#x30F3;&#x30C7;&#x30DE;&#x30F3;&#x30C9;&#x85AC;&#x7269;&#x9001;&#x9054;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3002;

&#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBC18;&#xBCF5;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; &#xCD08;&#xC74C;&#xD30C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD544;&#xC694; &#xC2DC; &#xC57D;&#xBB3C; &#xC804;&#xB2EC;&#xC5D0; &#xAE30;&#xBC18; &#xD558; &#xC5EC; &#xC8FC; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xBCF5;&#xD569; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xC5D0; &#xB77C; &#xD06C;&#xB85C;&#xC2A4; &#xC5F0;&#xACB0; hydrogel &#xBAA8;&#xB378; &#xB9C8;&#xC57D; (&#xC5FC;&#xB8CC;) &#xC720;&#xC9C0;-&#xCD08;&#xC74C;&#xD30C; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xB9AC; &#xAC00;&#xC2A4; &#xAC00;&#xB4DD; microbubbles &#xCD9C;&#xC2DC; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0A4;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xADFC;&#xC811;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568;. &#xC5FC;&#xB8CC; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xB294; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC790;&#xC8FC; &#xD558; &#xACE0; microbubble &#xAD6C;&#xC131;&#xC73C;&#xB85C;&#xB294; &#xAE30;&#xAC04; &#xBE44;&#xC728; &#xBC0F; &#xCCB4; &#xC678; &#xCD08;&#xC74C;&#xD30C; &#xD384;&#xC2A4;&#xC758; &#xAC15;&#xB3C4; &#xC758;&#xD574; &#xAC00;&#xBCC0;. &#xC5FC;&#xB8CC;&#xB294; &#xCD08;&#xAE30;&#xC5D0; &#xCD5C;&#xC18C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xD569;&#xC131; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCCB4; &#xC678;, &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131; &#xBC0F; &#xD53C;&#xD558; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xD6C4; &#xC591;&#xC131; &#xC870;&#xC9C1; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD08;&#xC74C;&#xD30C; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC5D0;&#xB294; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xD6C4; 2 &#xC8FC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC57D;&#xBB3C; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xB97C; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBC18;&#xBCF5;&#xB41C; &#xC694;&#xCCAD; &#xC2DC; &#xCD08;&#xC74C;&#xD30C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xC57D;&#xBB3C; &#xC804;&#xB2EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; microcomposite hydrogel.

&#x708E;&#x75C7;&#x7684;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x548C;&#x957F;&#x671F;&#x6D3B;&#x52A8;&#x662F;&#x8000;&#x76EE;&#x7684;&#x8BB8;&#x591A;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E0E;&#x708E;&#x75C7;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x7CBE;&#x786E;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4EA7;&#x751F;&#x8010;&#x836F;&#x6027;&#x6709;&#x76CA;&#x76D8;&#x5148;&#x5929;&#x514D;&#x75AB;&#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x9650;&#x5236;&#x6709;&#x5BB3;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x8BB8;&#x591A;&#x57FA;&#x672C;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#x3002;&#x708E;&#x75C7;&#x7684;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;-&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; noninflammatory &#x5B50;&#x96C6;-&#x4F9D;&#x9760;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x518D;&#x5230;&#x635F;&#x4F24;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53; CCR2&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x76EE;&#x524D;&#x4F18;&#x5316;&#x7684;&#x8102;&#x8D28;&#x7EB3;&#x7C73;&#x7C92;&#x548C; CCR2 &#x6C89;&#x9ED8;&#x7684;&#x77ED;&#x5E72;&#x6270; RNA &#x7684;&#x5F53;&#x7BA1;&#x7406;&#x5177;&#x6709;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x5FEB;&#x901F;&#x8840;&#x51C0;&#x7A7A;&#x3001; &#x813E;&#x548C;&#x9AA8;&#x9AD3;&#xFF0C;&#x79EF;&#x7D2F;&#x548C;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x7684;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x9AD8;&#x6548;&#x964D;&#x89E3; CCR2 mrna &#x7684;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x79EF;&#x7D2F;&#x5728;&#x7AD9;&#x70B9;&#x4E2D;&#x7684;&#x708E;&#x75C7;&#x3002;&#x5177;&#x4F53;&#x6765;&#x8BF4;&#xFF0C;&#x6CBB;&#x7597;&#x51CF;&#x8F7B;&#x5176;&#x5728;&#x52A8;&#x8109;&#x7CA5;&#x6837;&#x786C;&#x5316;&#x6591;&#x5757;&#x4E2D;&#x7684;&#x6570;&#x76EE;&#x3001; &#x51A0;&#x72B6;&#x52A8;&#x8109;&#x95ED;&#x585E;&#x540E;&#x51CF;&#x5C11;&#x6897;&#x6B7B;&#x9762;&#x79EF;&#x3001; &#x80F0;&#x5C9B;&#x79FB;&#x690D;&#x540E;&#x5EF6;&#x957F;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x5C0F;&#x9F20; normoglycemia &#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x5377;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x76F8;&#x5173;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F83;&#x4F4E;&#x7684;&#x6570;&#x503C;&#x5C06;&#x5BFC;&#x81F4;&#x3002;

