<em>In utero</em> Electroporation followed by Primary Neuronal Culture for Studying Gene Function in Subset of Cortical Neurons

In vitro study of primary neuronal cultures allows for quantitative analyses of neurite outgrowth. In order to study how genetic alterations affect ...

Brigham and Woman's Hospital and Harvard Medical School

&Beta;-&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; (APP) &#x7684;&#x751F;&#x7406;&#x52A0;&#x5DE5;&#x751F;&#x6210;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837; &beta;-&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x88C5;&#x914D;&#x6210;&#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#x7684;&#x8C03;&#x89E3;&#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x4E2D;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x5931;&#x8D25;&#x3002;&#x4E24;&#x4E2A;&#x6570;&#x5341;&#x5E74;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x5DF2;&#x5BFC;&#x81F4;&#x957F;&#x671F;&#x76EE;&#x6807;&#x6B64;&#x5904;&#x7406;&#x7684;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x7684;&#x4EBA;&#x4F53;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x548C; APP &#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x529F;&#x80FD;&#x4E5F;&#x4ECD;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x5230;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7684;&#x76AE;&#x8D28;&#x5BAB;&#x5185;&#x7535;&#x7A7F;&#x5B54;&#x7684; shRNA &#x6784;&#x9020;&#x65B9;&#x6CD5;&#x654F;&#x9510;&#x5730;&#x51FB;&#x5012;&#x5728;&#x556E;&#x9F7F;&#x7C7B;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x65B9;&#x6CD5;&#x663E;&#x793A;&#x80DA;&#x80CE;&#x76AE;&#x5C42;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x524D;&#x7684;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9700;&#x8981;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x5C06;&#x6B63;&#x786E;&#x5730;&#x8FC1;&#x79FB;&#x5230;&#x65B0;&#x751F;&#x7684;&#x76AE;&#x8D28;&#x677F;&#x3002;&#x957F;&#x767D;&#x7F16;&#x7801;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x6216;&#x5176;&#x540C;&#x7CFB;&#x7269;&#xFF0C;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; 1 (APLP1) &#x6216; APLP2&#xFF0C;&#x5B8C;&#x5168;&#x6551;&#x51FA;&#x4ECB;&#x5BFC; shRNA &#x8FC1;&#x79FB;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x6570;&#x7EC4;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x548C;&#x5220;&#x9664;&#x5728;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x4E2D;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E;&#x80DE;&#x5916;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x4E24;&#x4E2A;&#x57DF;&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x9AD8;&#x6548;&#x6551;&#x63F4;&#x3002;&#x800C; APP &#x649E;&#x6291;&#x5236;&#x76AE;&#x8D28;&#x677F;&#x6761;&#x76EE;&#xFF0C;&#x5219;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x8868;&#x8FBE;&#x52A0;&#x901F;&#x8FC7;&#x53BB;&#x7684;&#x76AE;&#x8D28;&#x7684;&#x677F;&#x5757;&#x8FB9;&#x754C;&#xFF0C;&#x786E;&#x8BA4;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x7EA7;&#x522B;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x6B63;&#x786E;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x7981;&#x7528;-1 &#xFF08;Dab1&#xFF09;&#xFF0C;&#x9002;&#x914D;&#x5668;&#x86CB;&#x767D;&#x4E0E;&#x76AE;&#x5C42;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x4E2D;&#x7684;&#x65E2;&#x5B9A;&#x89D2;&#x8272;&#x884C;&#x4E3A;&#x4E0B;&#x6E38;&#x7684;&#x76AE;&#x8D28;&#x677F;&#x6761;&#x76EE;&#x4E2D;&#x6B64;&#x51FD;&#x6570;&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x5168;&#x957F; APP &#x4F5C;&#x4E3A;&#x6B63;&#x786E;&#x8FC1;&#x79FB;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x524D;&#x4F53;&#x5230;&#x76AE;&#x8D28;&#x7684;&#x677F;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x53D1;&#x80B2;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;

&Beta;-&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x8FC1;&#x79FB;&#x63ED;&#x793A;&#x5BAB;&#x5185; RNA &#x5E72;&#x6270;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

Physiological processing of the beta-amyloid precursor protein (APP) generates amyloid beta-protein, which can assemble into oligomers that mediate synaptic failure in Alzheimer's disease. Two decades of research have led to human trials of compounds that chronically target this processing, and yet the normal function of APP in vivo remains unclear. We used the method of in utero electroporation of shRNA constructs into the developing cortex to acutely knock down APP in rodents. This approach revealed that neuronal precursor cells in embryonic cortex require APP to migrate correctly into the nascent cortical plate. cDNAs encoding human APP or its homologues, amyloid precursor-like protein 1 (APLP1) or APLP2, fully rescued the shRNA-mediated migration defect. Analysis of an array of mutations and deletions in APP revealed that both the extracellular and cytoplasmic domains of APP are required for efficient rescue. Whereas knock-down of APP inhibited cortical plate entry, overexpression of APP caused accelerated migration of cells past the cortical plate boundary, confirming that normal APP levels are required for correct neuronal migration. In addition, we found that Disabled-1 (Dab1), an adaptor protein with a well established role in cortical cell migration, acts downstream of APP for this function in cortical plate entry. We conclude that full-length APP functions as an important factor for proper migration of neuronal precursors into the cortical plate during the development of the mammalian brain.

A critical function for beta-amyloid precursor protein in neuronal migration revealed by in utero RNA interference.

