Assaying Locomotor, Learning, and Memory Deficits in <em>Drosophila</em> Models of Neurodegeneration

Advances in genetic methods have enabled the study of genes involved in human neurodegenerative diseases using Drosophila as a model system1. Most of ...

University of Miami, Miller School of Medicine

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Human neurodegenerative diseases arise from a wide array of genetic and environmental factors. Despite the diversity in etiology, many of these diseases are considered "conformational" in nature, characterized by the accumulation of pathological, misfolded proteins. These misfolded proteins can induce cellular stress by overloading the proteolytic machinery, ultimately resulting in the accumulation and deposition of aggregated protein species that are cytotoxic. Misfolded proteins may also form aberrant, non-physiological protein-protein interactions leading to the sequestration of other normal proteins essential for cellular functions. The progression of such disease may therefore be viewed as a failure of normal protein homeostasis, a process that involves a network of molecules regulating the synthesis, folding, translocation and clearance of proteins. Molecular chaperones are highly conserved proteins involved in the folding of nascent proteins, and the repair of proteins that have lost their typical conformations. These functions have therefore made molecular chaperones an active area of investigation within the field of conformational diseases. This review will discuss the role of molecular chaperones in neurodegenerative diseases, highlighting their functional classification, regulation, and therapeutic potential for such diseases.

Dealing with misfolded proteins: examining the neuroprotective role of molecular chaperones in neurodegeneration.

L&#x26;#39;homme des maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives r&#xE9;sultent d&#x26;#39;un large &#xE9;ventail de facteurs g&#xE9;n&#xE9;tiques et environnementaux. Malgr&#xE9; la diversit&#xE9; dans l&#x26;#39;&#xE9;tiologie, la plupart de ces maladies sont consid&#xE9;r&#xE9;es comme &#x26;quot;conformationnelle&#x26;quot; dans la nature, caract&#xE9;ris&#xE9;e par l&#x26;#39;accumulation de prot&#xE9;ines mal repli&#xE9;es pathologiques,. Ces prot&#xE9;ines mal repli&#xE9;es peuvent induire un stress cellulaire par surcharge des machines prot&#xE9;olytique, entra&#xEE;nant finalement l&#x26;#39;accumulation et le d&#xE9;p&#xF4;t d&#x26;#39;esp&#xE8;ces prot&#xE9;iques agr&#xE9;g&#xE9;es qui sont cytotoxiques. Prot&#xE9;ines mal repli&#xE9;es peuvent &#xE9;galement former des aberrants, non-physiologiques interactions prot&#xE9;ine-prot&#xE9;ine conduisant &#xE0; la mise sous s&#xE9;questre d&#x26;#39;autres prot&#xE9;ines normales essentielles aux fonctions cellulaires. La progression de la maladie telle peut donc &#xEA;tre consid&#xE9;r&#xE9;e comme un &#xE9;chec de l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie normale des prot&#xE9;ines, un processus qui implique un r&#xE9;seau de mol&#xE9;cules de r&#xE9;gulation de la synth&#xE8;se, le pliage, la translocation et le d&#xE9;douanement des prot&#xE9;ines. Les chaperons mol&#xE9;culaires sont des prot&#xE9;ines hautement conserv&#xE9;es impliqu&#xE9;es dans le repliement des prot&#xE9;ines naissantes, et la r&#xE9;paration des prot&#xE9;ines qui ont perdu leurs conformations typiques. Ces fonctions ont donc fait chaperons mol&#xE9;culaires d&#x26;#39;une zone active de l&#x26;#39;enqu&#xEA;te dans le domaine des maladies conformationnelles. Cet examen portera sur le r&#xF4;le des chaperons mol&#xE9;culaires dans les maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives, en soulignant leur classification fonctionnelle, la r&#xE9;glementation, et le potentiel th&#xE9;rapeutique de ces maladies.

Faire face &#xE0; des prot&#xE9;ines mal repli&#xE9;es: Examen du r&#xF4;le neuroprotecteur des chaperons mol&#xE9;culaires sur la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence

Menschliche Neurodegenerative Krankheiten ergeben sich aus einer Vielzahl von genetischen und umweltbedingten Faktoren. Trotz der Vielfalt in &Auml;tiologie gelten viele dieser Krankheiten &quot;Konformations&auml;nderungen&quot; in der Natur, gepr&auml;gt durch die Anh&auml;ufung von pathologischen, misfolded Proteine. Diese misfolded Proteine k&ouml;nnen zellul&auml;ren Stress ausl&ouml;sen, durch &Uuml;berlastung des proteolytischen Maschinen, was letztlich die Ansammlung und Ablagerung von aggregierten Protein-Arten, die zytotoxischen sind. Misfolded Proteine k&ouml;nnen auch aberrante, nicht-physiologische Proteinprotein Interaktionen f&uuml;hrt zu die Beschlagnahme von anderen normalen Proteinen f&uuml;r Zellfunktionen bilden. Das Fortschreiten dieser Krankheit kann daher als Versagen der normale Protein Hom&ouml;ostase, ein Prozess angesehen werden, bei der ein Netz von Molek&uuml;len, die Regulierung der Synthesis, Faltung, Umsiedlung und Abfertigung von Proteinen. Molekulare Chaperone sind stark konservierten Proteinen beteiligt, die Faltung des entstehenden Proteine und die Reparatur der Proteine, die ihre typischen Konformationen verloren haben. Diese Funktionen sind daher Molekulare Chaperone ein aktives Gebiet der Untersuchung im Bereich der Konformations&auml;nderungen Krankheiten festgelegt. Diesen Bericht diskutieren die Rolle der Molekulare Chaperone bei neurodegenerativen Krankheiten, Hervorhebung ihrer funktionale Klassifizierung, Regulierung und therapeutisches Potential f&uuml;r solche Krankheiten.

