Preparation of Oligomeric &beta;-amyloid<sub>1-42</sub> and Induction of Synaptic Plasticity Impairment on Hippocampal Slices

Impairment of synaptic connections is likely to underlie the subtle amnesic changes occurring at the early stages of Alzheimer s Disease (AD). ...

Columbia University

&#x8F6C;&#x5F55;&#x5171;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50; CREB &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x53D1;&#x6325;&#x4E86;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5728;&#x8BB8;&#x591A;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C7B;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C03;&#x63A7;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x4E00;&#x4EFD;&#x62A5;&#x544A;&#x5EFA;&#x8BAE; CREB &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x548C; presenilins&#xFF0C;&#x8FD9;&#x5728;&#x8BB8;&#x591A;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x65E9;&#x53D1;&#x578B;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x7A81;&#x53D8;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x94FE;&#x63A5;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20; 1 &#x548C; 2 &#x53CC;&#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x663E;&#x793A;&#x88C1;&#x51CF; CREB &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x548C;&#x5927;&#x8111;&#x76AE;&#x5C42;&#xFF0C;cAMP &#x53CD;&#x5E94;&#x5143;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x4EE5;&#x540E;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x53D8;&#x3002;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x706D;&#x6D3B;&#x7684;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20; 1 &#x7A81;&#x53D8;&#x6240;&#x81F4;&#x7684; CREB &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x53EF;&#x80FD;&#x53C2;&#x4E0E;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20; 1 &#x523A;&#x6FC0; CREB &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6D3B;&#x6027;&#x80FD;&#x529B;&#x800C;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20; 1 M146L &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x6CA1;&#x6709;&#x4EA7;&#x751F;&#x8FD9;&#x6837;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#x3002;&#x6FC0;&#x6D3B; CREB &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x7531;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20; 1 &#x6D89;&#x53CA; PI 3-&#x6FC0;&#x9176; p38 &#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; (MAPK)&#x3001; p42/p44 MAPK &#x901A;&#x8DEF;&#x4E0E;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684; CREB &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; C &#x7EC8;&#x70B9;&#x7AD9;&#x4E3A;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x5C31;&#x6211;&#x4EEC;&#x6240;&#x77E5;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x9996;&#x6B21;&#x62A5;&#x544A;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A; CREB &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x7531;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20; 1 &#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x5176; M146L &#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x79CD;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8868;&#x660E;&#x5728;&#x54EA;&#x4E9B;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20; 1 &#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x65E9;&#x8001;&#x7D20; 1 &#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x7531;&#x5176; M146L &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7684; CREB &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;

The transcriptional coactivator CREB-binding protein plays a key role in regulating gene expression in a number of different cell types. Recently, a report has suggested a link between CREB-binding protein and presenilins, which are mutated in many cases of early onset Alzheimer's disease. Thus, presenilin 1 and 2 double knockout mice showed reductions in CREB-binding protein levels and in cAMP response element-dependent gene expression in the cerebral cortex, which is likely to contribute to the subsequent neuronal degeneration. This suggests that the inactivation of CREB-binding protein caused by mutation in presenilin 1 may be involved in the disease process. We have shown that wild-type presenilin 1 stimulates the transcriptional activity ability of CREB-binding protein whereas presenilin 1 M146L mutant did not produce such an effect. The activation of CREB-binding protein by wild-type presenilin 1 involves the PI 3-kinase, p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) and p42/p44 MAPK pathways and targets primarily the C terminus of CREB-binding protein. To our knowledge, this is the first report that shows regulation of CREB-binding protein activity by wild-type presenilin 1 and not by its M146L mutant, and suggests a mechanism in which mutation of presenilin 1 may lead to neurodegeneration.

CREB-binding protein activation by presenilin 1 but not by its M146L mutant.

La prot&eacute;ine CREB-binding de co-activateur transcriptionnel joue un r&ocirc;le cl&eacute; dans la r&eacute;gulation de l&#39;expression des g&egrave;nes dans un certain nombre de diff&eacute;rents types de cellules. R&eacute;cemment, un rapport a sugg&eacute;r&eacute; un lien entre la prot&eacute;ine CREB-binding et pr&eacute;s&eacute;nilines, qui sont mut&eacute;s dans de nombreux cas d&#39;apparition pr&eacute;coce de la maladie d&#39;Alzheimer. Ainsi, pr&eacute;s&eacute;niline 1 et 2 double Ko souris ont montr&eacute; des r&eacute;ductions dans les taux de prot&eacute;ine CREB-binding et dans l&#39;expression de la r&eacute;ponse de l&#39;AMPc d&eacute;pendante de l&#39;&eacute;l&eacute;ment g&eacute;n&eacute;tique dans le cortex c&eacute;r&eacute;bral, qui est susceptible de contribuer &agrave; la d&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence neuronale ult&eacute;rieure. Ceci sugg&egrave;re que l&#39;inactivation de la prot&eacute;ine CREB-caus&eacute;e par la mutation de la pr&eacute;s&eacute;niline 1 peut-&ecirc;tre &ecirc;tre impliqu&eacute;e dans le processus de la maladie. Nous avons montr&eacute; que sauvage pr&eacute;s&eacute;niline 1 stimule la capacit&eacute; de l&#39;activit&eacute; transcriptionnelle de CREB-binding protein, tandis que la pr&eacute;s&eacute;niline 1 M146L mutant n&#39;a pas produit un tel effet. L&#39;activation de CREB-binding protein par sauvage pr&eacute;s&eacute;niline 1 implique la PI 3-kinase, p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) et les voies p42/p44 MAPK et vise principalement la partie C terminale de CREB-binding protein. &Agrave; notre connaissance, c&#39;est le premier rapport qui montre la r&eacute;gulation de l&#39;activit&eacute; de la prot&eacute;ine CREB-binding par sauvage pr&eacute;s&eacute;niline 1 et non par son M146L mutant et sugg&egrave;re un m&eacute;canisme dans lequel mutation de la pr&eacute;s&eacute;niline 1 peut conduire &agrave; la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence.