Le traitement physiologique de la prot&#xE9;ine pr&#xE9;curseur b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de (APP) g&#xE9;n&#xE8;re la b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de-prot&#xE9;ine, qui peut assembler en oligom&#xE8;res qui interviennent dans l&#x26;#39;&#xE9;chec synaptique dans la maladie d&#x26;#39;Alzheimer. Deux d&#xE9;cennies de recherche ont men&#xE9; &#xE0; des essais humains de compos&#xE9;s qui ciblent ce traitement chronique, et pourtant la fonction normale de l&#x26;#39;APP in vivo reste incertain. Nous avons utilis&#xE9; la m&#xE9;thode de &#xE9;lectroporation in utero des constructions shRNA dans le cortex en d&#xE9;veloppement &#xE0; faire tomber gravement APP chez les rongeurs. Cette approche a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; que les cellules pr&#xE9;curseurs de neurones dans le cortex embryonnaire n&#xE9;cessitent APP &#xE0; migrer correctement dans la plaque corticale naissante. ADNc codant pour l&#x26;#39;APP humaine ou de ses homologues, pr&#xE9;curseur amylo&#xEF;de-like protein 1 (APLP1) ou APLP2, enti&#xE8;rement sauv&#xE9; le d&#xE9;faut de migration shRNA m&#xE9;diation. Analyse d&#x26;#39;un tableau des mutations et des d&#xE9;l&#xE9;tions dans APP a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; que les deux domaines extracellulaires et cytoplasmiques de l&#x26;#39;APP sont n&#xE9;cessaires pour le sauvetage efficace. Attendu que le knock-down de l&#x26;#39;APP inhibait l&#x26;#39;entr&#xE9;e corticale, la surexpression de l&#x26;#39;APP provoqu&#xE9; une migration acc&#xE9;l&#xE9;r&#xE9;e des cellules pass&#xE9; la limite de plaque corticale, confirmant que les niveaux normaux APP sont n&#xE9;cessaires pour la migration neuronale correcte. En outre, nous avons constat&#xE9; que personnes &#xE0; mobilit&#xE9; r&#xE9;duite-1 (Dab1), une prot&#xE9;ine adaptatrice avec un r&#xF4;le bien &#xE9;tabli dans la migration cellulaire corticale, agit en aval de l&#x26;#39;APP pour cette fonction dans l&#x26;#39;entr&#xE9;e corticale. Nous concluons que les fonctions APP de pleine longueur comme un facteur important pour la migration correcte des pr&#xE9;curseurs neuronaux dans la plaque corticale pendant le d&#xE9;veloppement du cerveau des mammif&#xE8;res.

Une fonction critique de la prot&#xE9;ine pr&#xE9;curseur b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de dans la migration neuronale R&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; par ARN interf&#xE9;rence in utero

Physiologischen Verarbeitung des Beta-Amyloid-Vorl&auml;ufer-Proteins (APP) generiert Amyloid Beta-Protein, das in Oligomere zusammenstellen kann, die synaptische Versagen bei Alzheimer-Krankheit zu vermitteln. Zwei Jahrzehnten der Forschung zu menschlichen Studien von Verbindungen, die diese Verarbeitung chronisch Ziel gef&uuml;hrt haben, und die normale Funktion der in-vivo-APP ist noch unklar. Wir haben die Methode der in-utero Electroporation ShRNA Konstrukte in den Entwicklungsl&auml;ndern Kortex akut APP bei Nagern niederschlagen. Dieser Ansatz ergab, dass neuronale Vorl&auml;uferzellen im embryonalen Kortex APP richtig in die entstehende kortikale Platte migrieren ben&ouml;tigen. cDNA Kodierung menschlichen APP oder seinen Homologen, Amyloid Vorl&auml;ufer-Like Protein 1 (APLP1) oder APLP2, voll gerettet den ShRNA-vermittelten Migration-defekt. Analyse eines Arrays von Mutationen und Deletionen in APP ergab, dass die extrazellul&auml;ren und zytoplasmatischen Dom&auml;nen App f&uuml;r effiziente Rettung erforderlich sind. W&auml;hrend die Knock-Down der APP kortikale Platte Eintrag gehemmt, beschleunigt eine &Uuml;berexpression von APP verursacht Zellmigration vorbei die kortikale Plattengrenze, best&auml;tigt, dass die normalen APP-Niveau f&uuml;r korrekte neuronale Migration erforderlich sind. Dar&uuml;ber hinaus fanden wir, dass Behinderte-1 (Dab1), ein Adapterprotein eine gut etablierte Rolle in kortikalen Zellmigration, stromabw&auml;rts fungiert der APP f&uuml;r diese Funktion im kortikale Platte-Eintrag. Wir schlie&szlig;en, dass in APP als ein wichtiger Faktor f&uuml;r korrekte Migration von neuronalen Grundstoffen in die kortikale Platte w&auml;hrend der Entwicklung von S&auml;ugetier-Gehirn fungiert.

Eine kritische Funktion f&uuml;r Beta-Amyloid-Vorl&auml;uferprotein in neuronalen Migration von RNA-Interferenz in der Geb&auml;rmutter aufgedeckt.

Trasformazione fisiologica della proteina precursore della beta-amiloide (APP) genera amiloide beta-proteina, che si pu&ograve; assemblare in oligomeri che mediano sinaptica fallimento nella malattia di Alzheimer. Due decenni di ricerche hanno portato alla sperimentazione umana di composti cronicamente destinate a questo trattamento, e la normale funzione di APP in vivo rimane ancora poco chiara. Abbiamo utilizzato il metodo dell&#39;elettroporazione in utero dei costrutti di shRNA in corteccia in via di sviluppo per abbattere acutamente APP nei roditori. Questo approccio ha rivelato che le cellule precursori neuronali nella corteccia embrionale richiedono APP migrare correttamente nella piastra corticale del nascente. cDNAs codifica APP umana o suoi omologhi, amiloide proteina precursore-simile 1 (APLP1) o APLP2, salvati completamente il difetto di migrazione shRNA-mediata. Analisi di una serie di mutazioni e delezioni in APP ha rivelato che i domini extracellulari e citoplasmatici di APP sono necessari per il salvataggio efficiente. Considerando che il knock-down di APP inibito voce placca corticale, sovraespressione di APP causato accelerata migrazione delle cellule oltre il limite di placca corticale, confermando che normali livelli di APP sono necessari per la corretta migrazione neuronale. Inoltre, abbiamo trovato che i disabili-1 (Dab1), una proteina dell&#39;adattatore con un ruolo ben definito nella migrazione delle cellule corticali, agisce a valle di APP per questa funzione nella voce placca corticale. Concludiamo che APP full-length funziona come un fattore importante per la corretta migrazione dei precursori neuronali nella piastra corticale durante lo sviluppo del cervello dei mammiferi.

