<em>Drosophila</em> Larval NMJ Immunohistochemistry

The Drosophila neuromuscular junction (NMJ) is an established model system used for the study of synaptic development and plasticity. The widespread use ...

Columbia University College of Physicians and Surgeons

&#x81F4;&#x547D;&#x6210;&#x4EBA;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x75C5;&#x840E;&#x7F29;&#x4FA7;&#x7D22;&#x786C;&#x5316; (ALS) &#x989D;&#x989E;&#x75F4;&#x5446; (&#x76F4;&#x5347;&#x673A;) &#x65E9;&#x53D1;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E0E;&#x5171;&#x4EAB;&#x4E00;&#x4E9B;&#x4E34;&#x5E8A;&#x53CA;&#x75C5;&#x7406;&#x7684;&#x91CD;&#x53E0;&#x3002;RNA DNA &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x878D;&#x5408;&#x5728;&#x8089;&#x7624; (FUS &#xFF1B; &#x4E5F;&#x79F0;&#x4E3A; TLS) &#x548C;&#x7126;&#x6CB9; DNA &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;-43 (TDP-43&#xFF09; &#x6700;&#x8FD1;&#x5DF2;&#x53D1;&#x73B0;&#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x75C5;&#x7406;&#x4E0E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684; ALS &#x548C;&#x76F4;&#x5347;&#x673A;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x5B83;&#x662F;&#x76EE;&#x524D;&#x672A;&#x77E5;&#x662F;&#x5426;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x6444;&#x52A8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x75BE;&#x75C5;&#x901A;&#x8FC7;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x529F;&#x80FD;&#x6216;&#x901A;&#x8FC7;&#x75C5;&#x7406;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x662F;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x65AD;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x679C;&#x8747;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7684; FUS &#x540C;&#x7CFB;&#x7269;&#x5728;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E2D;&#x65AD;&#x7684;&#x5C55;&#x89C8;&#x6210;&#x4EBA;&#x751F;&#x5B58;&#x80FD;&#x529B;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x8FD0;&#x52A8;&#x901F;&#x5EA6;&#xFF0C;&#x5E76;&#x51CF;&#x5C11;&#x5BFF;&#x547D;&#x4E0E;&#x63A7;&#x4EF6;&#x76F8;&#x6BD4;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8868;&#x578B;&#x5B8C;&#x5168;&#x83B7;&#x6551;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x4EBA;&#x7C7B; FUS&#xFF0C;&#x4F46;&#x6CA1;&#x6709; ALS &#x76F8;&#x5173;&#x7A81;&#x53D8; FUS &#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7684;&#x679C;&#x8747;&#x540C;&#x7CFB;&#x7269;&#x7684; TDP 43 &#x4E86;&#x7C7B;&#x4F3C;&#xFF0C;&#x4F46;&#x66F4;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x8D64;&#x5B57;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x8DE8;&#x6551;&#x63F4;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x4E86; FUS &#x534F;&#x529B;&#x4E0E;&#x4E0B;&#x6E38;&#x7684; TDP 43 &#x4E2D;&#x5E38;&#x89C1;&#x9057;&#x4F20;&#x9014;&#x5F84;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28; RNA &#x4F9D;&#x8D56;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x5EFA;&#x7ACB; FUS &#x548C; TDP 43 &#x5171;&#x540C;&#x4F53;&#x5185;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5E76;&#x63D0;&#x51FA;&#x8981;&#x6C42;&#x7684;&#x7EC4;&#x5408;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x9014;&#x5F84;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x4E2D;&#x65AD;&#xFF0C;ALS &#x548C;&#x76F4;&#x5347;&#x673A;&#x3002;

ALS &#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D; FUS &#x548C; TDP 43 &#x51FD;&#x6570;&#x4E00;&#x8D77;&#x5F71;&#x54CD;&#x679C;&#x8747;&#x8FD0;&#x52A8;&#x548C;&#x5BFF;&#x547D;&#x3002;