Umgang mit misfolded Proteine: untersucht die neuroprotektive Rolle der Molekulare Chaperone in Neurodegeneration.

Malattie neurodegenerative umane derivano da una vasta gamma di fattori genetici e ambientali. Nonostante la diversit&agrave; nella eziologia, molte di queste malattie sono considerate &quot;conformazionali&quot; nella natura, caratterizzata dall&#39;accumulo di proteine patologiche, malpiegate. Queste proteine malpiegate possono indurre stress cellulare sovraccaricando il macchinario proteolitico, che si traduce in accumulo e deposizione delle specie di aggregati di proteine che sono citotossici. Proteine malpiegate possono anche formare interazioni proteina-proteina aberrante, non fisiologici che portano al sequestro di altre proteine normali essenziali per le funzioni cellulari. La progressione di queste malattie pu&ograve; essere quindi visto come un fallimento dell&#39;omeostasi normale di proteine, un processo che coinvolge una rete di molecole che regolano la sintesi, pieghevole, traslocazione e la clearance delle proteine. Chaperoni molecolari sono altamente conservate proteine coinvolte nel ripiegamento di proteine nascenti e la riparazione delle proteine che hanno perso il loro tipiche conformazioni. Queste funzioni hanno quindi fatto chaperoni molecolari un&#39;area attiva di ricerca nel campo delle malattie conformazionali. Questa recensione discuter&agrave; il ruolo di chaperoni molecolari nelle malattie neurodegenerative, evidenziando la loro classificazione funzionale, regolamento e potenziale terapeutico di tali malattie.

Occupano di proteine malpiegate: esaminando il ruolo di neuroprotective di chaperoni molecolari di neurodegenerazione.

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&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x6271;&#x3046;&#xFF1A;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;

&#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC740; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xACFC; &#xD658;&#xACBD; &#xC694;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xB2E4;&#xC591;&#xC131;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0;&#xC774; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xB9CE;&#xC740; &quot;&#xAD6C;&#xC870;&#xC801;&quot; &#xC790;&#xC5F0; &#xC18D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778;, misfolded &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xCD95;&#xC801;&#xC774; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xAC04;&#xC8FC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; misfolded &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xCD95;&#xC801;&#xACFC; cytotoxic &#xC9D1;&#xACC4; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC885;&#xC758; &#xC99D; &#xCC29;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;&#xB85C; &#xAD81;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAE30;&#xACC4;&#xB97C; &#xC624;&#xBC84; &#xB85C;&#xB4DC; &#xD558; &#xC5EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. Misfolded &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0C8; &#xC120;, &#xBE44; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC138;&#xD3EC; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xB2E4;&#xB978; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xACA9;&#xB9AC;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; &#xC591;&#xC2DD;&#xB3C4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589; &#xC131;&#xC740; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131;, &#xC811;&#xB294;, &#xC804; &#xACE0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD569;&#xC131;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC758; &#xC2E4;&#xD328;&#xB85C; &#xBCFC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBD84;&#xC790; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790;&#xB294; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC0F; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC804;&#xD615;&#xC801;&#xC778; conformations &#xC783;&#xC740; &#xC218;&#xB9AC;&#xC758; &#xD3F4;&#xB529;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC740; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xB9CC;&#xB4E0; &#xBD84;&#xC790; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790; &#xC870;&#xC0AC;&#xC758; &#xD65C;&#xC131; &#xC601;&#xC5ED; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xC9C8;&#xD658; &#xBD84;&#xC57C; &#xB0B4;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0;&#xB294; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBD84;&#xB958;, &#xADDC;&#xC815;&#xACFC; &#xAC19;&#xC740; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xAC15;&#xC870; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xB17C;&#xC758;&#xD560; &#xC608;&#xC815; &#xC774;&#xB2E4;.