Una funzione critica per la proteina precursore della beta-amiloide nella migrazione neuronale ha rivelato di interferenza del RNA in utero.

&#x3B2;-&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;APP&#xFF09;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x306A;&#x51E6;&#x7406;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x306B;&#x7D44;&#x307F;&#x7ACB;&#x3066;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3B2;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x4E8C;&#x5341;&#x5E74;&#x306F;&#x6162;&#x6027;&#x7684;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x51E6;&#x7406;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x307E;&#x3060;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x306E;APP&#x306E;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x6025;&#x6027;&#x3052;&#x3063;&#x6B6F;&#x985E;&#x3067;APP&#x3092;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3059;&#x308B;&#x958B;&#x767A;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306B;shRNA&#x30B3;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x306E;&#x5B50;&#x5BAE;&#x5185;&#x30A8;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8;&#x30ED;&#x30DD;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306F;&#x3001;&#x80DA;&#x6027;&#x5927;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x767A;&#x751F;&#x671F;&#x306E;&#x76AE;&#x8CEA;&#x677F;&#x306B;&#x6B63;&#x3057;&#x304F;&#x79FB;&#x884C;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;APP&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;cDNA&#x304C;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x30D2;&#x30C8;APP&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x540C;&#x65CF;&#x4F53;&#x3001;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x69D8;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;1&#xFF08;APLP1&#xFF09;&#x307E;&#x305F;&#x306F;APLP2&#x306F;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;shRNA&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x79FB;&#x884C;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x6551;&#x52A9;&#x3057;&#x305F;&#x3002; APP&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x3068;&#x6B20;&#x5931;&#x914D;&#x5217;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x306F;&#x3001;APP&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x304C;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x6551;&#x52A9;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002; APP&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x200B;&#x200B;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3001;&#x4E00;&#x65B9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;APP&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;APP&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x6B63;&#x3057;&#x3044;&#x795E;&#x7D4C;&#x79FB;&#x884C;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3001;&#x76AE;&#x8CEA;&#x30D7;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x5883;&#x754C;&#x3092;&#x8D8A;&#x3048;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x52A0;&#x901F;&#x3078;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x3001;&#x76AE;&#x8CEA;&#x677F;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30D0;&#x30EA;&#x30A2;-1&#xFF08;Dab1&#xFF09;&#x3001;&#x76AE;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904A;&#x8D70;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x30A2;&#x30C0;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x76AE;&#x8CEA;&#x677F;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x3067;&#x3053;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;APP&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x8133;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x4E2D;&#x306E;&#x76AE;&#x8CEA;&#x677F;&#x306B;&#x795E;&#x7D4C;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x79FB;&#x884C;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8981;&#x56E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5B8C;&#x5168;&#x9577;&#x306E;APP&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x7D50;&#x8AD6;&#x4ED8;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x79FB;&#x52D5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3B2;-&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x3001;&#x5B50;&#x5BAE;&#x5185;&#x306E;RNA&#x5E72;&#x6E09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x305F;

&#xBCA0;&#xD0C0;-&#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC804; &#xAD6C;&#xCCB4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (&#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;)&#xC758; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xCC98;&#xB9AC; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xBCA0;&#xD0C0;-&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC2E4;&#xD328; &#xC911;&#xC7AC; &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC0DD;&#xC131; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9CC;&#xC131;&#xC774; &#xCC98;&#xB9AC;&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC758; &#xC778;&#xCCB4; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; 20 &#xB144; &#xC774;&#xB048; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC758; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC740; &#xC544;&#xC9C1; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544;. &#xC2EC;&#xD558;&#xAC8C; &#xC124;&#xCE58;&#xB958;&#xC5D0; APP&#xB97C; &#xD5C8;&#xBB3C;&#xACE0; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD53C;&#xC5D0; utero electroporation shRNA &#xAD6C;&#xBB38; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBC29;&#xBC95;&#xC740; &#xBC30;&#xC544; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xC870; &#xC138;&#xD3EC; &#xCD08;&#xAE30; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC811;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xD560; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC744; &#xC694;&#xAD6C; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. cDNAs &#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xC778;&#xAC04; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; &#xB610;&#xB294; &#xADF8; homologues, &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804;&#xC870; &#xAC19;&#xC740; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 1 (APLP1) &#xB610;&#xB294; APLP2, &#xC644;&#xBCBD; &#xD558; &#xAC8C; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; shRNA &#xC911;&#xC7AC; &#xACB0;&#xD568; &#xAD6C;&#xC870;. &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBC0F; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0AD;&#xC81C;&#xB97C; &#xBD84;&#xC11D; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xAD6C;&#xC870;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694;&#xB294; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;&#xC758; &#xB178;&#xD06C; &#xB2E4;&#xC6B4; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xD310; &#xD56D;&#xBAA9;&#xC744; &#xC800;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; overexpression &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC758; &#xC77C;&#xBC18; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xC218;&#xC900; &#xC778;&#xC9C0; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xD50C;&#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xACBD;&#xACC4; &#xACFC;&#xAC70; &#xC140;&#xC758; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xAC00;&#xC18D;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xC548; &#xD568;-1 (Dab1), &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xC5D0; &#xC798; &#xC124;&#xB9BD; &#xC5ED;&#xD560;&#xACFC; &#xC5B4;&#xB311;&#xD130; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD558;&#xB958; &#xD589;&#xC704; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC811;&#xC2DC; &#xD56D;&#xBAA9;&#xC5D0;&#xC774; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC758;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; APP &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xB450;&#xB1CC; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC811;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC120;&#xAD6C;&#xC790;&#xC758; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC694;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xACB0;&#xB860; &#xC9C0;&#xC5C8;&#xB2E4;.

&#xC2E0;&#xACBD; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; utero&#xC5D0;&#xC11C; RNA &#xAC04;&#xC12D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xACF5;&#xAC1C; &#xBCA0;&#xD0C0;-&#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC804;&#xC870; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;.