The fatal adult motor neuron disease amyotrophic lateral sclerosis (ALS) shares some clinical and pathological overlap with frontotemporal dementia (FTD), an early-onset neurodegenerative disorder. The RNA/DNA-binding proteins fused in sarcoma (FUS; also known as TLS) and TAR DNA binding protein-43 (TDP-43) have recently been shown to be genetically and pathologically associated with familial forms of ALS and FTD. It is currently unknown whether perturbation of these proteins results in disease through mechanisms that are independent of normal protein function or via the pathophysiological disruption of molecular processes in which they are both critical. Here, we report that Drosophila mutants in which the homolog of FUS is disrupted exhibit decreased adult viability, diminished locomotor speed, and reduced life span compared with controls. These phenotypes were fully rescued by wild-type human FUS, but not ALS-associated mutant FUS proteins. A mutant of the Drosophila homolog of TDP-43 had similar, but more severe, deficits. Through cross-rescue analysis, we demonstrated that FUS acted together with and downstream of TDP-43 in a common genetic pathway in neurons. Furthermore, we found that these proteins associated with each other in an RNA-dependent complex. Our results establish that FUS and TDP-43 function together in vivo and suggest that molecular pathways requiring the combined activities of both of these proteins may be disrupted in ALS and FTD.

The ALS-associated proteins FUS and TDP-43 function together to affect Drosophila locomotion and life span.

Le moteur fatale maladie du neurone adulte la scl&#xE9;rose lat&#xE9;rale amyotrophique (SLA) partage un certain chevauchement cliniques et pathologiques avec la d&#xE9;mence frontotemporale (DFT), un trouble pr&#xE9;coce neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rative. Les prot&#xE9;ines ARN / ADN de liaison fusionn&#xE9;s dans le sarcome de (FUS; &#xE9;galement connu comme TLS) et TAR DNA binding protein-43 (TDP-43) ont &#xE9;t&#xE9; r&#xE9;cemment r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9;es g&#xE9;n&#xE9;tiquement et pathologiquement associ&#xE9; &#xE0; des formes familiales de la SLA et la DFT. Il ne sait pas si la perturbation de ces prot&#xE9;ines entra&#xEE;ne la maladie &#xE0; travers des m&#xE9;canismes qui sont ind&#xE9;pendants de la fonction normale des prot&#xE9;ines ou via la perturbation physiopathologique des processus mol&#xE9;culaires dans lesquels ils sont &#xE0; la fois critique. Ici, nous d&#xE9;clarons que les mutants de drosophile dans laquelle le FUS est homologue de perturb&#xE9; exposition diminution de la viabilit&#xE9; des adultes, la vitesse locomotrice r&#xE9;duite, et la dur&#xE9;e de vie r&#xE9;duite par rapport aux t&#xE9;moins. Ces ph&#xE9;notypes ont &#xE9;t&#xE9; enti&#xE8;rement sauv&#xE9; par type sauvage FUS de l&#x26;#39;homme, mais pas la SLA-associ&#xE9; prot&#xE9;ines mutantes du FUS. Un mutant de l&#x26;#39;homologue chez la drosophile de TDP-43 &#xE9;taient similaires, mais plus grave, des d&#xE9;ficits. Gr&#xE2;ce &#xE0; croix de sauvetage analyse, nous avons d&#xE9;montr&#xE9; que le FUS ont agi de concert avec et en aval de la prot&#xE9;ine TDP-43 dans une voie g&#xE9;n&#xE9;tique commune dans les neurones. En outre, on a constat&#xE9; que ces prot&#xE9;ines associ&#xE9;es entre elles dans un complexe ARN-d&#xE9;pendante. Nos r&#xE9;sultats &#xE9;tablissent que la fonction FUS et TDP-43 ainsi que in vivo et sugg&#xE8;rent que les voies mol&#xE9;culaires qui n&#xE9;cessitent des activit&#xE9;s combin&#xE9;es de ces deux prot&#xE9;ines pourraient &#xEA;tre perturb&#xE9;s dans la SLA et la DFT.

