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Telomere Length and Telomerase Activity; A Yin and Yang of Cell Senescence

Telomeres  are repeating DNA sequences at the tip ends of the chromosomes that are diverse  in length and in humans can reach a length of 15,000 base ...

albert einstein college of medicine 

Decline in insulin action is a metabolic feature of aging and is involved in the development of age-related diseases including Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) and Alzheimer's disease (AD). A novel mitochondria-associated peptide, Humanin (HN), has a neuroprotective role against AD-related neurotoxicity. Considering the association between insulin resistance and AD, we investigated if HN influences insulin sensitivity.

Humanin: a novel central regulator of peripheral insulin action.

Baisse de l&#39;action de l&#39;insuline est une caract&eacute;ristique m&eacute;tabolique du vieillissement et est impliqu&eacute; dans le d&eacute;veloppement de maladies li&eacute;es au vieillissement, y compris le diab&egrave;te sucr&eacute; de Type 2 (T2DM) et la maladie d&#39;Alzheimer (ma). Un nouveau peptide associ&eacute;s aux mitochondries, Humanin (HN), a un r&ocirc;le neuroprotecteur contre la neurotoxicit&eacute; li&eacute;es &agrave; AD. Compte tenu de l&#39;association entre la r&eacute;sistance &agrave; l&#39;insuline et AD, nous avons &eacute;tudi&eacute; si HN influe sur la sensibilit&eacute; &agrave; l&#39;insuline.

Humanin : un nouveau r&eacute;gulateur central d&#39;action p&eacute;riph&eacute;rique de l&#39;insuline.

Declino in azione di insulina &egrave; una funzione metabolica dell&#39;invecchiamento ed &egrave; coinvolto nello sviluppo di malattie legate all&#39;et&agrave;, tra cui diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e malattia di Alzheimer (AD). Un romanzo mitocondri-associated peptide, Humanin (HN), ha un ruolo di neuroprotective contro la neurotossicit&agrave; annunci correlati. Considerando l&#39;associazione tra resistenza all&#39;insulina e annuncio, abbiamo studiato se HN influenza la sensibilit&agrave; all&#39;insulina.

Humanin: un romanzo regolatore centrale di azione di insulina periferica.

Telomere length in humans is emerging as a biomarker of aging because its shortening is associated with aging-related diseases and early mortality. However, genetic mechanisms responsible for these associations are not known. Here, in a cohort of Ashkenazi Jewish centenarians, their offspring, and offspring-matched controls, we studied the inheritance and maintenance of telomere length and variations in two major genes associated with telomerase enzyme activity, hTERT and hTERC. We demonstrated that centenarians and their offspring maintain longer telomeres compared with controls with advancing age and that longer telomeres are associated with protection from age-related diseases, better cognitive function, and lipid profiles of healthy aging. Sequence analysis of hTERT and hTERC showed overrepresentation of synonymous and intronic mutations among centenarians relative to controls. Moreover, we identified a common hTERT haplotype that is associated with both exceptional longevity and longer telomere length. Thus, variations in human telomerase gene that are associated with better maintenance of telomere length may confer healthy aging and exceptional longevity in humans.

Evolution in health and medicine Sackler colloquium: Genetic variation in human telomerase is associated with telomere length in Ashkenazi centenarians.

La longueur des t&eacute;lom&egrave;res chez les humains se profile comme un biomarqueur du vieillissement car son raccourcissement est associ&eacute;e &agrave; des maladies li&eacute;es au vieillissement et &agrave; la mortalit&eacute; pr&eacute;coce. Cependant, les m&eacute;canismes g&eacute;n&eacute;tiques responsables de ces associations ne sont pas connus. Ici, dans une cohorte de centenaires juive ashk&eacute;naze, leurs descendants et les t&eacute;moins prog&eacute;niture, nous avons &eacute;tudi&eacute; l&#39;h&eacute;r&eacute;dit&eacute; et l&#39;entretien de la longueur des t&eacute;lom&egrave;res et des variations de deux g&egrave;nes principaux associ&eacute;s hTERC, hTERT et activit&eacute; de l&#39;enzyme t&eacute;lom&eacute;rase. Nous avons d&eacute;montr&eacute; que les centenaires et leurs descendants maintiennent des t&eacute;lom&egrave;res plus longs par rapport aux t&eacute;moins avec l&#39;&acirc;ge et que des t&eacute;lom&egrave;res plus longs sont associ&eacute;s &agrave; la protection contre les maladies li&eacute;es au vieillissement, mieux la fonction cognitive et le profil lipidique du vieillissement en sant&eacute;. Analyse de la s&eacute;quence de hTERT et hTERC ont montr&eacute; la surrepr&eacute;sentation des mutations synonymes et intronic parmi les centenaires par rapport aux t&eacute;moins. En outre, nous avons identifi&eacute; un haplotype hTERT commun qui est associ&eacute; &agrave; la long&eacute;vit&eacute; exceptionnelle et la longueur des t&eacute;lom&egrave;res plus longue. Ainsi, les variations dans le g&egrave;ne de la t&eacute;lom&eacute;rase humaine qui sont associ&eacute;es &agrave; faciliter l&#39;entretien de la longueur des t&eacute;lom&egrave;res peuvent conf&eacute;rer vieillir en sant&eacute; et long&eacute;vit&eacute; exceptionnelle chez l&#39;homme.