Procesamiento fisiol&#xF3;gico de la prote&#xED;na precursora beta-amiloide (APP) genera beta-amiloide prote&#xED;na, que puede montar en olig&#xF3;meros que intervienen en el fracaso sin&#xE1;ptica en la enfermedad de Alzheimer. Dos d&#xE9;cadas de investigaci&#xF3;n han llevado a los ensayos en humanos de compuestos que se dirigen a este proceso cr&#xF3;nico, y sin embargo, la funci&#xF3;n normal de APP en vivo no est&#xE1; clara. Se utiliz&#xF3; el m&#xE9;todo de electroporaci&#xF3;n en el &#xFA;tero de las construcciones shRNA en el desarrollo de la corteza de golpear agudamente abajo de APP en los roedores. Este enfoque revela que las c&#xE9;lulas precursoras neuronales en la corteza embrionaria requiere APP para migrar correctamente en la placa cortical naciente. APP ADNc humano que codifica o de sus hom&#xF3;logos, precursora de amiloide-como la prote&#xED;na 1 (APLP1) o APLP2, totalmente rescatado el defecto de la migraci&#xF3;n shRNA mediada. El an&#xE1;lisis de una serie de mutaciones y deleciones en APP revel&#xF3; que tanto los dominios extracelulares y citopl&#xE1;smicos de APP se requieren para el rescate eficiente. Considerando que el knock-down de la APP inhibe la entrada cortical, la sobreexpresi&#xF3;n de APP causado la migraci&#xF3;n acelerada de las c&#xE9;lulas m&#xE1;s all&#xE1; de la frontera de la placa cortical, lo que confirma que los niveles normales de APP son necesarios para la correcta migraci&#xF3;n neuronal. Adem&#xE1;s, hemos encontrado que minusv&#xE1;lidos-1 (Dab1), un adaptador de prote&#xED;nas con un papel bien establecido en la migraci&#xF3;n de c&#xE9;lulas corticales, act&#xFA;a aguas abajo de APP para esta funci&#xF3;n en la entrada placa cortical. Llegamos a la conclusi&#xF3;n que las funciones de APP de larga duraci&#xF3;n como un factor importante para la correcta migraci&#xF3;n de los precursores neuronales en la placa cortical durante el desarrollo del cerebro de los mam&#xED;feros.

Una funci&#xF3;n cr&#xED;tica para la prote&#xED;na precursora de beta-amiloide en la migraci&#xF3;n neuronal en el &#xFA;tero revelado por la interferencia de ARN

&Beta;-&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; (APP) &#x636E;&#x62A5;&#x5728; neurites &#x4ECE;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x4EA7;&#x7269;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x4E24;&#x4E2A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x548C;&#x5176;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x80DE;&#x5916;&#x533A;&#x88C2;&#x89E3;&#x4EA7;&#x54C1; &#xFF08;&#x4F01;&#x4E1A;&#x5E94;&#x7528;&#x5957;&#x4EF6;-alpha&#xFF09; &#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x5728;&#x89C4;&#x7BA1;&#x957F;&#x5EA6;&#x548C;&#x5206;&#x652F;&#x7684; neurites &#x4EE5;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x7406;&#x89E3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x5C06;&#x6267;&#x884C;&#x6B64;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x5206;&#x6CCC;&#x7684; APP &#x89C4;&#x7BA1;&#x5168;&#x957F; APP &#x4E2D;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E92;&#x52A8;&#x4E0E;&#x6574;&#x5408;&#x7D20; beta1 &#x7A81;&#x8D77;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Beta-amyloid precursor protein (APP) has been reported to play a role in the outgrowth of neurites from cultured neurons. Both cell-surface APP and its soluble, ectodomain cleavage product (APPs-alpha) have been implicated in regulating the length and branching of neurites in a variety of assays, but the mechanism by which APP performs this function is not understood.

Secreted APP regulates the function of full-length APP in neurite outgrowth through interaction with integrin beta1.

Pr&#xE9;curseur de la prot&#xE9;ine b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de (APP) a &#xE9;t&#xE9; signal&#xE9; &#xE0; jouer un r&#xF4;le dans l&#x26;#39;excroissance des neurites de neurones en culture. Les deux la surface des cellules APP et sa soluble, produit de clivage ectodomaine (APP-alpha) ont &#xE9;t&#xE9; impliqu&#xE9;s dans la r&#xE9;gulation de la longueur et la ramification des neurites dans une vari&#xE9;t&#xE9; de tests, mais le m&#xE9;canisme par lequel l&#x26;#39;APP effectue cette fonction n&#x26;#39;est pas comprise.

S&#xE9;cr&#xE9;t&#xE9;e APP r&#xE9;gule la fonction de pleine longueur APP dans la croissance des neurites Gr&#xE2;ce &#xE0; l&#x26;#39;interaction avec l&#x26;#39;int&#xE9;grine Beta1

Beta-Amyloid Vorl&auml;uferprotein (APP) wurde berichtet, um eine Rolle in der Auswuchs der Neurites von kultivierten Neuronen. Sowohl Zelloberfl&auml;che APP und seine l&ouml;slichen, APPs&alpha; Spaltung Produkt (APPs-Alpha) haben in die Regulierung der L&auml;nge und Verzweigung der Neurites in einer Vielzahl von Proben verwickelt worden, aber der Mechanismus diese Funktion durch den APP f&uuml;hrt wird nicht verstanden.

Sezernierte APP regelt die Funktion in App Neurit Auswuchs durch Interaktion mit Integrin-beta1.

Proteina precursore della beta-amiloide (APP) &egrave; stata segnalata a giocare un ruolo nell&#39;escrescenza di neuriti da neuroni coltivati. Entrambe le APP di superficie cellulare e suo solubile, prodotto di scissione ectodomain (APPs-alfa) sono stati implicati nella regolazione della lunghezza e ramificazione dei neuriti in una variet&agrave; di dosaggi, ma il meccanismo mediante il quale APP esegue questa funzione non &egrave; compreso.