&#x6CBB;&#x7597; siRNA &#x6C89;&#x9ED8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x708E;&#x75C7;&#x3002;

Excessive and prolonged activity of inflammatory monocytes is a hallmark of many diseases with an inflammatory component. In such conditions, precise targeting of these cells could be therapeutically beneficial while sparing many essential functions of the innate immune system, thus limiting unwanted effects. Inflammatory monocytes-but not the noninflammatory subset-depend on the chemokine receptor CCR2 for localization to injured tissue. Here we present an optimized lipid nanoparticle and a CCR2-silencing short interfering RNA that, when administered systemically in mice, show rapid blood clearance, accumulate in spleen and bone marrow, and localize to monocytes. Efficient degradation of CCR2 mRNA in monocytes prevents their accumulation in sites of inflammation. Specifically, the treatment attenuates their number in atherosclerotic plaques, reduces infarct size after coronary artery occlusion, prolongs normoglycemia in diabetic mice after pancreatic islet transplantation, and results in reduced tumor volumes and lower numbers of tumor-associated macrophages.

Therapeutic siRNA silencing in inflammatory monocytes in mice.

L&#x26;#39;activit&#xE9; excessive et prolong&#xE9;e des monocytes inflammatoires est une caract&#xE9;ristique de beaucoup de maladies avec une composante inflammatoire. Dans ces conditions, un ciblage pr&#xE9;cis de ces cellules pourrait &#xEA;tre th&#xE9;rapeutiquement b&#xE9;n&#xE9;fique tout en &#xE9;pargnant de nombreuses fonctions essentielles du syst&#xE8;me immunitaire inn&#xE9;, limitant ainsi les effets ind&#xE9;sirables. Monocytes-mais pas le non inflammatoire inflammatoires sous-ensemble-d&#xE9;pendent de la r&#xE9;cepteur de chimiokine CCR2 pour la localisation de tissu l&#xE9;s&#xE9;. Nous pr&#xE9;sentons ici une nanoparticule lipidique optimis&#xE9;e et un CCR2-silencing de petit ARN interf&#xE9;rent qui, lorsqu&#x26;#39;il est administr&#xE9; par voie syst&#xE9;mique chez la souris, montrent d&#x26;#39;&#xE9;puration du sang rapide, s&#x26;#39;accumulent dans la rate et la moelle osseuse, et de localiser les monocytes. La d&#xE9;gradation de l&#x26;#39;ARNm efficace de CCR2 dans les monocytes emp&#xEA;che leur accumulation dans des sites d&#x26;#39;inflammation. Plus pr&#xE9;cis&#xE9;ment, le traitement att&#xE9;nue leur nombre dans les plaques ath&#xE9;roscl&#xE9;reuses, r&#xE9;duit la taille de l&#x26;#39;infarctus apr&#xE8;s occlusion de l&#x26;#39;art&#xE8;re coronaire, prolonge la normoglyc&#xE9;mie chez les souris diab&#xE9;tiques apr&#xE8;s transplantation d&#x26;#39;&#xEE;lots pancr&#xE9;atiques, et les r&#xE9;sultats en volume de la tumeur et r&#xE9;duit la diminution du nombre de macrophages associ&#xE9;s aux tumeurs.

Silencing SiRNA th&#xE9;rapeutique dans les monocytes inflammatoires chez la souris

There is a clear need for methods to provide a safe controlled release of therapeutic proteins, either to achieve and maintain high local protein concentrations, or for sustained systemic delivery. We have developed a protein delivery system that combines in situ cross-linkable polysaccharide hydrogels with gelatin. This formulation is injectable, easy to apply, and obviates the need for organic solvents or potentially toxic cross-linking agents in the formulation process. The cross-linked polysaccharides themselves (comprising hyaluronic acid, dextran and/or carboxymethylcellulose) provided prolonged release of fluorescently labeled albumin (FITC-albumin). The duration of release was markedly extended by the incorporation of gelatin into the formulation: FITC-albumin and interleukin-2 (IL-2) were released over the course of more than 3 weeks. The IL-2 maintained >70% activity throughout that time. Gelatin also accelerated the gelation time of the hydrogels, and reduced their swelling in phosphate-buffered saline. The composite hydrogel (dextran-carboxymethylcellulose-gelatin) showed minimal cytotoxicity in vitro, and benign tissue reaction after subcutaneous injection in rats.

Hila Epstein-Barash

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

An Orthotopic Bladder Tumor Model and the Evaluation of Intravesical saRNA Treatment