Le SLA-prot&#xE9;ines associ&#xE9;es FUS et TDP-43 fonctionnent ensemble pour affecter Locomotion drosophile et dur&#xE9;e de vie

Die t&ouml;dliche Motor neurons Krankheit Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) teilt einige klinische und pathologische &Uuml;berschneidungen mit Frontotemporale Demenz (FTD), eine fr&uuml;h beginnende Neurodegenerative Erkrankung. Die RNA/DNA-bindenen Proteine verschmolzen in Sarkom (FUS; auch bekannt als TLS) und TAR DNA binding Protein-43 (TDP-43) haben vor kurzem gezeigt worden, um genetisch und krankhaft von famili&auml;ren Formen ALS und FTD zugeordnet werden. Es ist derzeit nicht bekannt, ob Ergebnisse einer St&ouml;rung dieser Proteine in Krankheit durch Mechanismen, die sind unabh&auml;ngig, der normale Protein-Funktion oder &uuml;ber die pathophysiologische St&ouml;rung der molekularen Prozesse, in denen sie beide kritisch sind. Hier berichten wir, dass Drosophila-Mutanten, in dem die Homolog des FUS gest&ouml;rte Ausstellung verringerte sich um Erwachsene Lebensf&auml;higkeit, ist, vermindert lokomotorische Geschwindigkeit und reduziert die Lebensdauer im Vergleich zu Kontrollen. Diese Ph&auml;notypen wurden vollst&auml;ndig von Wildtyp menschliche FUS, aber nicht ALS-assoziierter mutant FUS Proteine gerettet. Eine Mutante der Drosophila-Homolog von TDP-43 hatte &auml;hnliche, aber noch versch&auml;rft, Defizite. Durch Kreuz-Rettung-Analyse zeigten wir, dass FUS zusammen mit und stromabw&auml;rts von TDP-43 in einen gemeinsamen genetischen Weg in Neuronen gehandelt. Dar&uuml;ber hinaus fanden wir, dass diese Proteine, die einander in einem RNS-abh&auml;ngige-Komplex zugeordnet. Unsere Ergebnisse belegen, dass FUS und TDP-43 in Vivo zusammen funktionieren und schlagen vor, da&szlig; Molekulare Wege erfordern die kombinierten Aktivit&auml;ten beider dieser Proteine ALS und FTD gest&ouml;rt werden k&ouml;nnen.

Die ALS-assoziierte Proteine FUS und TDP-43-Funktion zusammen, um Drosophila Fortbewegung und Lebensdauer auswirken.

Il motoneurone adulti fatale malattia laterale Amyotrophic (ALS) condivide qualche sovrapposizione clinica e patologica con demenza frontotemporale (FTD), una malattia neurodegenerativa ad esordio precoce. il RNA/DNA-binding proteins fuse nel sarcoma (FUS; anche conosciuto come TLS) e TAR DNA binding protein-43 (TDP-43) hanno recentemente dimostrato di essere geneticamente e patologicamente associato con forme familiari di SLA e FTD. &Egrave; attualmente sconosciuto se perturbativa di queste proteine risulta in malattia attraverso meccanismi indipendenti di funzione della proteina normale o tramite l&#39;interruzione fisiopatologico dei processi molecolari che sono entrambi critici. Qui, segnaliamo che drosofila mutanti in cui l&#39;omologo del FUS &egrave; perturbato esposizione diminuita vitalit&agrave; adulti, diminuita velocit&agrave; dell&#39;apparato locomotore e ridotta durata di vita rispetto ai controlli. Questi fenotipi completamente sono stati salvati dal FUS umano selvaggio-tipo, ma non ALS-associated proteins FUS mutante. Un mutante dell&#39;omologo della drosofila del TDP-43 era simile, ma pi&ugrave; grave, il deficit. Attraverso l&#39;analisi cross-salvataggio, abbiamo dimostrato che FUS hanno agito insieme con e a valle di TDP-43 in un percorso genetico comune in neuroni. Inoltre, abbiamo trovato che queste proteine associate con a vicenda in un complesso RNA-dipendente. I nostri risultati stabiliscono che FUS e TDP-43 funzionare insieme in vivo e suggeriscono che vie molecolari che richiedono l&#39;attivit&agrave; combinata di entrambe queste proteine possono essere interrotto in SLA e FTD.

ALS-associated proteins FUS e TDP-43 funzione insieme a influire sulla locomozione drosofila e durata di vita.