APP secrete regola il funzionamento delle APP full-length in crescita dei neuriti attraverso l&#39;interazione con l&#39;integrina beta1.

&#x3B2;-&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;APP&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x57F9;&#x990A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7A81;&#x8D77;&#x306E;&#x4F38;&#x9577;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x306E;APP&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5207;&#x65AD;&#x7523;&#x7269;&#xFF08;APPS-&#x3B1;&#xFF09;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306F;&#x3001;&#x9577;&#x3055;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306E;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x7A81;&#x8D77;&#x306E;&#x5206;&#x5C90;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;APP&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x3092;&#x5B9F;&#x884C;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304C;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#x5206;&#x6CCC;&#x3055;&#x308C;&#x305F;APP&#x306F;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x795E;&#x7D4C;&#x7A81;&#x8D77;&#x4F38;&#x9577;&#x306E;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9;&#x306E;APP&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;

&#xBCA0;&#xD0C0;-&#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC804; &#xAD6C;&#xCCB4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (APP) &#xAD50;&#xC591;&#xB41C; &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0;&#xC11C; neurites&#xC758; &#xD30C;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBAA8;&#xB450; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; APP&#xC640; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xC218;&#xC6A9; &#xC131;, ectodomain &#xBD84;&#xC5F4; &#xC81C;&#xD488; (&#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;-&#xC54C;&#xD30C;) &#xAE38;&#xC774; &#xC870;&#xC808; &#xD558; &#xACE0; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;, neurites&#xC758; &#xBD84;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;&#xC774;&#xC774; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC218;&#xD589; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xC9C0;.

&#xBE44; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; neurite &#xD30C;&#xC0DD;&#xBB3C; integrin beta1 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; APP&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC870;&#xC808;.

Prote&#xED;na beta-amiloide precursora (APP) Se ha informado que desempe&#xF1;ar un papel en el resultado de neuritas de neuronas cultivadas. Tanto la superficie celular APP y su producto soluble, escisi&#xF3;n ectodominio (PFA-alfa) han sido implicados en la regulaci&#xF3;n de la longitud y la ramificaci&#xF3;n de las neuritas en una variedad de ensayos, pero el mecanismo por el cual APP realiza esta funci&#xF3;n no se entiende.

Secretada APP regula la funci&#xF3;n de cuerpo entero de APP en el desarrollo de neuritas A trav&#xE9;s de la interacci&#xF3;n con la integrina Beta 1

&#x867D;&#x7136;&#x4E34;&#x5E8A;&#x4E0A;&#x4E0D;&#x540C;&#xFF0C;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x548C;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x662F;&#x5E38;&#x89C1;&#x548C;&#x7834;&#x574F;&#x6027;&#x6DF1;&#x523B;&#x5730;&#x635F;&#x5BB3;&#x8BA4;&#x77E5;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x7D0A;&#x4E71;&#x3002;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x9057;&#x4F20;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x67E5;&#x660E;&#x81F4;&#x75C5;&#x7A81;&#x53D8;&#x4E2D;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; (APP) &#x548C;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20;&#x51FA;&#x73B0;&#x4E86;&#x673A;&#x68B0;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x89C1;&#x89E3;&#x3002;&#x51E0;&#x79CD;&#x57FA;&#x56E0;&#x5DF2;&#x5173;&#x8054;&#x4E0E;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684;&#x5FE7;&#x8651;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E86;&#x89E3;&#x5176;&#x6B63;&#x5E38;&#x804C;&#x80FD;&#x5C06;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x6F84;&#x6E05;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x6839;&#x672C;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x6709;&#x4E00;&#x4E2A;&#x8FD9;&#x79CD;&#x57FA;&#x56E0;&#x662F;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x4E2D;&#x65AD; 1 (DISC1)&#x3002;DISC1 &#x548C; APP &#x7275;&#x8FDE;&#x5206;&#x522B;&#x5728;&#x76AE;&#x5C42;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x6709;&#x4E2D;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x8FC1;&#x79FB;&#x548C;&#x7A81;&#x8D77;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x4EE5;&#x524D;&#x65E0;&#x6CD5;&#x8BC6;&#x522B;&#x751F;&#x7269;&#x5316;&#x5B66;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528; DISC1 &#x548C;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x4F7F;&#x7528;&#x5B50;&#x5BAB;&#x7A7F;&#x5B54;&#x751F;&#x6D3B;&#x5728;&#x5927;&#x9F20;&#x5927;&#x8111;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; DISC1 &#x884C;&#x4E3A;&#x4E0B;&#x6E38;&#x7684; APP&#xFF0C;&#x6B8B;&#x75BE;&#x4EBA;&#x58EB; 1 &#x8C03;&#x8282;&#x76AE;&#x5C42;&#x524D;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x3002;&#x5177;&#x4F53;&#x800C;&#x8A00;&#xFF0C;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; DISC1 &#x8425;&#x6551;&#x8FC1;&#x79FB;&#x7F3A;&#x9677;&#x6240;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x7684; APP &#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;APP &#x4E2D;&#x57F9;&#x517B;&#x80DA;&#x80CE;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE; &#x2477; &#x7ED3;&#x679C;&#x6539;&#x53D8;&#x4E9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x7684; DISC1&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x8F6C;&#x67D3;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x6B63;&#x5E38;&#x8111;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x548C; DISC1 coimmunoprecipitate &#x5E76;&#x4E0E;&#x5176;&#x80DE;&#x5185;&#x57DF;&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x4EA4;&#x4E92; DISC1 &#x7684; N-&#x672B;&#x7AEF;&#x57DF;&#x3002;&#x57FA;&#x4E8E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63A8;&#x6D4B; APP &#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x533A;&#x57DF;&#x6682;&#x6001;&#x4EA4;&#x4E92; DISC1 &#x6765;&#x5E2E;&#x52A9;&#x8C03;&#x8282;&#x5230;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5B83;&#x5728;&#x53D1;&#x6325;&#x7740;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5728;&#x63A7;&#x5236;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x8FC1;&#x79FB;&#x76AE;&#x8D28;&#x53D1;&#x80B2;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684; DISC1 &#x6613;&#x4F4D;&#x3002;

