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  • 引言
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  • 披露声明
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  • 材料
  • 参考文献
  • 转载和许可

摘要

We report on a smart application of carbon nanotubes for kinetic stabilization of lipid particles that contain self-assembled nanostructures in their cores. The preparation of lipid particles requires rather low concentrations of carbon nanotubes permitting their use in biomedical applications such as drug delivery.

摘要

我们提出了一种简便的方法，制备由碳纳米管（CNT）稳定的纳米结构的脂质颗粒。单壁（原始）和多壁（官能化）碳纳米管被用作稳定剂，以产生皮克林类型油包水（O / W）乳剂。脂质即的Dimodan U和植烷三醇用作乳化剂，其在过量的水自组装成的双连续立方Pn3m相。高粘度的阶段被分成使用传统的表面活性剂稳定剂或为这里所做的碳纳米管的存在探头超声波发生器更小的粒子。最初，碳纳米管（粉末形式）分散在水中，然后进一步超声与熔化的脂类以形成最终乳液。在此过程中的CNT得到涂覆有脂质分子，这反过来又被假定为包围脂滴，以形成微粒乳状液是稳定数月。 CNT-中稳定的纳米结构的脂质颗粒的平均尺寸是在亚微米ř法兰，这与颗粒比较好使用常规的表面活性剂稳定化。相比于纯脂质相（散装状态）小角X射线散射数据证实原始Pn3m立方相在CNT-中稳定的脂质分散液的滞留。蓝移和在特性G和拉曼光谱观察到碳纳米管的G'带的强度的降低表征碳纳米管表面和脂质分子之间的相互作用。这些结果表明，在碳纳米管和脂质之间的相互作用是负责在水溶液中相互稳定。作为稳定化所用的碳纳米管的浓度是非常低的和脂质分子能够官能化碳纳米管，碳纳米管的毒性预计是微不足道，而他们的生物相容性大大提高。因此，本方法发现在各种生物医学应用的巨大潜力，例如用于开发混合纳米载体系统m的输送ultiple功能分子如在联合治疗中或polytherapy。

引言

在过去的几十年中，纳米技术已成为一个强大的工具，特别是在医学打击臭名昭著疾病如癌症1的临床前开发的领域。在这种情况下，用尺寸<1000nm的广泛探索作为各种活性生物分子如药物，蛋白质，核酸，基因和诊断显像剂1-4的递送载体的纳米级结构。这些生物分子的纳米颗粒内的任一胶囊或缀合到纳米粒子的表面和由触发器如pH或温度5,6-在作用部位被释放。尽管在尺寸非常小，这些纳米颗粒的表面积大证明是活性生物分子的靶向递送大大有利的。在粒度和生物相容性的控制是最重要的，以优化治疗效果，因此纳米颗粒7,8的适用性。9-13脂质，聚合物14,15，16,17的金属和碳纳米管18,19已被广泛用作纳米载体各种生物医学和制药应用。

此外，基于脂质的自组装纳米结构纳米载体的应用在许多其它领域，包括食品和化妆品行业20,21宽的意义。例如，它们在蛋白质结晶22，生物分子23的分离的使用，如食品稳定剂例如在甜点24，和在活性分子如营养物质，风味剂和香料25-31的交付。自组装的脂质纳米结构不仅必须释放生物活性分子在受控和靶向方式32-38的能力，但他们也能保护功能分子从化学和酶降解39,40。虽然平面流体双层是最通讯由两亲脂质分子在水存在下形成的纳米结构，其他的结构，例如六方和立方通常也观察到20,41,42。纳米结构体的类型取决于脂质"分子形状的结构，在水中的脂质组合物，以及对温度和压力43采用这样的物理化学条件。非平面脂质纳米结构的适用性特别是立方相的，是因为它们的高粘度和非均相域一致性的限制。这些问题是由分散在大量的水中的脂质纳米结构，以形成油包水（O / W）含有微米或亚微米大小的脂质颗粒乳剂克服。在这种方式下，低粘度的合适的产品能够在保持分散颗粒内的原始脂质自组装结构来制备。这些内部自组装的颗粒的形成（简称为ISAsomes 44 例如，从立方相和六角相hexosomes）cubosomes通常需要高能量输入步骤以及加入稳定剂，例如表面活性剂或聚合物的组合。在这个方向最近的研究表明，包括二氧化硅纳米颗粒46，粘土47-49和碳纳米管50前述乳液，适当称为皮克林51或拉姆斯登-Pickering乳液52的稳定各种固体颗粒45的应用程序。