Evolution en sant&eacute; et m&eacute;decine Sackler colloque : variation g&eacute;n&eacute;tique dans la t&eacute;lom&eacute;rase humaine est associ&eacute;e &agrave; la longueur des t&eacute;lom&egrave;res dans les centenaires des ashk&eacute;nazes.

Lunghezza telomeri nell&#39;uomo sta emergendo come un biomarker di invecchiamento poich&eacute; l&#39;accorciamento &egrave; associato a malattie legate all&#39;invecchiamento e mortalit&agrave; precoce. Tuttavia, i meccanismi genetici responsabili di queste associazioni non sono noti. Qui, in una coorte di centenari ebrea ashkenazita, loro prole e controlli di corrispondenza prole, abbiamo studiato l&#39;ereditariet&agrave; e la manutenzione della lunghezza dei telomeri e variazioni nei due principali geni associati hTERC, hTERT e l&#39;attivit&agrave; dell&#39;enzima telomerasi. Abbiamo dimostrato che centenari e la loro prole mantenere i telomeri pi&ugrave; lunghi rispetto ai controlli con l&#39;avanzare dell&#39;et&agrave; e che i telomeri pi&ugrave; lunghi sono associati con protezione da malattie legate all&#39;et&agrave;, meglio le funzioni cognitive e profili lipidici di invecchiamento sano. Analisi di sequenza di hTERT e hTERC ha mostrato sovrarappresentazione delle mutazioni sinonima e intronic tra centenari relativi controlli. Inoltre, abbiamo identificato un comune hTERT aplotipo associato sia eccezionale longevit&agrave; e lunghezza telomeri pi&ugrave; lungo. Quindi, variazioni nel gene umano telomerasi che sono associati con migliore mantenimento della lunghezza dei telomeri possono conferire invecchiamento sano ed eccezionale longevit&agrave; negli esseri umani.

Evoluzione nel colloquio di Sackler salute e medicina: Genetic variation in human telomerase &egrave; associato con lunghezza telomeri in centenari Ashkenazi.

A mutation in the LMNA gene is responsible for the most dramatic form of premature aging, Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS). Several recent studies have suggested that protein products of this gene might have a role in normal physiological cellular senescence. To explore further LMNA's possible role in normal aging, we genotyped 16 SNPs over a span of 75.4 kb of the LMNA gene on a sample of long-lived individuals (LLI) (US Caucasians with age â‰¥ 95 years, N=873) and genetically matched younger controls (N=443). We tested all common nonredundant haplotypes (frequency â‰¥ 0.05) based on subgroups of these 16 SNPs for association with longevity. The most significant haplotype, based on four SNPs, remained significant after adjustment for multiple testing (OR=1.56, P=2.5 Ã— 10(-5) , multiple-testing-adjusted P=0.0045). To attempt to replicate these results, we genotyped 3619 subjects from four independent samples of LLI and control subjects from (i) the New England Centenarian Study (NECS) (N=738), (ii) the Southern Italian Centenarian Study (SICS) (N=905), (iii) France (N=1103), and (iv) the Einstein Ashkenazi Longevity Study (N= 702). We replicated the association with the most significant haplotype from our initial analysis in the NECS sample (OR=1.60, P=0.0023), but not in the other three samples (P > 0.15). In a meta-analysis combining all five samples, the best haplotype remained significantly associated with longevity after adjustment for multiple testing in the initial and follow-up samples (OR=1.18, P=7.5 Ã— 10(-4) , multiple-testing-adjusted P=0.037). These results suggest that LMNA variants may play a role in human lifespan.

Human longevity and common variations in the LMNA gene: a meta-analysis.