&#x4E2D;&#x65AD;-&#x4E2D;-&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7; 1 &#x4E0E;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x751F;&#x5316;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x8C03;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x8FC1;&#x79FB;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x5927;&#x8111;&#x76AE;&#x5C42;&#x53D1;&#x80B2;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;

Although clinically distinct, schizophrenia and Alzheimer's disease are common and devastating disorders that profoundly impair cognitive function. For Alzheimer's disease, key mechanistic insights have emerged from genetic studies that identified causative mutations in amyloid precursor protein (APP) and presenilin. Several genes have been associated with schizophrenia and other major psychoses, and understanding their normal functions will help elucidate the underlying causes of these disorders. One such gene is disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1). DISC1 and APP have been implicated separately in cortical development, with each having roles in both neuronal migration and neurite outgrowth. Here, we report a previously unrecognized biochemical and functional interaction between DISC1 and APP. Using in utero electroporation in the living rat brain, we show that DISC1 acts downstream of APP and Disabled-1 to regulate cortical precursor cell migration. Specifically, overexpression of DISC1 rescues the migration defect caused by a loss of APP expression. Moreover, knockdown of APP in cultured embryonic neurons results in altered subcellular localization of DISC1. Using transfected cells and normal brain tissue, we show that APP and DISC1 coimmunoprecipitate and that the intracellular domain of APP interacts with the N-terminal domain of DISC1. Based on these findings, we hypothesize that the APP cytoplasmic region transiently interacts with DISC1 to help regulate the translocation of DISC1 to the centrosome, where it plays a key role in controlling neuronal migration during cortical development.

Biochemical and functional interaction of disrupted-in-schizophrenia 1 and amyloid precursor protein regulates neuronal migration during mammalian cortical development.

Bien que cliniquement distinctes, la schizophr&#xE9;nie et la maladie d&#x26;#39;Alzheimer sont des maladies courantes et d&#xE9;vastatrices qui ont profond&#xE9;ment alt&#xE9;rer la fonction cognitive. Pour la maladie d&#x26;#39;Alzheimer, id&#xE9;es m&#xE9;canistes cl&#xE9;s ont &#xE9;merg&#xE9; d&#x26;#39;&#xE9;tudes g&#xE9;n&#xE9;tiques qui ont identifi&#xE9; des mutations causales dans la prot&#xE9;ine pr&#xE9;curseur amylo&#xEF;de (APP) et la pr&#xE9;s&#xE9;niline. Plusieurs g&#xE8;nes ont &#xE9;t&#xE9; associ&#xE9;s &#xE0; la schizophr&#xE9;nie et d&#x26;#39;autres psychoses majeures, et la compr&#xE9;hension de leurs fonctions normales aider &#xE0; &#xE9;lucider les causes sous-jacentes de ces troubles. Un tel g&#xE8;ne est perturb&#xE9;e dans la schizophr&#xE9;nie-1 (DISC1). DISC1 et APP ont &#xE9;t&#xE9; impliqu&#xE9;s dans le d&#xE9;veloppement cortical s&#xE9;par&#xE9;ment, avec les r&#xF4;les de chacun ayant &#xE0; la fois dans la migration neuronale et la croissance des neurites. Ici, nous rapportons une interaction non comptabilis&#xE9; ant&#xE9;rieurement biochimique et fonctionnelle entre DISC1 et APP. En utilisant &#xE9;lectroporation in utero dans le cerveau de rat vivant, nous montrons que DISC1 agit en aval de l&#x26;#39;APP et personnes &#xE0; mobilit&#xE9; r&#xE9;duite-1 pour r&#xE9;guler la migration des cellules corticales pr&#xE9;curseur. Plus pr&#xE9;cis&#xE9;ment, la surexpression de DISC1 sauve le d&#xE9;faut de la migration caus&#xE9;e par une perte d&#x26;#39;expression APP. En outre, knockdown de l&#x26;#39;APP dans les cultures de neurones embryonnaires dans les r&#xE9;sultats de localisation subcellulaire alt&#xE9;r&#xE9;e de DISC1. L&#x26;#39;utilisation de cellules transfect&#xE9;es et les tissus du cerveau normal, nous montrons que l&#x26;#39;APP et DISC1 coimmunoprecipitate et que le domaine intracellulaire de l&#x26;#39;APP interagit avec le domaine N-terminal de DISC1. Sur la base de ces constatations, nous formulons l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que la r&#xE9;gion cytoplasmique APP interagit de fa&#xE7;on transitoire avec DISC1 pour aider &#xE0; r&#xE9;guler la translocation de DISC1 au centrosome, o&#xF9; il joue un r&#xF4;le cl&#xE9; dans le contr&#xF4;le de la migration neuronale au cours du d&#xE9;veloppement cortical.

Interaction biochimique et fonctionnelle des Disrupted-en-1 et la schizophr&#xE9;nie Amyloid Precursor Protein R&#xE9;gule la migration neuronale pendant le d&#xE9;veloppement cortical chez les mammif&#xE8;res