&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x306A;&#x6210;&#x4EBA;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x75BE;&#x60A3;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x6027;&#x5074;&#x7D22;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#xFF08;ALS&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x524D;&#x982D;&#x5074;&#x982D;&#x578B;&#x8A8D;&#x77E5;&#x75C7;&#xFF08;FTD&#xFF09;&#x3001;&#x65E9;&#x671F;&#x767A;&#x75C7;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3068;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x91CD;&#x8907;&#x3092;&#x5171;&#x6709;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8089;&#x816B;&#x3067;&#x878D;&#x5408;RNA / DNA&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;FUS&#x3001;&#x307E;&#x305F;TLS&#x3068;&#x3082;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;TAR DNA&#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;-43&#xFF08;TDP-43&#xFF09;&#x306F;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x306B;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x306B;ALS&#x3068;FTD&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x5F62;&#x614B;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x3068;&#x3082;&#x91CD;&#x8981;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x904E;&#x7A0B;&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x6DF7;&#x4E71;&#x3092;&#x7D4C;&#x7531;&#x3057;&#x3066;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x6442;&#x52D5;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x73FE;&#x5728;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;FUS&#x306E;&#x30DB;&#x30E2;&#x30ED;&#x30B0;&#x304C;&#x5C55;&#x793A;&#x7834;&#x58CA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3001;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x6B69;&#x884C;&#x901F;&#x5EA6;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x5BFF;&#x547D;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3068;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306F;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30D2;&#x30C8;FUS&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6551;&#x52A9;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;ALS&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;FUS&#x305F;&#x3002; TDP-43&#x306E;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x30DB;&#x30E2;&#x30ED;&#x30B0;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x4F3C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x91CD;&#x5EA6;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9;&#x30EC;&#x30B9;&#x30AD;&#x30E5;&#x30FC;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;FUS&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x884C;&#x52D5;&#x3057;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5171;&#x901A;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;TDP-43&#x306E;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;RNA&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x3001;&#x8907;&#x96D1;&#x3067;&#x76F8;&#x4E92;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;in vivo&#x3067;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x305D;&#x306E;FUS&#x3068;TDP-43&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x305F;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;ALS&#x3068;FTD&#x3067;&#x4E2D;&#x65AD;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;

ALS-&#x95A2;&#x9023;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;FUS&#x3068;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x306E;&#x6B69;&#x884C;&#x3068;&#x5BFF;&#x547D;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3068;&#x3068;&#x3082;&#x306B;TDP-43&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;

&#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xC131;&#xC778; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xCE21;&#xBA74; &#xACBD;&#xD654; &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; (ALS) frontotemporal &#xCE58; &#xB9E4; (FTD), &#xBC1C;&#xBCD1; &#xCD08;&#xAE30; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC7A5;&#xC560;&#xB97C; &#xAC00;&#xC9C4; &#xC77C;&#xBD80; &#xC784;&#xC0C1;&#xACFC; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xC911;&#xBCF5;&#xC744; &#xACF5;&#xC720;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC721; &#xC885; (FUS;&#xB294; TLS)&#xC640; &#xD0C0;&#xB974; DNA&#xC5D0;&#xC11C; RNA/DNA &#xBB36;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC735;&#xD569; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;-43 (TDP-43) &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC0F; &#xBCD1; &#xC801; ALS&#xC640; FTD&#xC758; &#xAC00;&#xC871; &#xD615;&#xD0DC;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C;. &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xD604;&#xC7AC;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xC815;&#xC0C1; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAE30;&#xB2A5; &#xB610;&#xB294; pathophysiological&#xB294; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xB458; &#xB2E4; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBD84;&#xC790; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xC911;&#xB2E8;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC12D; &#xB3D9; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xBD80;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xACE0; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; FUS &#xCCB4; &#xAC10;&#xC18C; &#xAD50;&#xB780;&#xB41C; &#xC804;&#xC2DC; &#xC131;&#xC778; &#xC0DD;&#xC874; &#xB2A5;&#xB825;&#xC740; &#xC6B4;&#xC804; &#xC18D;&#xB3C4; &#xC800;&#xD558; &#xBC0F; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xC218;&#xBA85;&#xC774; &#xAC10;&#xC18C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACE0;&#xAE30; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xC778;&#xAC04; FUS ALS &#xC5F0;&#xAD00; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; FUS &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xC644;&#xBCBD; &#xD558; &#xAC8C; &#xD588;&#xB2E4;. TDP-43&#xC758; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xCCB4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC720;&#xC0AC;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB354; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xC801;&#xC790; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAC04; &#xAD6C;&#xC870; &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; FUS &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC5D0; TDP-43&#xC758; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xD568;&#xAED8; &#xD589;&#xB3D9; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC11C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xB978; RNA&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC5F0;&#xAD00;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC124;&#xC815; FUS&#xC640; TDP 43 &#xBE44;&#xBCF4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD568;&#xAED8; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558; &#xACE0; &#xBAA8;&#xB450;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xACB0;&#xD569; &#xB41C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xD544;&#xC694;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xACBD;&#xB85C; ALS&#xC640; FTD&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xB2E8; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Drosophila &#xC6B4;&#xB3D9; &#xBC0F; &#xC218;&#xBA85;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD568;&#xAED8; &#xD558; ALS &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; FUS&#xC640; TDP 43 &#xD568;&#xC218;.