Une mutation dans le g&egrave;ne LMNA est responsable de la forme la plus dramatique du vieillissement pr&eacute;matur&eacute;, syndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (hormones de croissance). Plusieurs &eacute;tudes r&eacute;centes ont sugg&eacute;r&eacute; que les produits prot&eacute;iques de ce g&egrave;ne pouvaient avoir un r&ocirc;le dans la s&eacute;nescence cellulaire physiologique normale. D&#39;explorer plus avant le r&ocirc;le possible du g&egrave;ne LMNA dans le vieillissement normal, nous g&eacute;notyp&eacute;es 16 SNP au-dessus d&#39;une envergure de 75,4 kb du g&egrave;ne LMNA sur un &eacute;chantillon d&#39;individus de grande long&eacute;vit&eacute;s (LLI) (nous Caucasiens avec &acirc;ge &ge; 95 ans, N = 873) et g&eacute;n&eacute;tiquement plus jeune appari&eacute;s (N = 443). Nous avons test&eacute; tous les haplotypes non redondante communs (fr&eacute;quence &ge; 0,05) issus des sous-groupes de ces 16 SNP pour liaison avec long&eacute;vit&eacute;. L&#39;haplotype plus importante, bas&eacute;e sur quatre SNP, restait significative apr&egrave;s prise en compte de multiples essais (OR = 1,56, P = 2,5 &times; 10, P multiple-essais-ajust&eacute; = 0,0045). Pour tenter de reproduire ces r&eacute;sultats, nous avons des 3619 sujets g&eacute;notyp&eacute;es de quatre &eacute;chantillons ind&eacute;pendants des sujets LLI et contr&ocirc;le de (i) l&#39;&eacute;tude les centenaire au New England (NECS) (N = 738), (ii) l&#39;&eacute;tude du sud de centenaire italienne (SICS) (N = 905), (iii) la France (N = 1103) et (iv) l&#39;&eacute;tude de long&eacute;vit&eacute; d&#39;Ashkenazi Einstein (N = 702). Nous r&eacute;pliqu&eacute;s la liaison avec l&#39;haplotype plus significatif de notre analyse initiale de l&#39;&eacute;chantillon NECS (OR = 1,60, P = 0,0023), mais pas dans les trois autres &eacute;chantillons (P &gt; 0,15). Dans une m&eacute;ta-analyse combinant tous les cinq &eacute;chantillons, l&#39;haplotype meilleur est rest&eacute; significativement associ&eacute; &agrave; la long&eacute;vit&eacute; apr&egrave;s prise en compte de multiples essais dans les &eacute;chantillons initiaux et suivis (RC = 1,18, P = 7,5 &times; 10(-4), multiple-essais-ajust&eacute; P = 0,037). Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que les variantes du g&egrave;ne LMNA jouerait un r&ocirc;le dans la dur&eacute;e de vie humaine.

La long&eacute;vit&eacute; humaine et variations courantes dans le g&egrave;ne LMNA: a meta-analysis.

Una mutazione del gene LMNA &egrave; responsabile della forma pi&ugrave; drammatica di invecchiamento precoce, sindrome di Hutchinson-Gilford progeria (HGPS). Diversi studi recenti hanno suggerito che i prodotti proteici di questo gene potrebbero avere un ruolo nel normale fisiologica senescenza cellulare. Per esplorare ulteriormente il possibile ruolo di LMNA nell&#39;invecchiamento normale, noi genotipizzati 16 SNPs in un arco di 75,4 kb del gene LMNA su un campione di individui longevi (LLI) (noi caucasici con et&agrave; &ge; 95 anni, N = 873) e geneticamente abbinate pi&ugrave; giovani controlli (N = 443). Abbiamo testato tutti gli aplotipi nonredundant comuni (frequenza &ge; 0.05) basati su sottogruppi di questi 16 SNPs per associazione con la longevit&agrave;. L&#39;aplotipo pi&ugrave; significativo, basato su quattro SNPs, rimase significativo dopo aggiustamento per test multipli (o = 1.56, P = 2.5 &times; 10(-5), multiple-test-regolata P = 0,0045). Per tentare di replicare questi risultati, abbiamo genotipizzati 3619 soggetti da quattro campioni indipendenti di controllo e LLI soggetti da (i) la New England centenario studio (CNE) (N = 738), (ii) il sud italiano centenario studio (sic) (N = 905), (iii) la Francia (N = 1103) e (iv) Einstein Ashkenazi longevit&agrave; studio (N = 702). Abbiamo replicato l&#39;associazione con l&#39;aplotipo pi&ugrave; significativo dalla nostra analisi iniziale del campione CNE (o = 1.60, P = 0.0023), ma non in altri tre campioni (P &amp;gt; 0,15). In una meta-analisi che unisce tutti i cinque campioni, l&#39;aplotipo migliore rimase significativamente associato alla longevit&agrave; dopo aggiustamento per test multipli nei campioni iniziali e follow-up (o = 1.18, P = 7,5 &times; 10(-4), multiple-test-regolata P = 0,037). Questi risultati suggeriscono che varianti LMNA possono giocare un ruolo nella durata della vita umana.

Temuri Budagov

Department of Medicine

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Telomere Length and Telomerase Activity; A Yin and Yang of Cell Senescence

Temuri Budagov

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