Activation de la prot&eacute;ine CREB-binding de la pr&eacute;s&eacute;niline 1, mais pas par son mutant M146L.

Das transcriptional Coactivator CREB-verbindliches Protein spielt eine Schl&uuml;sselrolle bei der Regulierung der Genexpression in einer Reihe verschiedener Zelltypen. Vor kurzem schlug ein Bericht eine Verkn&uuml;pfung zwischen CREB-verbindliches Protein und Preseniline, die in vielen F&auml;llen der fr&uuml;h beginnende Alzheimer-Krankheit mutiert sind. So werden die Pr&auml;senilin 1 und 2 Doppel-ko-M&auml;usen zeigte K&uuml;rzungen, in CREB-verbindliches Protein-Ebene und in cAMP Response Element-abh&auml;ngigen Genexpression in der Hirnrinde und die zu den nachfolgenden neuronale Degeneration beitragen d&uuml;rfte. Dies deutet darauf hin, dass die Inaktivierung von CREB-verbindliches Protein Mutation im Pr&auml;senilin 1 in den Krankheitsprozess einbezogen werden kann. Wir haben gezeigt, dass Wildtyp Pr&auml;senilin 1 die transkriptionelle Aktivit&auml;t-F&auml;higkeit von CREB-verbindliches Protein stimuliert, w&auml;hrend Pr&auml;senilin 1 M146L Mutant solche Wirkung nicht ausgewirkt habe. Die Aktivierung von CREB-verbindliches Protein von Wildtyp Pr&auml;senilin 1 umfasst die PI 3-Kinase, p38 Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) und p42/p44 MAPK Wege und richtet sich in erster Linie das Carboxyl-Terminus von CREB-verbindliches Protein. Unseres Wissens ist dies der erste Bericht, der Regulierung von CREB-verbindliches Protein Aktivit&auml;t zeigt, durch Wildtyp Pr&auml;senilin 1 und nicht durch seine M146L-Mutant, und empfiehlt einen Mechanismus in die, den Mutation des Pr&auml;senilin 1 zu Neurodegeneration f&uuml;hren kann.

CREB-verbindliches Protein-Aktivierung von Pr&auml;senilin 1 aber nicht von seiner M146L Mutant.

La proteina CREB-binding coactivator transcriptional gioca un ruolo chiave nella regolazione della espressione genica in un certo numero di diversi tipi di cellule. Recentemente, un rapporto ha suggerito un collegamento tra CREB-binding protein e intervenute, che sono mutati in molti casi di insorgenza precoce della malattia di Alzheimer. Cos&igrave;, topi knockout doppie presenilina 1 e 2 mostrarono riduzioni nei livelli di CREB-binding protein e nel campo risposta elemento-dipendente gene expression nella corteccia cerebrale, che &egrave; probabile che contribuiscono alla degenerazione neuronale successiva. Questo suggerisce che l&#39;inattivazione di CREB-binding protein, causata dalla mutazione presenilina 1 pu&ograve; essere coinvolto nel processo di malattia. Abbiamo dimostrato che wild-type presenilina 1 stimola la capacit&agrave; di attivit&agrave; trascrizionale di CREB-binding protein considerando presenilina 1 M146L mutante non ha prodotto un tale effetto. L&#39;attivazione del CREB-binding protein da selvaggio-tipo presenilina 1 coinvolge il PI 3-chinasi, la chinasi di proteina mitogene-attivata p38 (MAPK) e p44/p42 MAPK percorsi e obiettivi principalmente C terminale di CREB-binding protein. A nostra conoscenza, questo &egrave; il primo rapporto che mostra il regolamento dell&#39;attivit&agrave; della proteina CREB-binding di selvaggio-tipo presenilina 1 e non dal suo mutante M146L e suggerisce un meccanismo in cui mutazione di presenilina 1 pu&ograve; portare alla neurodegenerazione.

Attivazione del CREB-binding protein da presenilina 1 ma non dal suo mutante M146L.

&#x8EE2;&#x5199;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; CREB &#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x7A2E;&#x985E;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x306F; CREB &#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3068;&#x65E9;&#x671F;&#x767A;&#x75C7;&#x306E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B9;&#x3067;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3055;&#x308C;&#x308B; presenilins &#x9593;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3; 1 &#x3068; 2 &#x30C0;&#x30D6;&#x30EB; &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x524A;&#x6E1B; CREB &#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3068;&#x5927;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; cAMP &#x53CD;&#x5FDC;&#x8981;&#x7D20;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x4EE5;&#x964D;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3; 1 &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B; CREB &#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x304C;&#x75C5;&#x6C17;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3; 1 M146L &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x304C;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3; 1 CREB &#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3; 1 CREB &#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F; PI 3-&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3001;p38 &#x30DE;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;MAPK&#xFF09; &#x304A;&#x3088;&#x3073; p42/p44 MAPK &#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4F34;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3001;CREB &#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E; C &#x672B;&#x7AEF;&#x4E3B;&#x306E;&#x76EE;&#x6A19;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x77E5;&#x8B58;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3; 1 &#x3068;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x305D;&#x306E; M146L &#x5909;&#x7570;&#x4F53; CREB &#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x3069;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3; 1 &#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3001;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

CREB &#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3; 1 &#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x305D;&#x306E; M146L &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306B;&#x3002;

