24.1 : Notch Signaling Pathway

Notch 蛋白是单通道跨膜受体，具有结合配体的胞外结构域、跨越质膜的跨膜结构域和作用于信号传导的胞内结构域。

这些受体的作用是控制许多组织中的细胞命运决定，例如增殖或细胞凋亡。

它们通过调节在动物胚胎发育以及成人体内平衡过程中至关重要的多个特定靶基因来实现这一点。

由于其关键功能，Notch 信号通路是存在于大多数动物中的高度保守的细胞信号转导系统。

Notch 信号转导需要直接的细胞间相互作用，并受 Notch 蛋白的三个关键切割控制。

Notch 蛋白的第一次蛋白水解裂解发生在反应细胞的高尔基体中，这会产生异二聚体 Notch 受体，然后作为 Notch 受体转运到细胞表面。

当信号转导细胞上表达的 Delta-Serrate 配体与 Notch 受体细胞外结构域上的表皮生长因子样重复序列相互作用时，就会发生第二次蛋白水解切割。

一旦结合，Delta 蛋白在信号细胞中发生内吞作用，拉伸 Notch 蛋白并使其可被金属蛋白酶家族进入以进行细胞外切割。

第三次也是最后一次切割至关重要，因为由 γ-分泌酶复合物介导的膜内切割会从膜中释放 Notch 细胞内结构域，也称为 NICD。

然后，该 NICD 易位到细胞核，并与 CSL 家族的序列特异性 DNA 结合蛋白以及其他几种转录共激活因子形成复合物，以打开 Notch 靶基因的表达。

主要靶基因包括转录抑制因子的 Hes 家族，该家族已被证明在胚胎发生过程中许多器官的发育中起着重要作用。

然而，Notch 信号转导及其不同的结果取决于许多因素。

例如，细胞上配体和 Notch 受体的相对表达水平可以决定它是作为信号转导还是反应细胞。

此外，同一细胞上的配体和受体之间的顺式相互作用可导致整个通路的抑制。

同样，组织中细胞间接触的程度，例如大量的表面接触，与较低的或仅丝状伪足的接触相比，也会影响反应细胞中 Notch 信号传导的强度和频率。

由于 Notch 信号转导在动物发育中起着至关重要的作用，因此其功能的任何异常都可能导致人类出现许多疾病，包括癌症或神经和发育障碍。