近年来，碳基纳米结构如单壁碳纳米管（单壁碳纳米管），多壁碳纳米管（多壁碳纳米管）和富勒烯已收到的极大关注作为新型生物材料53,54。主要关注的是其毒性55-58，不溶于水，59和因此他们的生物相容性56。解决这些问题的有效方法是在表面功能alization采用无毒和生物相容分子如脂类。在水存在，脂类的方式与碳纳米管相互作用，碳纳米管的疏水表面由极性水性介质屏蔽而脂质的亲水性头部基团有助于在水中60,61它们的溶解度或分散体。脂质是细胞器以及一些食品材料的组成成分，因此其装饰应理想降低CNT的体内毒性 。在碳纳米管18,19和脂质纳米结构9-13基于独立医学领域的应用正在广泛开展，但是，结合两者的性能应用尚未充分探讨。

在这项工作中，我们使用两种不同类型的脂质和三种类型的碳纳米管，其中单壁碳纳米管是在纯净的形式，而多壁碳纳米管与羟基和羧酸基团官能化。我们已经使用非常低浓度的碳纳米管制备的分散体稳定性取决于几个因素如脂质的类型，碳纳米管的种类，脂质至CNT使用的，以及对电力和持续时间采用这种超声处理参数比。此视频协议提供的动力学稳定使用各种CNT-稳定脂质纳米粒的方法的技术细节。

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研究方案

注意:在此工作中使用的CNT是在相比其散装同行可具有额外的危害纳米颗粒形式。石墨吸入，天然和合成，可引起尘肺62相似，煤工尘肺。此外，已经有关于碳纳米结构的毒性和一些以前的研究的关注建议与碳纳米管63-68的吸入有关的急性和慢性毒性。因此，避免了细CNT粉吸入，并且十分小心处理。如吸入，移至空气新鲜处。如呼吸困难，用纯氧代替，并就医。碳纳米管的溶液/分散液的配方是相当安全的。

注意:脂质和本研究中使用的表面活性剂是食品级材料和一般因而无危险，但是它们刺激眼睛和皮肤，并且也高度易燃。因此，请使用所有适当的安全实践，例如使用的ENgineering控制（通风橱）和个人防护装备（护目镜，手套，实验室外套，全长裤，封闭趾鞋）办理或准备时，纳米粒子样本。在与皮肤或眼睛，应立即冲洗眼睛或皮肤用大量的水至少15分钟的接触情况。如果需要就医。

1.脂质/散装水相的制备

注意:在4℃存放在冰箱中的脂质。纯级脂质应贮存在冰箱中（-20℃）。它们分装成小玻璃瓶中，以避免整个股市和处理方便的污染。其他化学物质，包括碳纳米管和表面活性剂可以储存在室温下，但让他们远离阳光直射。

  1. 保持脂质， 即的Dimodan U（DU）和植烷三醇（PT）在RT之前，以避免湿气凝结开瓶/小瓶的盖子15-20分钟。
    （注:杜是一个蒸馏甘油酯含有96％的单酸甘油酯和其余的二甘油酯和游离脂肪酸。在杜两个主要单甘油酯组分是亚油酸（62％）和油酸（25％）。因此，DU的疏水部分主要含有C18链（91％），其确切的组合物的是如下; C18:2（61.9％），C 18:1（24.9％），和C18:0（4.2％），其中C 18表示18C-链和冒号后的数字表示的C = C键数目。 PT是3,7,11,15-四甲基-1,2,3- hexadecanetriol光学异构体的混合物。它不含有酯官能团，而是由高度支化的phytanyl尾巴与三羟基首基的。既杜和PT的形成的过量的水存在下这也是稳定的脂质颗粒13，45）的芯的情况下立方相。
  2. 通过将小瓶在热水浴中或60℃以上保持一含有烧杯水融化脂质（加热磁力搅拌器:230伏，50赫兹，630 W或类似被用于加热水在烧杯中）。
  3. 使用块加热器或者热小瓶。不加热直接包含在热板上小瓶脂质，以避免温度梯度和随后的脂质分解。
  4. 称量500毫克的熔化的脂类的，在预先称重的离心管（带锥形卡扣帽，1.5毫升），用巴斯德玻璃吸管用胶乳灯泡。
  5. 500毫升超纯水（水电阻率= 18.2MΩ·厘米）添加到上述离心管中。
  6. 手动混合组分使用微小（定制）锅铲15分钟。通过平坦化用钳子注射器针头（0.9毫米×40毫米套管长度）的尖端做出这样的刮刀。
  7. 离心机以2,000×g的速度的脂质/水混合物10分钟。再次手动搅拌该混合物10分钟，然后平衡它24小时。表征样品之前，鼓动他们为5分钟，然后让它们在室温。
  8. 以确保在整个管的平衡脂质相的形成，进行大约10次冻融循环和INTE rmittently进行离心步骤定义如上。两者的杜和PT形式高度粘稠散装脂质相使得难以手动处理它们（图1）。
    注:上述协议（第1部分），仅需要，如果一个人想比较纳米结构的行为（晶格型和自组装的尺寸）分散颗粒与散装脂质相和/或使用它作为一个控制确认原来的纳米结构的保留。