Transcriptional coactivator CREB &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC885;&#xB958;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xD575;&#xC2EC;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC;, &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C; CREB &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC0F; &#xC870;&#xAE30; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; presenilins &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xB9C1;&#xD06C;&#xB97C; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, presenilin 1 &#xBC0F; 2 &#xC774;&#xC911; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xC950; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xAC10;&#xC18C; CREB &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900; &#xBC0F; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCEA0;&#xD504; &#xC751;&#xB2F5; &#xC694;&#xC18C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2E4;&#xB985;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xC774;&#xD6C4; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCC0;&#xC131;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xB192;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; CREB &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; presenilin 1&#xC758;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC758; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; presenilin 1 CREB &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; transcriptional &#xD65C;&#xB3D9; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; presenilin 1 M146L &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAC19;&#xC740; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; presenilin 1, CREB &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; PI 3 &#xB2C8;, p38 &#xBB3C;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; (MAPK)&#xC640; p42/p44 MAPK &#xACBD;&#xB85C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xACE0; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC8FC;&#xB85C; CREB &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; C &#xB9D0;&#xB2E8;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC9C0;&#xC2DD;,&#xC774; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; presenilin 1 &#xBC0F; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; M146L &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; CREB &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xBA70; presenilin &#xC5B4;&#xB5A4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; 1 neurodegeneration &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

CREB &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; M146L &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; presenilin 1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574;.

La prote&iacute;na CREB coactivador transcripcional desempe&ntilde;a un papel clave en la regulaci&oacute;n de la expresi&oacute;n g&eacute;nica en un n&uacute;mero de diferentes tipos de c&eacute;lulas. Recientemente, un informe ha sugerido una relaci&oacute;n entre la prote&iacute;na CREB y presenilinas, que mutan en muchos casos del inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer. As&iacute;, Presenilina 1 y 2 eliminatoria doble ratones mostraron reducciones en los niveles de la prote&iacute;na CREB vinculante y en expresi&oacute;n g&eacute;nica elemento dependiente de campo respuesta en la corteza cerebral, que es probable que contribuyen a la degeneraci&oacute;n neuronal subsiguiente. Esto sugiere que la inactivaci&oacute;n de la prote&iacute;na CREB causada por la mutaci&oacute;n en la Presenilina 1 puede estar involucrada en el proceso de la enfermedad. Hemos demostrado que salvaje-tipo Presenilina 1 estimula la capacidad de la actividad transcripcional de prote&iacute;na CREB mientras que Presenilina 1 M146L mutante no produjo tal efecto. La activaci&oacute;n de la prote&iacute;na CREB por salvaje-tipo Presenilina 1 implica la PI 3-quinasa p38 quinasa de prote&iacute;nas activadas por mit&oacute;genos (MAPK) y v&iacute;as MAPK p44/p42 y objetivos principalmente la C terminal de la prote&iacute;na CREB. A nuestro conocimiento, &eacute;ste es el primer informe que muestra la regulaci&oacute;n de la actividad de la prote&iacute;na CREB-obligatoria por salvaje-tipo Presenilina 1 y no por su M146L mutante y sugiere un mecanismo en que la mutaci&oacute;n de la Presenilina 1 puede llevar a la neurodegeneraci&oacute;n.

Activaci&oacute;n de la prote&iacute;na CREB por Presenilina 1 pero no por su M146L mutante.

&#x8F6C;&#x5F55;&#x6210;&#x866B; 300 &#x82AF;&#x7247;&#x65B9;&#x9762;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5728;&#x8BB8;&#x591A;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C7B;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C03;&#x63A7;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; (WT) 1 &#x65E9;&#x8001;&#x7D20; &#xFF08;PS1&#xFF09; &#x523A;&#x6FC0;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6D3B;&#x6027;&#x80FD;&#x529B;&#x7684; CREB &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; (CBP)&#xFF0C;300 &#x82AF;&#x7247;&#xFF0C;&#x5BC6;&#x5207;&#x540C;&#x6E90;&#x800C;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x76F8;&#x5173;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; PS1 &#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6548;&#x679C;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x4E00;&#x4EFD;&#x62A5;&#x544A;&#x8868;&#x660E; PS1 &#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x4E5F;&#x4F1A;&#x6253;&#x4E71; TCF/&beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;/CBP &#x4E92;&#x52A8;&#x4F46; TCF/&beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;/300 &#x82AF;&#x7247;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x5BF9;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E; CBP&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F; 300 &#x82AF;&#x7247;&#x3001; &#x81F4;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; PS1 &#x7684; malregulation &#x53EF;&#x80FD;&#x53C2;&#x4E0E;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; PS1 &#x523A;&#x6FC0; 300 &#x82AF;&#x7247;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6D3B;&#x6027;&#x80FD;&#x529B;&#x800C;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7684; PS1 &#x4E0D;&#x4F1A;&#x4EA7;&#x751F;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6548;&#x679C;&#x3002;&#x5C31;&#x6211;&#x4EEC;&#x6240;&#x77E5;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x663E;&#x793A; 300 &#x82AF;&#x7247;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7531; WT PS1 &#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x7A81;&#x53D8; PS1&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x50CF; CBP &#x7684;&#x89C4;&#x4F8B;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x62A5;&#x544A;&#xFF0C;300 &#x82AF;&#x7247;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5DEE;&#x5F02;&#x53D7; WT PS1 &#x76F8;&#x6BD4;&#x5176;&#x5E7F;&#x544A;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x3002;

300 &#x82AF;&#x7247;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20; 1 &#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x7531;&#x5176; M146L &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x3002;

The transcriptional co-activator p300 plays an important role in regulating gene expression in a number of different cell types. We have shown that wild type (WT) Presenilin 1 (PS1) stimulates the transcriptional activity ability of CREB Binding Protein (CBP), a close homolog of p300, whereas the Alzheimer's disease (AD) associated mutant of PS1 does not have this effect. A recent report has suggested that mutant PS1 can also disrupt the TCF/beta-catenin/CBP interaction but has no effect on the TCF/beta-catenin/p300 interaction. This suggests that the malregulation of CBP, but not of p300, caused by mutation in PS1 may be involved in the disease process. Here we show that wild type PS1 stimulates the transcriptional activity ability of p300 whereas an Alzheimer's disease-associated mutant of PS1 did not produce this effect. To our knowledge, this is the first report that shows regulation of p300 activity by WT PS1 and not by mutant PS1, indicating that like CBP, p300 can be differentially regulated by WT PS1 compared to its AD-associated mutant.

p300 activation by Presenilin 1 but not by its M146L mutant.