Obwohl klinisch unterschiedliche, sind Schizophrenie und Alzheimer-Krankheit gemeinsame und verheerenden St&ouml;rungen, die zutiefst kognitive Funktion beeintr&auml;chtigen. F&uuml;r die Alzheimer-Krankheit entstanden wichtige mechanistische Erkenntnisse aus genetischen Untersuchungen, die urs&auml;chliche im Amyloid Vorl&auml;uferprotein (APP) und Presenilin Mutationen. Mehrere Gene wurden mit Schizophrenie und anderen wichtigen Psychosen und verstehen ihre normalen Funktionen hilft, die Ursachen dieser Erkrankungen zu erhellen. Ein solches gen ist gest&ouml;rt-Schizophrenie-1 (DISC1). Disc1 und APP haben verwickelt wurden separat in kortikalen Entwicklung, mit jedem haben Rollen in der neuronalen Migration und Neurit Auswuchs. Wir berichten hier, eine zuvor unbekannte biochemische und funktionelle Interaktion zwischen DISC1 und ca. Using in Utero Electroporation in lebendigen Rattenhirn, wir zeigen, dass DISC1 stromabw&auml;rts fungiert APP und behinderten-1, kortikale Vorl&auml;ufer Zellmigration zu regulieren. Insbesondere rettet eine &Uuml;berexpression von DISC1 den Migration-Mangel verursacht durch einen Verlust des APP-Ausdruck. Dar&uuml;ber hinaus f&uuml;hrt Niederschlag app in kultivierten embryonalen Neuronen ver&auml;ndert subzellulare Lokalisation der DISC1. Verwenden von transfected Zellen und normalen Hirngewebe, zeigen wir diese APP und DISC1 Coimmunoprecipitate und dass die intrazellul&auml;re Dom&auml;ne der APP mit der N-terminalen Dom&auml;ne des DISC1 interagiert. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse vermuten wir, dass die APP zellplasmatische Region vor&uuml;bergehend mit DISC1 interagiert, die Umsiedlung von DISC1 um das Zentrosom zu regulieren, wo es eine Schl&uuml;sselrolle spielt bei der Kontrolle der neuronalen Migration w&auml;hrend der kortikalen Entwicklung zu helfen.

Biochemische und funktionelle Interaktion gest&ouml;rt-in-Schizophrenie 1 und Amyloid-Vorl&auml;uferprotein regelt der neuronalen Migration w&auml;hrend der S&auml;ugetier-kortikalen Entwicklung.

Sebbene clinicamente distinte, schizofrenia e il morbo di Alzheimer sono disturbi comuni e devastanti che alterano profondamente le funzioni cognitive. Per la malattia di Alzheimer, chiave meccanicistiche intuizioni sono emersi da studi genetici che identificate mutazioni patogenetiche in proteina precursore dell&#39;amiloide (APP) e presenilina. Diversi geni sono stati associati con la schizofrenia e altre psicosi maggiori, e capire le loro normali funzioni aiuter&agrave; a chiarire le cause di questi disturbi. Un tale gene &egrave; perturbato nella schizofrenia 1 (DISC1). DISC1 e APP sono stati implicati separatamente in sviluppo corticale, con ogni avere ruoli nella migrazione neuronale sia dei neuriti escrescenza. Riportiamo un&#39;interazione biochimica e funzionale precedentemente non riconosciuta tra DISC1 e app Using in utero elettroporazione nel vivere cervello del ratto, mostriamo che DISC1 agisce a valle di APP e disabili-1 per regolare la migrazione delle cellule corticali precursore. Specificamente, la sovraespressione di DISC1 Salva il difetto di migrazione causato da una perdita di espressione di APP. Inoltre, atterramento di APP in neuroni embrionali colti risultati alterati localizzazione subcellulare di DISC1. Utilizzando celle transfected e tessuto cerebrale normale, ci mostrano che coimmunoprecipitate APP e DISC1 e che il dominio intracellulare di APP interagisce con il dominio N-terminale del DISC1. Sulla base di questi risultati, si ipotizza che la regione citoplasmatica APP transitoriamente interagisce con DISC1 per aiutare a regolare la traslocazione del Disco1 per il centrosoma, dove svolge un ruolo chiave nel controllo della migrazione neuronale durante lo sviluppo corticale.

Biochimica e funzionale interazione perturbato-in-schizofrenia 1 e proteina precursore dell&#39;amiloide regola la migrazione neuronale durante lo sviluppo corticale dei mammiferi.

&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x306B;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x3001;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x3084;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306F;&#x6DF1;&#x304F;&#x8A8D;&#x77E5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x3067;&#x58CA;&#x6EC5;&#x7684;&#x306A;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3002;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306F;&#x3001;&#x30AD;&#x30FC;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;APP&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x304B;&#x3089;&#x6D6E;&#x4E0A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4ED6;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6839;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3092;&#x89E3;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5F79;&#x7ACB;&#x3061;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C;&#x7834;&#x58CA;&#x3055;&#x308C;&#xB7;&#x30A4;&#x30F3;&#xB7;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;1&#xFF08;DISC1&#xFF09;&#x3067;&#x3059;&#x3002; DISC1&#x3068;APP&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x79FB;&#x52D5;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x7A81;&#x8D77;&#x4F38;&#x9577;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x304C;&#x5F79;&#x5272;&#x3068;&#x3001;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x500B;&#x5225;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;DISC1&#x3068;APP&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x751F;&#x304D;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x8133;&#x5185;&#x306B;&#x5B50;&#x5BAE;&#x5185;&#x30A8;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8;&#x30ED;&#x30DD;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3067;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;DISC1&#x4E0B;&#x6D41;APP&#x306E;&#x884C;&#x70BA;&#x3068;&#x30D0;&#x30EA;&#x30A2;-1&#x306F;&#x3001;&#x76AE;&#x8CEA;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x79FB;&#x52D5;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x3001;DISC1&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;APP&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x79FB;&#x884C;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x6551;&#x3046;&#x3002; DISC1&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x5C40;&#x5728;&#x6027;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3067;&#x57F9;&#x990A;&#x3057;&#x305F;&#x80DA;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;APP&#x306E;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3002;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x8133;&#x7D44;&#x7E54;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x3001;APP&#x304A;&#x3088;&#x3073;DISC1 coimmunoprecipitate&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;APP&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;DISC1&#x306E;N&#x672B;&#x7AEF;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;APP&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x9818;&#x57DF;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x306B;&#x305D;&#x308C;&#x304C;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x4E2D;&#x306B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x79FB;&#x52D5;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4F53;&#x3078;&#x306E;DISC1&#x306E;&#x8EE2;&#x5EA7;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;DISC1&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x6DF7;&#x4E71;&#x30A4;&#x30F3;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;1&#x3001;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x3001;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x5927;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA;&#x958B;&#x767A;&#x4E2D;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x79FB;&#x52D5;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;