Misfolded &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xCC98;&#xB9AC;: neurodegeneration &#xBD84;&#xC790; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xAC80;&#xD1A0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Enfermedades neurodegenerativas humanas surgen de una amplia gama de factores gen&#xE9;ticos y ambientales. A pesar de la diversidad en la etiolog&#xED;a, muchas de estas enfermedades se consideran &#x26;quot;conformacional&#x26;quot; en la naturaleza, caracterizada por la acumulaci&#xF3;n de prote&#xED;nas mal plegadas patol&#xF3;gicas. Estas prote&#xED;nas mal plegadas puede inducir el estr&#xE9;s celular por sobrecarga de las m&#xE1;quinas proteol&#xED;tica, resultando en la acumulaci&#xF3;n y el dep&#xF3;sito de especies de prote&#xED;nas agregadas que son citot&#xF3;xicos. Prote&#xED;nas mal plegadas tambi&#xE9;n pueden formar aberrantes, no fisiol&#xF3;gicas interacciones prote&#xED;na-prote&#xED;na que conducen a la fijaci&#xF3;n de otras prote&#xED;nas normales esenciales para las funciones celulares. La progresi&#xF3;n de la enfermedad tales tanto, puede ser visto como un fracaso de la homeostasis normal de prote&#xED;nas, un proceso que implica una red de mol&#xE9;culas que regulan la s&#xED;ntesis, el plegamiento, la translocaci&#xF3;n y el aclaramiento de las prote&#xED;nas. Las chaperonas moleculares son prote&#xED;nas muy conservadas que participan en el plegamiento de las prote&#xED;nas nacientes, as&#xED; como la reparaci&#xF3;n de las prote&#xED;nas que han perdido a sus conformaciones t&#xED;picas. Estas funciones se han hecho por lo tanto, las chaperonas moleculares un &#xE1;rea activa de investigaci&#xF3;n en el campo de las enfermedades conformacionales. Esta revisi&#xF3;n se discutir&#xE1; el papel de las chaperonas moleculares en las enfermedades neurodegenerativas, destacando su clasificaci&#xF3;n funcional, la regulaci&#xF3;n, y el potencial terap&#xE9;utico de este tipo de enfermedades.

Tratar con prote&#xED;nas mal plegadas: Examinando el papel neuroprotector de las chaperonas moleculares en neurodegeneraci&#xF3;n

&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7EF4;&#x6301;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B8C;&#x6574;&#x6027;&#x4E0E;&#x73AF;&#x5883;&#x548C;&#x80DE;&#x5185;&#x4FAE;&#x8FB1;&#x9632;&#x5FA1;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x7684;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x4E0E;&#x76F8;&#x8054;&#x7CFB;&#x3002;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x51E0;&#x79CD;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x57FA;&#x56E0;&#x7F16;&#x7801;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x548C;&#x5176;&#x4E2D;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D;&#x7EC4;&#x6210;&#x5177;&#x6709;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x4F34;&#x4FA3;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x7FA4;&#x4F53;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5176;&#x4ED6;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x5173;&#x4E8E; NAD &#x5408;&#x6210;&#x9176;&#x70DF;&#x9170;&#x80FA;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178; adenylyltransferase (NMNAT) &#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E86;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4FDD;&#x517B;&#x7EF4;&#x4FEE;&#x53CA;&#x9488;&#x5BF9;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3001; &#x635F;&#x4F24;&#x6216;&#x7EA0;&#x7F20;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x86CB;&#x767D;&#x53D8;&#x6027;&#x5728;&#x679C;&#x8747;&#x548C;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E; NMNAT &#x4E5F;&#x662F;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x8010;&#x70ED;&#x6027;&#x548C;&#x51CF;&#x8F7B;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x7684;&#x7F29;&#x77ED;&#x5BFF;&#x547D;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;NMNAT &#x4ECB;&#x5BFC;&#x89C4;&#x7BA1;&#x671F;&#x95F4;&#x5404;&#x79CD;&#x5E94;&#x529B;&#x6761;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x70ED;&#x51B2;&#x51FB;&#x548C;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x56E0;&#x5B50; (HSF) &#x901A;&#x8FC7;&#x4F4E;&#x6C27;&#x548C;&#x4F4E;&#x6C27;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x56E0;&#x5B50; 1&alpha; &#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;HSF &#x5C06;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; nmnat &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x548C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x70ED;&#x51B2;&#x51FB;&#x4E0B;&#x7684; NMNAT &#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x7F3A;&#x6C27;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;HIF1&alpha; &#x4E3B;&#x52A8;&#x8109; NMNAT &#x95F4;&#x63A5;&#x901A;&#x8FC7;&#x611F;&#x5E94;&#x7684; HSF&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4F53;&#x5185; NMNAT &#x80C1;&#x8FEB;&#x4E0B;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x63A7;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x8FD9;&#x4E00;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x56E0;&#x7D20;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

&#x70DF;&#x9170;&#x80FA;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178; adenylyltransferase &#x662F;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x56E0;&#x5B50;/&#x7F3A;&#x6C27;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x56E0;&#x5B50; 1alpha &#x901A;&#x8DEF;&#x53D7;&#x89C4;&#x7BA1;&#x7684;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;

Stress responses are cellular processes essential for maintenance of cellular integrity and defense against environmental and intracellular insults. Neurodegenerative conditions are linked with inadequate stress responses. Several stress-responsive genes encoding neuroprotective proteins have been identified, and among them, the heat shock proteins comprise an important group of molecular chaperones that have neuroprotective functions. However, evidence for other critical stress-responsive genes is lacking. Recent studies on the NAD synthesis enzyme nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT) have uncovered a novel neuronal maintenance and protective function against activity-, injury-, or misfolded protein-induced degeneration in Drosophila and in mammalian neurons. Here, we show that NMNAT is also a novel stress response protein required for thermotolerance and mitigation of oxidative stress-induced shortened lifespan. NMNAT is transcriptionally regulated during various stress conditions including heat shock and hypoxia through heat shock factor (HSF) and hypoxia-inducible factor 1Î± in vivo. HSF binds to nmnat promoter and induces NMNAT expression under heat shock. In contrast, under hypoxia, HIF1Î± up-regulates NMNAT indirectly through the induction of HSF. Our studies provide an in vivo mechanism for transcriptional regulation of NMNAT under stress and establish an essential role for this neuroprotective factor in cellular stress response.

Nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase is a stress response protein regulated by the heat shock factor/hypoxia-inducible factor 1alpha pathway.

R&#xE9;ponses au stress sont des processus cellulaires essentiels pour le maintien de l&#x26;#39;int&#xE9;grit&#xE9; cellulaire et de la d&#xE9;fense de l&#x26;#39;environnement contre les insultes et intracellulaires. Conditions neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives sont li&#xE9;es &#xE0; l&#x26;#39;insuffisance des r&#xE9;ponses au stress. Plusieurs r&#xE9;ponse au stress g&#xE8;nes codant des prot&#xE9;ines neuroprotectrices ont &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;s, et parmi eux, les prot&#xE9;ines de choc thermique comprennent un groupe important de chaperons mol&#xE9;culaires qui ont des fonctions neuroprotectrices. Toutefois, les preuves pour d&#x26;#39;autres critiques r&#xE9;ponse au stress g&#xE8;nes est absente. Des &#xE9;tudes r&#xE9;centes sur la synth&#xE8;se de NAD mononucl&#xE9;otide nicotinamide enzyme ad&#xE9;nylyltransf&#xE9;rase (NMNAT) ont d&#xE9;couvert un entretien roman neuronale et de la fonction de protection contre les activit&#xE9;s-, de blessures, ou mal repli&#xE9;es de prot&#xE9;ines induite par la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence chez la drosophile et dans les neurones de mammif&#xE8;res. Ici, nous montrons que NMNAT est &#xE9;galement une prot&#xE9;ine de stress roman de r&#xE9;ponse requis pour thermotol&#xE9;rance et l&#x26;#39;att&#xE9;nuation des stress oxydatif induit par dur&#xE9;e de vie raccourcie. NMNAT est r&#xE9;gul&#xE9; au cours de la transcription diverses conditions de stress, y compris un choc thermique et de l&#x26;#39;hypoxie par facteur de choc thermique (HSF) et hypoxia-inducible factor 1&#x3B1; in vivo. HSF se lie &#xE0; nmnat promoteur et induit l&#x26;#39;expression NMNAT sous le choc de la chaleur. En revanche, en vertu de l&#x26;#39;hypoxie, HIF1&#x3B1; jusqu&#x26;#39;&#xE0; r&#xE9;gule NMNAT indirectement par l&#x26;#39;induction de l&#x26;#39;HSF. Nos &#xE9;tudes fournissent une dans le m&#xE9;canisme in vivo de la r&#xE9;gulation transcriptionnelle de NMNAT en situation de stress et d&#x26;#39;&#xE9;tablir un r&#xF4;le essentiel pour ce facteur neuroprotecteur dans la r&#xE9;ponse au stress cellulaire.

Mononucl&#xE9;otide nicotinamide ad&#xE9;nylyltransf&#xE9;rase est une prot&#xE9;ine de r&#xE9;ponse au stress r&#xE9;glement&#xE9; par le choc thermique Pathway Facteur / hypoxia-inducible factor 1alpha

Spannung Antworten sind unerl&auml;sslich f&uuml;r die Wartung der zellul&auml;ren Integrit&auml;t und Schutz vor Umwelt- und intrazellul&auml;re Beleidigungen zellul&auml;re Prozesse. Neurodegenerativen Erkrankungen sind mit unzureichender Spannung Antworten verbunden. Mehrere Spannung-responsive Gene Kodierung neuroprotektive Proteine identifiziert wurden, und unter ihnen, die Hitze-Schock-Proteine bilden eine wichtige Gruppe von Molekulare Chaperone, die neuroprotektive Funktionen haben. Jedoch ist Beweis f&uuml;r andere kritische Spannung-responsive Gene fehlt. Aktuelle Studien &uuml;ber die NAD Synthese Enzyms Nicotinamid Mononucleotide Adenylyltransferase (NMNAT) haben eine neuartige neuronale Wartung und Schutzfunktion gegen Aktivit&auml;t, Verletzungen oder misfolded Protein-induzierte Entartung in Drosophila und S&auml;ugetier-Neuronen aufgedeckt. Hier zeigen wir, dass NMNAT auch ein Roman Spannung Antwort Protein f&uuml;r Trehalose und Eind&auml;mmung von oxidativem Stress-induced verk&uuml;rzte Lebensdauer erforderlich ist. NMNAT ist transcriptionally w&auml;hrend der verschiedenen Stressbedingungen einschlie&szlig;lich Hitzeschock und Hypoxie durch Hitze-Schock-Faktor (HSF) geregelt und Hypoxie-durch Induktion Faktor 1&alpha; in-vivo. HSF bindet an Nmnat Projekttr&auml;ger und NMNAT Ausdruck unter Hitzeschock induziert. Im Gegensatz dazu reguliert oben-unter Hypoxie, HIF1&alpha; NMNAT indirekt durch die Induktion von HSF. Unsere Studien bieten einen in-vivo-Mechanismus f&uuml;r die transkriptionelle Regulation des NMNAT unter Stress und eine wesentliche Rolle f&uuml;r diese neuroprotektive Faktor in zellul&auml;ren Stressantwort einzuf&uuml;hren.