Le co-activateur transcriptionnel p300 joue un r&ocirc;le important dans la r&eacute;gulation de l&#39;expression des g&egrave;nes dans un certain nombre de diff&eacute;rents types de cellules. Nous avons montr&eacute; que le type sauvage (WT) pr&eacute;s&eacute;niline 1 (PS1) stimule la capacit&eacute; de l&#39;activit&eacute; transcriptionnelle de CREB Binding Protein (CBP), un homologue &eacute;troit du p300, alors que le mutant de la maladie d&#39;Alzheimer (ma) associ&eacute; de PS1 n&#39;a pas cet effet. Un rapport r&eacute;cent a sugg&eacute;r&eacute; ce mutant PS1 peut &eacute;galement perturber l&#39;interaction TCF/b&ecirc;ta-cat&eacute;nine/CBP, mais n&#39;a aucun effet sur l&#39;interaction de TCF/b&ecirc;ta-cat&eacute;nine/p300. Ceci sugg&egrave;re que la dysr&eacute;gulation du CBP, mais pas de p300, due &agrave; une mutation dans le PS1 peut-&ecirc;tre &ecirc;tre impliqu&eacute;e dans le processus de la maladie. Nous montrons ici que le type sauvage PS1 stimule la capacit&eacute; de l&#39;activit&eacute; transcriptionnelle de p300 alors qu&#39;un mutant associ&eacute;e &agrave; la maladie d&#39;Alzheimer de PS1 ne produire pas cet effet. &Agrave; notre connaissance, il s&#39;agit du premier rapport qui montre la r&eacute;gulation de l&#39;activit&eacute; p300 par WT PS1 et non par mutant PS1, indiquant que comme CBP, p300 peut &ecirc;tre r&eacute;gl&eacute;e diff&eacute;remment par WT PS1 par rapport &agrave; son mutant associ&eacute;s &agrave; AD.

P300 activation de la pr&eacute;s&eacute;niline 1, mais pas par son mutant M146L.

Die transkriptionelle Coaktivator p300 spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Genexpression in einer Reihe verschiedener Zelltypen. Wir haben gezeigt, dass Wildtyp (WT) Pr&auml;senilin 1 (PS1) stimuliert die transkriptionelle Aktivit&auml;t-F&auml;higkeit von CREB Binding Protein (CBP), eine enge Homolog der p300, der Alzheimer-Krankheit (AD) verbundenen Mutant der PS1 nicht diese Wirkung haben wird. Ein k&uuml;rzlich ver&ouml;ffentlichten Bericht wurde vorgeschlagen, dass Mutant PS1 kann auch st&ouml;ren die TCF/Beta-Catenin/CBP-Interaktion aber hat keine Auswirkung auf die TCF/Beta-Catenin/p300-Interaktion. Dies deutet darauf hin, dass die Malregulation des CBP, nicht aber der p300, verursacht durch Mutationen im PS1 in den Krankheitsprozess einbezogen werden kann. Hier zeigen wir, dass Wild-Typ PS1 die transkriptionelle Aktivit&auml;t-F&auml;higkeit der p300 stimuliert, w&auml;hrend eine Alzheimer-Krankheit-verbundenen Mutant der PS1 dieser Effekt nicht ausgewirkt habe. Unseres Wissens ist dies der erste Bericht, der Regelung der p300 T&auml;tigkeit von WT PS1 und nicht von Mutant PS1, zeigt an, dass wie CBP zeigt, p300 kann durch WT PS1 im Vergleich zu seinen AD-assoziierte Mutant differentiell reguliert werden.

P300-Aktivierung von Pr&auml;senilin 1 aber nicht von seiner M146L Mutant.

La p300 di transcriptional coattivatore gioca un ruolo importante nella regolazione della espressione genica in un certo numero di diversi tipi di cellule. Abbiamo dimostrato che wild type (WT) presenilina 1 (PS1) stimola la capacit&agrave; di attivit&agrave; trascrizionale di CREB Binding Protein (CBP), uno stretto omologo della p300, considerando che il morbo di Alzheimer (AD) associato mutante della PS1 non hanno questo effetto. Un recente rapporto ha suggerito che mutante PS1 pu&ograve; anche disturbare l&#39;interazione TCF/beta-catenin/CBP, ma non ha alcun effetto sull&#39;interazione TCF/beta-catenin/p300. Questo suggerisce che la malregulation di CBP, ma non di p300, causata da una mutazione nella PS1 pu&ograve; essere coinvolto nel processo di malattia. Qui vi mostriamo che quello selvaggio tipo PS1 stimola la capacit&agrave; di attivit&agrave; trascrizionale di p300 considerando che un mutante associati al morbo di Alzheimer della PS1 non produrre questo effetto. A nostra conoscenza, questa &egrave; la prima relazione che illustra il regolamento delle attivit&agrave; p300 da WT PS1 e non da mutante PS1, che indica come CBP, p300 pu&ograve; essere regolato in modo differenziale dalla WT PS1 rispetto al suo mutante associato AD.

attivazione P300 da presenilina 1 ma non dal suo mutante M146L.