El motor fatal enfermedad de la neurona adulta esclerosis lateral amiotr&#xF3;fica (ELA) comparte algunas coincidencias cl&#xED;nicas y patol&#xF3;gicas con demencia frontotemporal (DFT), un trastorno neurodegenerativo de aparici&#xF3;n temprana. Las prote&#xED;nas del ADN / ARN de uni&#xF3;n fundidos en el sarcoma (FUS, tambi&#xE9;n conocida como TLS) y la prote&#xED;na de uni&#xF3;n del ADN TAR-43 (TDP-43) han sido recientemente demostrado ser gen&#xE9;ticamente y patol&#xF3;gicamente asociado con formas familiares de ELA y FTD. Actualmente se desconoce si la perturbaci&#xF3;n de estas prote&#xED;nas resulta en la enfermedad a trav&#xE9;s de mecanismos que son independientes de la funci&#xF3;n normal de las prote&#xED;nas o por medio de la alteraci&#xF3;n fisiopatol&#xF3;gica de los procesos moleculares en los que son a la vez cr&#xED;tico. En este caso, nos informan de que los mutantes de Drosophila en el que se interrumpe el hom&#xF3;logo de FUS exposici&#xF3;n disminuci&#xF3;n de la viabilidad de adultos, la velocidad del aparato locomotor disminuido, y su vida &#xFA;til reducida en comparaci&#xF3;n con los controles. Estos fenotipos fueron rescatados totalmente por la de tipo salvaje FUS humanos, pero no asociada a la ELA prote&#xED;nas mutantes del FUS. Un mutante del hom&#xF3;logo de Drosophila TDP-43 tuvo similar, pero m&#xE1;s graves, los d&#xE9;ficits. A trav&#xE9;s del an&#xE1;lisis transversal de rescate, hemos demostrado que actu&#xF3; junto con el FUS y aguas abajo de la TDP-43 en una v&#xED;a com&#xFA;n gen&#xE9;tica en las neuronas. Adem&#xE1;s, hemos encontrado que estas prote&#xED;nas asociadas entre s&#xED; en un complejo ARN-dependiente. Nuestros resultados establecen que la funci&#xF3;n FUS y TDP 43-juntos en vivo e indican que las v&#xED;as moleculares que requieren las actividades combinadas de ambas de estas prote&#xED;nas pueden ser interrumpidos en la ALS y FTD.

La esclerosis lateral amiotr&#xF3;fica asociada a prote&#xED;nas FUS y la funci&#xF3;n de TDP-43, junto a la locomoci&#xF3;n afectan Drosophila y duraci&#xF3;n de la vida

Jonathan Brent

Department of Physiology and Cellular Biophysics

Columbia University College of Physicians and Surgeons

Drosophila Larval NMJ Immunohistochemistry

Jonathan Brent

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Columbia University College of Physicians and Surgeons

Drosophila Larval NMJ Immunohistochemistry

Department of Physiology and Cellular Biophysics