Nicotinamid-Mononucleotide-Adenylyltransferase ist ein Stress-Reaktion-Protein reguliert durch die Hitze Schock Faktor/Hypoxie-durch Induktion Faktor-1alpha-Pathway.

Risposte di stress sono processi cellulari essenziali per il mantenimento dell&#39;integrit&agrave; cellulare e della difesa contro gli insulti ambientali e intracellulari. Condizioni neurodegenerative sono legate con risposte inadeguate sollecitazioni. Sono stati identificati diversi stress-responsivi geni codificano per le proteine neuroprotective, e tra di loro, le proteine di scossa di calore costituiscono un importante gruppo di chaperoni molecolari che hanno funzioni neuroprotettive. Tuttavia, le prove per altri geni dello stress-responsive critiche mancano. Recenti studi su NAD sintesi enzima nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT) hanno scoperto un romanzo manutenzione neuronale e la funzione protettiva contro attivit&agrave;, lesioni o malpiegata degenerazione indotta da proteine della drosofila e nei neuroni dei mammiferi. Mostriamo qui, che NMNAT &egrave; anche romanzo stress response per una proteina thermotolerance e mitigazione di ossidativo stress-induced ridotta durata della vita. NMNAT &egrave; transcriptionally regolata durante condizioni di stress vari tra cui heat shock e ipossia attraverso il fattore di scossa di calore (HSF) e hypoxia-inducible factor 1&alpha; in vivo. HSF si lega al promotore nmnat e induce espressione NMNAT sotto shock termico. Al contrario, sotto l&#39;ipossia, HIF1&alpha; up-regola NMNAT indirettamente attraverso l&#39;induzione di HSF. I nostri studi forniscono un meccanismo per la regolazione di transcriptional di NMNAT sotto stress in vivo e stabilire un ruolo essenziale per questo fattore neuroprotettivo in risposta allo stress cellulare.

Nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase &egrave; una proteina di risposta stress regolata dal pathway heat shock fattore/hypoxia-inducible factor 1alpha.

&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5B8C;&#x5168;&#x6027;&#x3001;&#x74B0;&#x5883;&#x3084;&#x7D30;&#x80DE;&#x50B7;&#x5BB3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x9632;&#x5FA1;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x304C;&#x4E0D;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x3001;&#x71B1;&#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x5206;&#x5B50;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3092;&#x69CB;&#x6210;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x304C;&#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; adenylyltransferase NAD&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;&#x30CB;&#x30B3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30A2;&#x30DF;&#x30C9;&#x30E2;&#x30CE;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#xFF08;NMNAT&#xFF09;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x3068;&#x4FDD;&#x8B77;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304C;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x3001;&#x50B7;&#x5BB3;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x3068;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x8A98;&#x8D77;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;NMNAT&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x77ED;&#x7E2E;&#x5BFF;&#x547D;&#x306E;&#x71B1;&#x8010;&#x6027;&#x3068;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002; NMNAT&#x306F;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x71B1;&#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;HSF&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;1&#x3B1;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x8A98;&#x5C0E;&#x56E0;&#x5B50;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x71B1;&#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x3084;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x75C7;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x72B6;&#x614B;&#x306E;&#x3068;&#x304D;&#x306B;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; HSF&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;nmnat&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3057;&#x3001;&#x30D2;&#x30FC;&#x30C8;&#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;&#x4E0B;NMNAT&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x4E0B;&#x3067;&#x3001;HSF&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x9593;&#x63A5;&#x7684;&#x306B;NMNAT&#x3092;HIF1&#x3B1;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x4E0B;NMNAT&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x751F;&#x4F53;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306B;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Adenylyltransferase&#x30CB;&#x30B3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30A2;&#x30DF;&#x30C9;&#x30E2;&#x30CE;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x306F;&#x3001;&#x71B1;&#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x56E0;&#x5B50;/&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x8A98;&#x5C0E;&#x56E0;&#x5B50;1&#x3B1;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC751;&#xB2F5;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xC138;&#xD3EC; &#xBB34;&#xACB0;&#xC131; &#xBC0F; &#xD658;&#xACBD; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xBAA8;&#xC695;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBC29;&#xC5B4;&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC870;&#xAC74; &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC751;&#xB2F5; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8;&#xB4E4; &#xAC00;&#xC6B4;&#xB370; &#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC788;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xB2E4;&#xB978; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xB294; &#xBD80;&#xC871; &#xD558;&#xB2E4;. &#xC0AC;&#xB824;&#xACE0; &#xD588;&#xB358; NAD &#xD569;&#xC131; &#xD6A8;&#xC18C; &#xB2C8;&#xCF54;&#xD2F4;&#xC544;&#xBBF8;&#xB4DC; mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC720;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xD65C;&#xB3D9;, &#xBD80;&#xC0C1; &#xB610;&#xB294; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC;&#xC640; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xB274;&#xB7F0; misfolded &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; &#xBCC0;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; NMNAT thermotolerance &#xBC0F; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC720;&#xBC1C; &#xB2E8;&#xCD95;&#xB41C; &#xC218;&#xBA85;&#xC758; &#xC644;&#xD654;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xB300;&#xC751; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; &#xB610;&#xD55C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. NMNAT transcriptionally &#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9; &#xBC0F; &#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9; &#xC778;&#xC790; (HSF) &#xD1B5;&#xD574; hypoxia &#xB4F1; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC800; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC99D;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC694;&#xC778; 1&alpha;. HSF nmnat &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xACE0; &#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9;&#xC744; &#xBC1B;&#xACE0; NMNAT &#xC2DD;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, hypoxia, &#xC544;&#xB798; HIF1&alpha; &#xCD5C;&#xB300;-&#xC870;&#xC808; NMNAT &#xAC04;&#xC811;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; HSF&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xD1B5;&#xD574;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xD558;&#xC5D0;&#xC11C; NMNAT&#xC758; transcriptional &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0;&#xC774; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xC778;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560; &#xC124;&#xC815;.