&#x8EE2;&#x5199;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; p300 &#x306F;&#x3001;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x7A2E;&#x985E;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; &#xFF08;WT&#xFF09; &#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5; (AD) &#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5909;&#x7570; PS1 &#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3; 1 &#xFF08;PS1&#xFF09; &#x306F;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x80FD;&#x529B;&#x306E; CREB &#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; (CBP)&#x3001;, p300 &#x306E;&#x9589;&#x3058;&#x308B;&#x76F8;&#x540C;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x5831;&#x544A;&#x66F8;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5909;&#x7570; PS1 &#x3082; TCF/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;/CBP &#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x6DF7;&#x4E71;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;TCF/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;/p300 &#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;CBP &#x306F;&#x3001;&#x304C;&#x306A;&#x3044; p300 PS1 &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;, &#x306E; malregulation &#x75C5;&#x6C17;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x95A2;&#x9023;&#x5909;&#x7570;&#x4F53; PS1 &#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; PS1 p300 &#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;. &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x77E5;&#x8B58;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3088;&#x3046; CBP &#x3092;&#x793A;&#x3059; p300 &#x6D3B;&#x52D5; WT PS1 &#x3068;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x30DF;&#x30E5;&#x30FC;&#x30BF;&#x30F3;&#x30C8; PS1 &#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;p300 &#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x5E83;&#x544A;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306B;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066; WT PS1 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

p300 &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3; 1 &#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x305D;&#x306E; M146L &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306B;&#x3002;

Transcriptional &#xBC29;&#xC1A1; p300 &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC885;&#xB958;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD0C0;&#xC785; (WT)&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; Presenilin 1 (PS1) transcriptional &#xD65C;&#xB3D9; &#xB2A5;&#xB825;&#xC758; CREB &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (CBP), p300&#xC758; &#xAC00;&#xAE4C;&#xC6B4; &#xCCB4;&#xB97C; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; ps1&#xC758; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD) &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC774; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xB294; &#xADF8; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; PS1 &#xB610;&#xD55C; TCF/&#xBCA0;&#xD0C0;-catenin/CBP &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC911;&#xB2E8; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; TCF/&#xBCA0;&#xD0C0;-catenin/p300 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0;&#xB97C; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; malregulation p300, ps1&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC;, CBP&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xADF8; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD0C0;&#xC785; PS1 p300 transcriptional &#xD65C;&#xB3D9; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; ps1&#xC758; Alzheimer&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAD00;&#xB828; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC774; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xBC18;&#xBA74; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC9C0;&#xC2DD;&#xC744; &#xD558;&#xB824;&#xBA74;&#xC774; CBP &#xCC98;&#xB7FC; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; p300 &#xD65C;&#xB3D9; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; PS1,&#xC774; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; WT ps1&#xC5D0; &#xADDC;&#xC81C;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC8FC;&#xB294; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;, p300 &#xCC28;&#xB3D9;&#xC758; &#xAD11;&#xACE0; &#xAD00;&#xB828; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; WT ps1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD1B5;&#xC81C; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

p300 &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; M146L &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; Presenilin 1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574;.

La p300 coactivador transcripcional desempe&ntilde;a un papel importante en la regulaci&oacute;n de la expresi&oacute;n g&eacute;nica en un n&uacute;mero de diferentes tipos de c&eacute;lulas. Hemos demostrado que tipo salvaje (WT) Presenilina 1 (PS1) estimula la capacidad de la actividad transcripcional de CREB vinculante prote&iacute;na (CBP), un hom&oacute;logo cerca de p300, mientras que el mutante de la enfermedad de Alzheimer (AD) asociado de PS1 no tiene este efecto. Un informe reciente ha sugerido que el mutante PS1 tambi&eacute;n puede perturbar la interacci&oacute;n de TVC/beta-catenina/CBP pero no tiene ning&uacute;n efecto sobre la interacci&oacute;n de TVC/beta-catenina/p300. Esto sugiere que la malregulation de la CBP, pero no de p300, causada por la mutaci&oacute;n en PS1 puede estar involucrado en el proceso de la enfermedad. A continuaci&oacute;n os mostramos que ese tipo salvaje PS1 estimula la capacidad de la actividad transcripcional de p300, mientras que un mutante asociada a la enfermedad de Alzheimer de PS1 no produjo este efecto. A nuestro conocimiento, &eacute;ste es el primer informe que muestra la regulaci&oacute;n de la actividad p300 WT PS1 y no mutante PS1, indicando que como CBP, p300 puede ser regulado diferencialmente por WT PS1 en comparaci&oacute;n con su mutante AD-asociados.

P300 activaci&oacute;n por Presenilina 1 pero no por su M146L mutante.

&#x5982;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x540E;&#x4FEE;&#x9970;&#x7684;&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x673A;&#x5236;&#x65E5;&#x76CA;&#x8BA4;&#x8BC6;&#x5230;&#x7684;&#x662F;&#x5BF9;&#x57FA;&#x56E0;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E0E;&#x6C89;&#x9ED8;&#x5728;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x4F5C;&#x51FA;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#x5728;&#x6D77;&#x9A6C;&#x957F;&#x65F6;&#x7A0B;&#x589E;&#x5F3A; (LTP) &#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5230;&#x73B0;&#x5728;&#x6CA1;&#x6709;&#x660E;&#x786E;&#x7684;&#x8FDE;&#x63A5;&#x5DF2;&#x88AB;&#x8BC1;&#x660E;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x4FEE;&#x9970;&#x4E0E;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x7684;&#x75C5;&#x56E0;&#xFF0C;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x8FD8;&#x63D0;&#x8BAE;&#x5DF2;&#x53C2;&#x4E0E;&#x7684;&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x91C7;&#x53D6;&#x4E86;&#x5728; APP/PS1 &#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x5E7F;&#x544A;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x5B58;&#x5728;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x6C34;&#x5E73;&#x5DEE;&#x522B;&#x8054;&#x60F3;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x5F62;&#x6210;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x524D;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x4F53;&#x80FD;&#x8BAD;&#x7EC3;&#x7684;&#x6050;&#x60E7;&#x4E4B;&#x540E;, &#x7684; APP/PS1 &#x5C0F;&#x9F20;&#x6D77;&#x9A6C;&#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D; 4 (H4) &#x6C34;&#x5E73;&#x662F;&#x6BD4;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; littermates &#x4F4E;&#x7EA6; 50%&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x4E00;&#x79CD;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#xFF0C;&#x66F2;&#x53E4;&#x6291;&#x83CC;&#x7D20; A (TSA) &#x5728;&#x57F9;&#x8BAD;&#x524D;&#x7684;&#x6025;&#x6027;&#x6CBB;&#x7597;&#x6551;&#x51FA; H4 &#x7684;&#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x548C;&#x4E0A;&#x4E0B;&#x6587;&#x51BB;&#x7ED3;&#x6027;&#x80FD;&#x4E3A;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x503C;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;TSA &#x5207;&#x7247;&#x4ECE; APP/PS1 &#x5C0F;&#x9F20;&#x6551;&#x51FA; CA3 CA1 LTP&#x3002;&#x57FA;&#x4E8E;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8BC1;&#x636E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x673A;&#x5236;&#x6D89;&#x53CA;&#x5230;&#x4E0E;&#x5E7F;&#x544A;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x5185;&#x5B58;&#x4E0E;&#x6539;&#x53D8;&#x7A81;&#x89E6;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5047;&#x8BF4;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x65B9;&#x9762;&#xFF0C;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x4EE3;&#x8868;&#x4E00;&#x4E2A;&#x65B0;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x53EF;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x6253;&#x51FB;&#x75BE;&#x75C5;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;