&#xC784;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D; &#xBC0F; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC740; &#xBFCC;&#xB9AC;&#xAE4A;&#xC740; &#xC778;&#xC2DD; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC190;&#xC0C1; &#xD558;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xD30C;&#xAD34;&#xC801;&#xC778; &#xC7A5;&#xC560;. &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD575;&#xC2EC; &#xAE30;&#xACC4; &#xC778; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804; &#xAD6C;&#xCCB4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (&#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;) &#xBC0F; presenilin &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB4F1;&#xC7A5;. &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xAC00; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;&#xACFC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC8FC;&#xC694; psychoses &#xC5F0;&#xAD00; &#xB41C; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xADFC;&#xBCF8; &#xC6D0;&#xC778;&#xC744; &#xBA85;&#xB8CC; &#xD558; &#xAC8C; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC19;&#xC740; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xAC00; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC911;&#xB2E8;-&#xC5D0;&#xC11C;-&#xC99D; 1 (DISC1). DISC1 &#xBC0F; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4; &#xBCC4;&#xB3C4;&#xB85C; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xBC0F; neurite &#xD30C;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC778;&#xC2DD; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xC0DD; &#xD654; &#xD559;&#xC801; &#xBC0F; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801; &#xC0C1;&#xD638;&#xC791;&#xC6A9; DISC1 &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC0DD;&#xD65C;&#xC5D0; utero electroporation&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xC950; &#xB450;&#xB1CC;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xC5EC; DISC1 &#xD558;&#xB958; &#xD589;&#xC704; &#xADDC;&#xC81C; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC804;&#xC870; &#xC138;&#xD3EC; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; APP &#xC0AC;&#xC6A9; &#xC548; &#xD568;-1&#xC758;. &#xD2B9;&#xD788;, DISC1 overexpression APP &#xC2DD; &#xC190;&#xC2E4;&#xB85C; &#xC778; &#xD55C; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xACB0;&#xD568; &#xAD6C;&#xCD9C;. &#xB610;&#xD55C;, &#xAD50;&#xC591;&#xB41C; &#xBBF8; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;&#xC758; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; DISC1 subcellular &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xD30C;&#xC77C;&#xC774; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Transfected &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; &#xC815;&#xC0C1; &#xB1CC; &#xC870;&#xC9C1;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; &#xBC0F; DISC1 coimmunoprecipitate &#xBC0F; DISC1 N &#xB9E8;&#xB05D; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; APP&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBC14;&#xD0D5;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC; APP &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xC601;&#xC5ED; transiently DISC1 centrosome &#xC11C;&#xBE44;&#xC2A4;, &#xC5B4;&#xB514; &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xC81C;&#xC5B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; DISC1 &#xC804;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xAC00;&#xC124;.

&#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC911;&#xB2E8;-&#xC5D0;&#xC11C;-&#xC99D; 1&#xACFC; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804;&#xC870; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC0DD; &#xD654; &#xD559;&#xC801; &#xBC0F; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC870;&#xC808; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548;.

Aunque cl&#xED;nicamente distinta, la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer son trastornos comunes y devastadoras que afecten profundamente a la funci&#xF3;n cognitiva. Para la enfermedad de Alzheimer, las ideas clave mecanicista han surgido de los estudios gen&#xE9;ticos que identifican las mutaciones causantes de la prote&#xED;na precursora del amiloide (APP) y presenilina. Varios genes han sido asociados con la esquizofrenia y otras psicosis mayores, y la comprensi&#xF3;n de sus funciones normales ayudar&#xE1; a dilucidar las causas subyacentes de estos trastornos. Uno de esos genes es interrumpida en la esquizofrenia 1 (DISC1). DISC1 y APP han sido implicados por separado en el desarrollo cortical, con cada uno de los roles que tienen, tanto en la migraci&#xF3;n neuronal y el crecimiento neur&#xED;tico. Aqu&#xED;, se presenta una interacci&#xF3;n no reconocida previamente bioqu&#xED;mica y funcional entre DISC1 y APP. Gracias al uso de la electroporaci&#xF3;n in utero en el cerebro de la rata viva, nos muestran que DISC1 actos aguas abajo de la APP y personas de movilidad reducida 1-para regular la migraci&#xF3;n cortical de c&#xE9;lulas precursoras. En concreto, la sobreexpresi&#xF3;n de DISC1 rescata el defecto de la migraci&#xF3;n causada por la p&#xE9;rdida de expresi&#xF3;n de APP. Por otra parte, ca&#xED;da de la APP en los cultivos de los resultados de las neuronas embrionarias en la localizaci&#xF3;n subcelular de la alteraci&#xF3;n de DISC1. El uso de c&#xE9;lulas transfectadas y el tejido normal del cerebro, nos muestran que la APP y coimmunoprecipitate DISC1 y que el dominio intracelular de APP interact&#xFA;a con el dominio N-terminal de DISC1. Bas&#xE1;ndose en estos resultados, la hip&#xF3;tesis de que la regi&#xF3;n citoplasm&#xE1;tica APP transitoriamente interact&#xFA;a con DISC1 para ayudar a regular la translocaci&#xF3;n de DISC1 en el centrosoma, donde juega un papel clave en el control de la migraci&#xF3;n neuronal durante el desarrollo cortical.

La interacci&#xF3;n bioqu&#xED;mica y funcional de Interrupci&#xF3;n en la esquizofrenia y una prote&#xED;na precursora de amiloide regula la migraci&#xF3;n neuronal durante el desarrollo cortical mam&#xED;fero

Tracy L. Young-Pearse

Center for Neurologic Diseases

Brigham and Woman's Hospital and Harvard Medical School

In utero Electroporation followed by Primary Neuronal Culture for Studying Gene Function in Subset of Cortical Neurons

Tracy L. Young-Pearse

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Center for Neurologic Diseases

Brigham and Woman's Hospital and Harvard Medical School

In utero Electroporation followed by Primary Neuronal Culture for Studying Gene Function in Subset of Cortical Neurons

Center for Neurologic Diseases