&#xB2C8;&#xCF54;&#xD2F4;&#xC544;&#xBBF8;&#xB4DC; mononucleotide adenylyltransferase &#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9; &#xC778;&#xC790;/hypoxia-&#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC694;&#xC18C; 1alpha &#xD1B5;&#xB85C; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xB300;&#xC751; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC774;&#xB2E4;.

Las respuestas al estr&#xE9;s son procesos celulares esenciales para el mantenimiento de la integridad celular y la defensa contra las agresiones ambientales e intracelulares. Enfermedades neurodegenerativas est&#xE1;n relacionados con la insuficiencia de las respuestas al estr&#xE9;s. Varios de respuesta a estr&#xE9;s genes que codifican prote&#xED;nas neuroprotectoras han sido identificados, y entre ellos, las prote&#xED;nas de choque t&#xE9;rmico existe un grupo importante de las chaperonas moleculares que tienen funciones neuroprotectoras. Sin embargo, la evidencia de otros cr&#xED;ticos de respuesta a estr&#xE9;s se carece de los genes. Recientes estudios sobre la s&#xED;ntesis de NAD nicotinamida mononucle&#xF3;tido enzima adenil (NMNAT) han descubierto una novela de mantenimiento neuronal y la funci&#xF3;n de protecci&#xF3;n contra la actividad-, las lesiones o mal plegada la prote&#xED;na inducida por la degeneraci&#xF3;n en Drosophila y en las neuronas de mam&#xED;feros. Aqu&#xED;, mostramos que NMNAT es tambi&#xE9;n una prote&#xED;na de respuesta al estr&#xE9;s necesario para la novela de termotolerancia y mitigaci&#xF3;n de estr&#xE9;s oxidativo inducido por menor esperanza de vida. NMNAT est&#xE1; regulado transcripcionalmente en diversas condiciones de estr&#xE9;s, incluido el shock de calor y la hipoxia a trav&#xE9;s del factor de choque t&#xE9;rmico (HSF) y HIF-1&#x3B1; en vivo. HSF se une al promotor y nmnat induce la expresi&#xF3;n de NMNAT en el choque t&#xE9;rmico. En contraste, bajo la hipoxia, HIF1&#x3B1; hasta regula NMNAT indirectamente a trav&#xE9;s de la inducci&#xF3;n del HSF. Nuestros estudios proporcionan un mecanismo in vivo para la regulaci&#xF3;n transcripcional de NMNAT bajo estr&#xE9;s y establecer un papel esencial para este factor neuroprotector en respuesta al estr&#xE9;s celular.

Mononucle&#xF3;tido adeniltransferasa La nicotinamida es una prote&#xED;na de respuesta al estr&#xE9;s regulado por el choque t&#xE9;rmico v&#xED;a del factor / factor inducible por hipoxia 1 alfa