&#x5728; APP/PS1 &#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x4E2D;&#x7684;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x65F6;&#x5F02;&#x5E38;&#x3002;

Epigenetic mechanisms such as post-translational histone modifications are increasingly recognized for their contribution to gene activation and silencing in the brain. Histone acetylation in particular has been shown to be important both in hippocampal long-term potentiation (LTP) and memory formation in mice. The involvement of the epigenetic modulation of memory formation has also been proposed in neuropathological models, although up to now no clear-cut connection has been demonstrated between histone modifications and the etiology of Alzheimer's disease (AD). Thus, we have undertaken preclinical studies in the APP/PS1 mouse model of AD to determine whether there are differences in histone acetylation levels during associative memory formation. After fear conditioning training, levels of hippocampal acetylated histone 4 (H4) in APP/PS1 mice were about 50% lower than in wild-type littermates. Interestingly, acute treatment with a histone deacetylase inhibitor, Trichostatin A (TSA), prior to training rescued both acetylated H4 levels and contextual freezing performance to wild-type values. Moreover, TSA rescued CA3-CA1 LTP in slices from APP/PS1 mice. Based on this evidence, we propose the hypothesis that epigenetic mechanisms are involved in the altered synaptic function and memory associated with AD. In this respect, histone deacetylase inhibitors represent a new therapeutic target to effectively counteract disease progression.

Dysregulation of histone acetylation in the APP/PS1 mouse model of Alzheimer's disease.

Les m&#xE9;canismes &#xE9;pig&#xE9;n&#xE9;tiques tels que modifications post-traductionnelles des histones sont de plus en plus reconnus pour leur contribution &#xE0; l&#x26;#39;activation des g&#xE8;nes et de la r&#xE9;pression dans le cerveau. L&#x26;#39;ac&#xE9;tylation des histones en particulier, a &#xE9;t&#xE9; montr&#xE9; pour &#xEA;tre important &#xE0; la fois dans l&#x26;#39;hippocampe potentialisation &#xE0; long terme (LTP) et formation de la m&#xE9;moire chez la souris. La participation de la modulation &#xE9;pig&#xE9;n&#xE9;tique de formation de la m&#xE9;moire a &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; propos&#xE9; dans les mod&#xE8;les neuropathologiques, m&#xEA;me si jusqu&#x26;#39;&#xE0; pr&#xE9;sent pas de lien clair-coupe a &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;montr&#xE9;e entre les modifications des histones et l&#x26;#39;&#xE9;tiologie de la maladie d&#x26;#39;Alzheimer (AD). Ainsi, nous avons entrepris des &#xE9;tudes pr&#xE9;cliniques dans un mod&#xE8;le murin de la MA APP/PS1 afin de d&#xE9;terminer s&#x26;#39;il existe des diff&#xE9;rences dans les niveaux d&#x26;#39;ac&#xE9;tylation des histones au cours de formation de la m&#xE9;moire associative. Apr&#xE8;s une formation conditionnement de la peur, les niveaux de l&#x26;#39;hippocampe 4 histone ac&#xE9;tyl&#xE9;e (H4) dans APP/PS1 souris &#xE9;taient environ 50% inf&#xE9;rieur &#xE0; celui de type sauvage de la m&#xEA;me port&#xE9;e. Fait int&#xE9;ressant, le traitement aigu avec un inhibiteur de l&#x26;#39;histone d&#xE9;sac&#xE9;tylase, trichostatine A (TSA), avant la formation sauv&#xE9; deux niveaux ac&#xE9;tyl&#xE9;s H4 et contextuelle de performance de cong&#xE9;lation pour les valeurs de type sauvage. En outre, la TSA a sauv&#xE9; CA3-CA1 LTP en tranches de APP/PS1 souris. Sur la base de cette preuve, nous proposons l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que les m&#xE9;canismes &#xE9;pig&#xE9;n&#xE9;tiques sont impliqu&#xE9;s dans la fonction synaptique et la m&#xE9;moire alt&#xE9;r&#xE9;e associ&#xE9;e &#xE0; AD. &#xC0; cet &#xE9;gard, inhibiteurs d&#x26;#39;histone d&#xE9;ac&#xE9;tylase repr&#xE9;senter une nouvelle cible th&#xE9;rapeutique pour lutter efficacement contre la progression de la maladie.