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图1.使用高能量输入（超声波），并使用不同的CNT-稳定剂，即SWCNT，与从高粘度脂类相流体一致性O / W颗粒乳液的制备碳纳米管-OH，MWCNT-COOH（图来自参考转载[50]从化学的英国皇家学会的许可）。_upload / 53489 / 53489fig1large.jpg"目标="_空白">点击此处查看该图的放大版本。

2.表面活性剂的制备稳定的脂质颗粒

  1. 制备出0.2％（W ​​/ W）表面活性剂（普朗尼克F127）的水溶液中。
    1. 通过搅拌，约20-30分钟（使用磁力搅拌棒的磁性板）溶解200毫克在100毫升的超纯水的表面活性剂（白色蓬松粉末）。普朗尼克F127是一种非离子表面活性剂和通常用作乳化稳定剂。它是PEO 99 -PPO 67 -PEO 99的三嵌段共聚物，因此需要很长的时间在水中溶解。
  2. 500毫克熔融杜或PT（使用巴斯德玻璃吸管）添加到玻璃小瓶（闪烁钠钙装有箔衬里尿素帽，20ml）中。
  3. 加上9.5克0.2％F127的解决方案。
  4. 探头超声机，紧紧夹住瓶的铁架台颚（铁架台与设置站，钳，碱，棒，橡胶3颚和bosshead），使得它能够承受通过超声处理产生的振动。
  5. 插入连接于细胞超声仪的实心钛合金探针英寸（13毫米直径×139毫米长度）。调整小瓶的高度和位置，以确保它的侧面和底部没有接触到探针。的探针和玻璃小瓶的底部在0.5厘米的距离给出了良好的结果。
  6. 超声处理在1秒脉冲的脉冲模式，在35％的功率（最大的）1秒的延迟时间调节为10分钟该混合物。小瓶会变得非常热，由于超声处理过程中产生的热量。因此，允许它取下来钳前冷却至室温。
  7. 存储在RT乳白色形成的分散至少24小时之前，进一步使用。这是为了确保其对相分离的稳定性。
    注意:在与使用探头后，用纸巾用丙酮清洗，干燥，然后用超纯水的冲洗ð再一次擦干。

3.水纯碳纳米管的分散体的制备

  1. 在两个独立的烧杯，权衡4毫克粉末状的MWCNT-OH和MWCNT-COOH，这两者都是黑色的。
  2. 500毫升超纯水添加到每个烧杯中。使用探针超声波发生器在40％超声处理2分钟的混合物以连续脉冲模式功率（最大的）。所得的碳纳米管分散液的浓度为8微克/毫升（原液）。
  3. 稀释碳纳米管原液用超纯水的适当量达到6.25，5,4，2微克/毫升MWCNT分散体。
  4. 超声振荡如前所述，这些分散体（见3.2）。
  5. 同样地，在500毫升的超纯水分散3毫克粉末状的单壁碳纳米管的（也黑色的），以使一个6微克/毫升SWCNT分散液（原液）。
  6. 稀释SWCNT原液和超声处理他们以上（见图3.2）所描述获得0.5，0.4，0.3125，0.2微克/毫升SWCNT dispersions。
    注意:所有的分散体都清楚约30分钟，在此之后，碳纳米管在底部开始沉降。

4.制备CNT-中稳定的纳米脂质颗粒的（图1）

  1. 称重在500毫克熔融杜到玻璃小瓶中。
  2. 添加9.5的6微克/毫升的单壁碳纳米管分散液的小瓶中的溶液。
  3. 使用相同的参数超声处理在CNT-DU混合物作为用于制备纯的CNT分散体（见3.2）。在冷却至RT，用保守内部自组装纳米结构的碳纳米管稳定脂质颗粒将准备。
  4. 以类似的方式，使用0.4微克/毫升和0.2微克/毫升的单壁碳纳米管分散液制备所述脂质颗粒。
  5. 按照协议4.1到4.4，以使使用MWCNT-OH和MWCNT-COOH，但使用不同浓度的，即8,4和2微克/毫升的CNT的脂质颗粒。
  6. 同样，使用准备4微克/毫升MWCNT-OH和多壁碳纳米管三种不同的CNT-PT分散-COOH以及0.4微克/毫升的单壁碳纳米管。注意，CNT-PT分散体需要较少功率（最大的35％），但在连续脉冲模式较长的时间（15分钟）。冷却分散体RT和表征之前离开他们24小时。
    注意:超声参数可能对于不同的脂类不同（如在DU和PT这里）和不同的组合物;它们需要被优化，以实现良好的稳定化的分散体。