Tauopathies&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x6C0F;&#x75C5;&#x662F;&#x4E00;&#x7EC4;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x5F02;&#x5E38; tau &#x86CB;&#x767D;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x8001;&#x5E74;&#x6591;&#x7EA0;&#x7EB7;&#x6240;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;Tauopathy &#x7684;&#x679C;&#x8747;&#x6A21;&#x578B;&#x663E;&#x793A;&#x7A81;&#x51FA;&#x7279;&#x70B9;&#x5305;&#x62EC;&#x53D7;&#x635F;&#x7684;&#x4F7F;&#x7528;&#x5BFF;&#x547D;&#xFF0C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x5B66;&#x4E60;&#x3001; &#x8BB0;&#x5FC6;&#x548C;&#x8FD0;&#x52A8;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x5E74;&#x9F84;&#x76F8;&#x5173;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x4E3A;&#x65E0;&#x673A;&#x76D0;&#x53EF;&#x89C1;&#x7684;&#x635F;&#x4F24;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x7814;&#x7A76;&#x6700;&#x8FD1;&#x53D1;&#x73B0;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EF4;&#x62A4;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001; &#x70DF;&#x9170;&#x80FA;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178; (NAD) &#x817A;&#x82F7;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176; (NMNAT)&#x3001; &#x4E00;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x5177;&#x6709;&#x4E24;&#x4E2A; NAD &#x5408;&#x6210;&#x9176;&#x548C;&#x4F34;&#x4FA3;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x80FD;&#x529B;&#x6302;&#x94A9; &#xFF08;FTDP-17&#xFF09;&#xFF0C;17 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x7684;&#x989D;&#x989E;&#x75F4;&#x5446;&#x7684;&#x679C;&#x8747;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;NMNAT &#x5BF9;&#x4E8E;&#x7EF4;&#x6301;&#x5728;&#x6B63;&#x5E38;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B8C;&#x6574;&#x6027;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8868;&#x660E;&#x8981;&#x9632;&#x6B62;&#x51E0;&#x79CD;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x5176;&#x5728; tauopathy &#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; NMNAT &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x663E;&#x8457;&#x6291;&#x5236;&#x4E24;&#x884C;&#x4E3A;&#x548C;&#x5F62;&#x6001;&#x8D64;&#x5B57;&#x901A;&#x8FC7;&#x964D;&#x4F4E; hyperphosphorylated &#x5934;&#x9F50;&#x805A;&#x7269;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x4E0E; tauopathy &#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;NMNAT &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6027;&#x6D3B;&#x52A8;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E;&#x5176; NAD &#x5408;&#x6210;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x76F4;&#x63A5;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;-&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x65B9;&#x9762;&#x53D1;&#x6325;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x63A5;&#x4E0B;&#x6765;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; NMNAT &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x5934;&#x4F53;&#x5185;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x6CDB;&#x548C;&#x6E05;&#x9664;&#x6709;&#x6BD2;&#x9A6C;&#x5934;&#x7269;&#x79CD;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5728;&#x5927;&#x8111;&#x8D85;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE; NMNAT&#xFF0C;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x4E86;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728; tauopathies NMNAT &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x7840;&#x7684;&#x62A5;&#x544A;&#x5728;&#x5176;&#x4ED6;&#x86CB;&#x767D; foldopathies &#x4E2D;&#x6253;&#x5F00;&#x672A;&#x6765;&#x8FD9;&#x4E00;&#x56E0;&#x7D20;&#x7684;&#x8C03;&#x67E5;&#x3002;

NMNAT &#x901A;&#x8FC7;&#x4FC3;&#x8FDB; hyperphosphorylated &#x5934;&#x9F50;&#x805A;&#x7269; tauopathy &#x679C;&#x8747;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x95F4;&#x9699;&#x53D6;&#x6D88;&#x540E;&#x9A6C;&#x5934;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;

Tauopathies, including Alzheimer's disease, are a group of neurodegenerative diseases characterized by abnormal tau hyperphosphorylation that leads to formation of neurofibrillary tangles. Drosophila models of tauopathy display prominent features of the human disease including compromised lifespan, impairments of learning, memory and locomotor functions and age-dependent neurodegeneration visible as vacuolization. Here, we use a Drosophila model of frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17), in order to study the neuroprotective capacity of a recently identified neuronal maintenance factor, nicotinamide mononucleotide (NAD) adenylyl transferase (NMNAT), a protein that has both NAD synthase and chaperone function. NMNAT is essential for maintaining neuronal integrity under normal conditions and has been shown to protect against several neurodegenerative conditions. However, its protective role in tauopathy has not been examined. Here, we show that overexpression of NMNAT significantly suppresses both behavioral and morphological deficits associated with tauopathy by means of reducing the levels of hyperphosphorylated tau oligomers. Importantly, the protective activity of NMNAT protein is independent of its NAD synthesis activity, indicating a role for direct protein-protein interaction. Next, we show that NMNAT interacts with phosphorylated tau in vivo and promotes the ubiquitination and clearance of toxic tau species. Consequently, apoptosis activation was significantly reduced in brains overexpressing NMNAT, and neurodegeneration was suppressed. Our report on the molecular basis of NMNAT-mediated neuroprotection in tauopathies opens future investigation of this factor in other protein foldopathies.

NMNAT suppresses tau-induced neurodegeneration by promoting clearance of hyperphosphorylated tau oligomers in a Drosophila model of tauopathy.