Le d&#xE9;r&#xE8;glement d&#x26;#39;ac&#xE9;tylation des histones dans le mod&#xE8;le de souris APP/PS1 la maladie d&#x26;#39;Alzheimer

Epigenetische Mechanismen wie POSTTRANSLATIONELLE Histon-Modifikationen sind f&uuml;r ihren Beitrag zur Genaktivierung und Unterdr&uuml;ckender im Gehirn zunehmend anerkannt. Histon-Acetylierung hat sich insbesondere wichtig in hippocampal langfristige Erm&ouml;glichung (LTP) und Ged&auml;chtnisbildung bei M&auml;usen gezeigt. Die Einbeziehung der epigenetische Modulation der Ged&auml;chtnisbildung wurde auch in Neuropathologische Modelle vorgeschlagen, obwohl bis jetzt keine eindeutige Verbindung zwischen Histon-Modifikationen und die Ursache der Alzheimer-Krankheit (AD) nachgewiesen wurde. Daher haben wir Pr&auml;klinische Studien im Mausmodell APP/PS1 Anzeige zu bestimmen, ob Unterschiede in der Histon Acetylierung w&auml;hrend assoziative Ged&auml;chtnisbildung durchgef&uuml;hrt. Nach Angst Konditionierung Training waren die Ebenen der hippocampal acetylierten Histone 4 (H4) APP/PS1 M&auml;usen etwa 50 % niedriger als im Wildtyp Wurfgeschwister. Interessanterweise gerettet Akutbehandlung mit einem Histon-Deacetylase Inhibitor, Trichostatin A (TSA), vor dem Training acetylierten H4-Ebenen und kontextuellen Einfrieren Leistung in Wildtyp-Werte. Dar&uuml;ber hinaus gerettet TSA CA3-CA1 LTP in Scheiben von APP/PS1-M&auml;usen. Auf der Grundlage dieser Beweis, schlagen wir die Hypothese, dass die ver&auml;nderten synaptischen Funktion und Speicher zugeordnete AD epigenetische Mechanismen beteiligt sind. In dieser Hinsicht repr&auml;sentieren Histon Deacetylase Hemmnisse ein neues therapeutisches Ziel, Fortschreiten der Erkrankung wirksam entgegenzuwirken.

Dysregulation der Histon-Acetylierung im Mausmodell APP/PS1 der Alzheimer-Krankheit.

Meccanismi epigenetici quali modifiche alberino-di traduzione dell&#39;istone sono sempre pi&ugrave; riconosciuti per il loro contributo all&#39;attivazione del gene e del silenzio del cervello. Acetilazione dell&#39;istone in particolare ha dimostrato di essere importante sia in hippocampal potenziamento a lungo termine (LTP) e formazione di memoria nei topi. Il coinvolgimento della modulazione epigenetica della formazione della memoria &egrave; stato proposto anche in modelli neuropatologiche, anche se &egrave; stata dimostrata fino a ora non chiara connessione tra le modifiche dell&#39;istone e l&#39;eziologia della malattia di Alzheimer (AD). Cos&igrave;, abbiamo intrapreso studi preclinici nel modello del mouse di APP/PS1 di annuncio per determinare se ci sono differenze nei livelli di acetilazione dell&#39;istone durante la formazione della memoria associativa. Dopo la paura condizionata formazione, livelli di hippocampal istoni acetilati 4 (H4) in APP/PS1 topi erano circa il 50% inferiore rispetto a littermates wild-type. &Egrave; interessante notare che, trattamento acuto con un inibitore di deacetylase dell&#39;istone, Trichostatin A (TSA), prima della formazione salvato sia acetilati H4 livelli e contestuali prestazioni congelamento a valori di tipo selvatico. Inoltre, TSA salvato CA3-CA1 LTP in fette da topi APP/PS1. Basata su questa prova, vi proponiamo l&#39;ipotesi che meccanismi epigenetici sono coinvolti nella funzione alterata sinaptica e memoria associato AD. A questo proposito, gli inibitori dell&#39;istone deacetylase rappresentano un nuovo obiettivo terapeutico per contrastare efficacemente la progressione della malattia.

Disregolazione dell&#39;acetilazione dell&#39;istone nel modello del mouse di APP/PS1 del morbo di Alzheimer.

&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x7FFB;&#x8A33;&#x5F8C;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x4FEE;&#x98FE;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x307E;&#x3059;&#x307E;&#x3059;&#x3001;&#x8133;&#x5185;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x6291;&#x5236;&#x3078;&#x306E;&#x8CA2;&#x732E;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7279;&#x306B;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x6D77;&#x99AC;&#x306E;&#x9577;&#x671F;&#x5897;&#x5F37;&#xFF08;LTP&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8A18;&#x61B6;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x4ECA;&#x307E;&#x3067;&#x660E;&#x78BA;&#x306A;&#x63A5;&#x7D9A;&#x304C;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x4FEE;&#x98FE;&#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x3068;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x305F;&#x3081;&#x3082;&#x306E;&#x306E;&#x3001;&#x8A18;&#x61B6;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x304C;&#x63D0;&#x6848;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x9023;&#x60F3;&#x8A18;&#x61B6;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x6642;&#x306B;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;AD&#x306E;APP/PS1&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x524D;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x3092;&#x5B9F;&#x65BD;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6050;&#x6016;&#x6761;&#x4EF6;&#x4ED8;&#x3051;&#x306E;&#x8A13;&#x7DF4;&#x306E;&#x5F8C;&#x3001;APP/PS1&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x6D77;&#x99AC;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;4&#xFF08;H4&#xFF09;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x540C;&#x8179;&#x5B50;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x7D04;50&#xFF05;&#x4F4E;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x524D;&#x306B;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x30C8;&#x30EA;&#x30B3;&#x30B9;&#x30BF;&#x30C1;&#x30F3;A&#xFF08;TSA&#xFF09;&#x306E;&#x6025;&#x6027;&#x671F;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x306E;&#x5024;&#x306B;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;H4&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3068;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x51B7;&#x51CD;&#x6027;&#x80FD;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x6551;&#x52A9;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;TSA&#x306F;APP/PS1&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x3067;CA3-CA1 LTP&#x3092;&#x6551;&#x52A9;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304C;AD&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x8A18;&#x61B6;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x70B9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306F;&#x3001;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306B;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306B;&#x5BFE;&#x6297;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6A19;&#x7684;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306E;APP/PS1&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x4E0D;&#x5168;