5.监控CNT稳定脂质分散体的稳定性

  1. 监控分散体通过视觉观察稳定性:检查分散体不稳定或肿块于分散体已经形成。
  2. 定期取（用数码相机）的照片。例如，采取分散的照片每天都在第一个星期，然后每隔一天一个星期后每周一次，接下来的两个星期，最后每月一次按要求。

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结果

下面的结果表示）的分散体的稳定性，二）脂质颗粒的尺寸分布，三）自组装以及d的类型）对于CNT的脂质包衣的证据。分散体的稳定性（ 图2）用一个500万像素的摄像头，支持自动对焦和LED闪光灯监控。

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图2.得到仅在一定区域内的稳定乳液的CNT...

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讨论

脂质颗粒的稳定
三种不同的碳纳米管用于稳定脂质分散体;其中两个是多壁和用-OH和-COOH基团官能化的，一种是单壁和非官能（原始）。碳纳米管的尺寸变化如下（直径×长度）:MWCNT-COOH:9.5纳米×1.5微米;碳纳米管-OH:8-15纳米×50微米; SWCNT:1-2纳米点¯x1-3微米。粉状碳纳米管通过探针的超声波处理分散在水中。碳纳米管的上述大小可能进一步下降，由于超超声，尽管并不均衡。在纯净?...

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披露声明

我们什么都没有透露。

致谢

我们要感谢马修·贝克J.博士，现在斯特拉斯克莱德大学，格拉斯哥与拉曼实验和尼克·冈特先生的支持，他之前这个项目的工作。

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材料

NameCompanyCatalog NumberComments
Dimodan UDanisco15312Store at 4 °C. Non-hazardous. Irritant to eyes and skin.
Phytantriol (> 95%, GC)TCI Europe N.V.P1674Store at 4 °C. Non-hazardous. Irritant to eyes and skin.
Single walled Carbon Nanotubes (90%)Nanostructured & Amorphous Materials, Inc. 1246YJSStore at room temperature. Away from direct light. Irritating to eyes, skin and respiratory system.
Multi-walled carboxylic acid functionalized Carbon Nanotubes (> 80% Caron basis, > 8% carboxylic acid functionalized)Sigma-Aldrich Co. LLC 755125Store at room temperature. Away from direct light. Causes serious eye irritation. May cause respiratory irritation.
Graphitized Multi-walled hydroxy functionalized Carbon Nanotubes (99.9%)Nanostructured & Amorphous Materials, Inc. (NanoAmor) 1224YJFStore at room temperature. Away from direct light. Irritating to eyes, skin and respiratory system.
Pluronic F127Sigma-Aldrich Co. LLC P2443BioReagent, suitable for cell culture. Not a hazardous substance or mixture. Store at room temperature.
Acetone (99.5%)Fisher Scientific 10134100Highly flammable liquid. Causes serious eye irritation. May cause drowsiness or dizziness.
Jars with loose, enfolding lids (375 ml)VWR International Ltd216-3308
Beaker, 1,000 mlFisher Scientific 12942161heavy duty, low form, with spout and graduations
Pasteur glass pipette (150 mm length) with latex bulbFisher Scientific 10006021
Microcentrifuge tube conical snap cap 1.5 mlFisher Scientific 11558232
SpatulaFisher Scientific 11352204
Heating magnetic stirrerFisher Scientific 11715704
Magnetic stirrer bars (cylindrical, opaque PTFE, 30 mm x 7 mm (l x diameter))Fisher Scientific 10011792
Needle (0.9 mm x 40 mm cannula length)Terumo UK LtdMN-2038MQ
Retort Stand Set - With stand, clamp, base, rod, rubber 3 jaw and bossheadCamlab Ltd, UK1177157
Millipore water equipmentBarnstead Nanopure, Thermoscientific, USA
Progen Genfuge 24D Digital MicrocentrifugeProgen ScientificC-2400
Probe ultra-sonicator, with 13 mm SONICS, Vibracell,  USA
5 MP camera with auto-focus and LED flashSamsung Galaxy Fame Mobile camera
Raman SpectrometerHoriba Jobin-Yvon LabRAM HR800 spectrometer
Mastersizer 3000 Malvern Instruments Ltd, Malvern, United Kingdom
Small angle X-ray scattering (SAXS)SAXSpace camera (Anton Paar, Graz, Austria), X-ray generating equipment (ISO-DEBYEFLEX3003, GE Inspection Technologies GmbH), closed water circuit (Chilly 35, HYFRA, Germany). 

参考文献

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