&#xB2E2; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; &#xC218;&#xC815; &#xAC19;&#xC740; epigenetic &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xC810;&#xC810; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC640; &#xC785;&#xC744; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xACF5;&#xD5CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC778;&#xC2DD; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Histone acetylation &#xD2B9;&#xD788; &#xBAA8;&#xB450; hippocampal &#xC7A5;&#xAE30; potentiation (LTP)&#xC640; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC9C0;&#xAE08; &#xB354; &#xBD84;&#xBA85; &#xD55C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xCD5C;&#xB300; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; &#xC218;&#xC815; &#xBC0F; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD)&#xC758; &#xBCD1; &#xC778; &#xC0AC;&#xC774; &#xC785;&#xC99D; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBE44;&#xB85D; &#xAE30;&#xC5B5; &#xD615;&#xC131;&#xC758; epigenetic &#xBCC0;&#xC870; &#xCC38;&#xC5EC; &#xB610;&#xD55C; neuropathological &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC5F0;&#xAD00; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xD615;&#xC131; &#xB3D9;&#xC548; histone acetylation &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xCC28;&#xC774;&#xAC00; &#xC788;&#xB294;&#xC9C0; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB294; &#xAD11;&#xACE0;&#xC758; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;/PS1 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804; &#xC784;&#xC0C1; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xCC29;&#xC218; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB450;&#xB824;&#xC6C0; &#xCEE8;&#xB514;&#xC154;&#xB2DD; &#xD6C8;&#xB828; &#xD6C4; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;/PS1 &#xC950; hippocampal acetylated &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; 4 (H4) &#xC218;&#xC900;&#xC758; 50% &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; littermates&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xB0AE;&#xC740; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xAE09;&#xC131; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB294; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;, Trichostatin A (TSA) &#xD6C8;&#xB828; &#xC804;&#xC5D0; &#xAD6C;&#xCD9C; acetylated H4 &#xC218;&#xC900; &#xBC0F; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xAC12;&#xC744; &#xC0C1;&#xD669;&#xBCC4; &#xB0C9;&#xB3D9; &#xC131;&#xB2A5;. &#xB610;&#xD55C;, TSA&#xB294; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;/PS1 &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xAC01;&#xC5D0;&#xC11C; CA3 CA1 LTP &#xAD6C;&#xCD9C;. &#xC774; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xBC14;&#xD0D5;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC; epigenetic &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xBCC0;&#xACBD;&#xB41C; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC0F; &#xAD11;&#xACE0;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7F0; &#xC810;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC744; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC744; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC911;&#xD654;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC758; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;/PS1 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; histone acetylation Dysregulation.

Los mecanismos epigen&#xE9;ticos, como despu&#xE9;s de la traducci&#xF3;n modificaciones de las histonas est&#xE1;n cada vez m&#xE1;s reconocido por su contribuci&#xF3;n a la activaci&#xF3;n y silenciamiento de genes en el cerebro. Acetilaci&#xF3;n de histona en particular se ha demostrado que es importante tanto en el hipocampo potenciaci&#xF3;n a largo plazo (LTP) y formaci&#xF3;n de la memoria en ratones. La participaci&#xF3;n de la modulaci&#xF3;n epigen&#xE9;tica de la formaci&#xF3;n de la memoria tambi&#xE9;n se ha propuesto en los modelos neuropatol&#xF3;gicos, aunque hasta ahora ninguna conexi&#xF3;n clara se ha demostrado entre las modificaciones de las histonas y la etiolog&#xED;a de la enfermedad de Alzheimer (EA). Por lo tanto, hemos llevado a cabo estudios precl&#xED;nicos en el modelo de rat&#xF3;n APP/PS1 de AD para determinar si existen diferencias en los niveles de acetilaci&#xF3;n de las histonas durante la formaci&#xF3;n de la memoria asociativa. Despu&#xE9;s del entrenamiento el miedo acondicionado, los niveles de la histona acetilado del hipocampo 4 (H4) en ratones APP/PS1 eran aproximadamente un 50% menor que en animales tipo salvaje. Curiosamente, el tratamiento agudo con un inhibidor de la histona deacetilasa, tricostatina A (TSA), antes del entrenamiento rescatados ambos acetilados niveles H4 y el rendimiento de la congelaci&#xF3;n del contexto de los valores de tipo salvaje. Por otra parte, la TSA rescatado CA3-CA1 LTP en rebanadas de APP/PS1 ratones. Bas&#xE1;ndose en esta evidencia, se propone la hip&#xF3;tesis de que los mecanismos epigen&#xE9;ticos est&#xE1;n implicados en la alteraci&#xF3;n de la funci&#xF3;n sin&#xE1;ptica y la memoria asociada con la AD. En este sentido, los inhibidores de histona deacetilasa representar una nueva diana terap&#xE9;utica para contrarrestar eficazmente la progresi&#xF3;n de la enfermedad.

Yitshak I. Francis

Taub Institute for Research on Alzheimer's Disease and Aging Brain

Columbia University

Preparation of Oligomeric β-amyloid_1-42 and Induction of Synaptic Plasticity Impairment on Hippocampal Slices

Yitshak I. Francis

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Taub Institute for Research on Alzheimer's Disease and Aging Brain

Columbia University

Preparation of Oligomeric β-amyloid1-42 and Induction of Synaptic Plasticity Impairment on Hippocampal Slices

Taub Institute for Research on Alzheimer's Disease and Aging Brain

Preparation of Oligomeric β-amyloid_1-42 and Induction of Synaptic Plasticity Impairment on Hippocampal Slices