Tauopathies, y compris la maladie d&#x26;#39;Alzheimer, sont un groupe de maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives caract&#xE9;ris&#xE9;es par l&#x26;#39;hyperphosphorylation de tau anormale qui conduit &#xE0; la formation d&#x26;#39;enchev&#xEA;trements neurofibrillaires. Mod&#xE8;les de Drosophila tauopathie pr&#xE9;sentent des caract&#xE9;ristiques importantes de la maladie humaine, y compris la dur&#xE9;e de vie compromise, les d&#xE9;ficiences de l&#x26;#39;apprentissage, la m&#xE9;moire et des fonctions locomotrices et &#xE2;ge-d&#xE9;pendante neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence visible vacuolisation. Ici, nous utilisons un mod&#xE8;le drosophile de d&#xE9;mence fronto-temporale avec parkinsonisme li&#xE9; au chromosome 17 (FTDP-17), afin d&#x26;#39;&#xE9;tudier la capacit&#xE9; d&#x26;#39;un facteur neuroprotecteur de maintenance neuronale r&#xE9;cemment identifi&#xE9;, mononucl&#xE9;otide nicotinamide (NAD) ad&#xE9;nylyl transf&#xE9;rase (NMNAT), une prot&#xE9;ine synthase qui a &#xE0; la fois NAD et la fonction chaperon. NMNAT est essentielle pour maintenir l&#x26;#39;int&#xE9;grit&#xE9; neuronale dans des conditions normales et a &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;montr&#xE9; de protection contre plusieurs maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives. Cependant, son r&#xF4;le protecteur dans tauopathie n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; examin&#xE9;e. Ici, nous montrons que la surexpression de NMNAT inhibe significativement les d&#xE9;ficits comportementaux et morphologiques associ&#xE9;es &#xE0; tauopathie par des moyens de r&#xE9;duire les niveaux d&#x26;#39;oligom&#xE8;res tau hyperphosphoryl&#xE9;e. Surtout, l&#x26;#39;activit&#xE9; de protection de la prot&#xE9;ine NMNAT est ind&#xE9;pendant de son activit&#xE9; de synth&#xE8;se NAD, indiquant un r&#xF4;le &#xE0; jouer directement interaction prot&#xE9;ine-prot&#xE9;ine. Ensuite, nous montrons que NMNAT interagit avec la prot&#xE9;ine tau phosphoryl&#xE9;e in vivo et favorise l&#x26;#39;ubiquitination et le d&#xE9;douanement des esp&#xE8;ces toxiques tau. Par cons&#xE9;quent, activation de l&#x26;#39;apoptose a &#xE9;t&#xE9; significativement r&#xE9;duite dans le cerveau surexprimant NMNAT, et de la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence a &#xE9;t&#xE9; supprim&#xE9;e. Notre rapport sur la base mol&#xE9;culaire de NMNAT m&#xE9;di&#xE9;e par la neuroprotection dans les tauopathies ouvre une enqu&#xEA;te sur l&#x26;#39;avenir de ce facteur dans foldopathies autres prot&#xE9;ines.

NMNAT Supprime Tau-neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence induite par la promotion de l&#x26;#39;apurement des oligom&#xE8;res Tau hyperphosphoryl&#xE9;e chez un mod&#xE8;le drosophile de Tauopathie

Tauopathien, einschlie&szlig;lich der Alzheimer-Krankheit, sind eine Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen zeichnen sich durch abnorme Tau Hyperphosphorylation, die zur Bildung von neurofibrill&auml;ren Kabelgewirr f&uuml;hrt. Taufliege-Modelle der Tauopathie zeigen herausragende Merkmale der menschlichen Krankheit einschlie&szlig;lich kompromittierten Lebensdauer, Beeintr&auml;chtigungen von lernen, Ged&auml;chtnis und lokomotorische Funktionen und altersbedingt Neurodegeneration als Vakuolisierung sichtbar. Hier verwenden wir ein Modell Drosophila Frontotemporale Demenz mit Parkinsonismus, Chromosom 17 (FTDP-17), verbunden werden, um die neuroprotektive Kapazit&auml;t einer k&uuml;rzlich identifizierten neuronale Wartungsfaktor, Nicotinamid-Mononucleotide (NAD)-membran&auml;rer-Transferase (NMNAT), ein Protein, das beide NAD-Synthase und Chaperon-Funktion hat zu studieren. NMNAT ist wesentlich f&uuml;r die Aufrechterhaltung der neuronale Integrit&auml;t unter normalen Bedingungen und hat zum Schutz vor verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen erwiesen. Jedoch ist seine Schutzfunktion in Tauopathie nicht &uuml;berpr&uuml;ft worden. Hier zeigen wir, dass eine &Uuml;berexpression von NMNAT erheblich sowohl Verhaltens-unterdr&uuml;ckt und morphologische Defizite im Zusammenhang mit Tauopathie durch Abbau der Hyperphosphorylated Tau Oligomere. Wichtiger ist die sch&uuml;tzende Aktivit&auml;t des NMNAT-Proteins, unabh&auml;ngig von dessen NAD Synthese Aktivit&auml;t, die angibt, f&uuml;r direkte Protein-Protein-Interaktion eine Rolle. Als N&auml;chstes zeigen wir, dass NMNAT mit in-vivo phosphoryliertes Tau interagiert und die Ubiquitination und Abfertigung der toxischen Tau-Arten f&ouml;rdert. Folglich Apoptose-Aktivierung im Gehirn &uuml;berexprimierenden NMNAT deutlich gesenkt wurde und Neurodegeneration wurde unterdr&uuml;ckt. Unser Bericht &uuml;ber die molekulare Grundlage der NMNAT-vermittelte Neuroprotection in Tauopathien er&ouml;ffnet k&uuml;nftigen Untersuchung dieses Faktors in anderen Protein-Foldopathies.

NMNAT unterdr&uuml;ckt Tau-induzierte Neurodegeneration durch F&ouml;rderung der Abfertigung von Hyperphosphorylated Tau Oligomeren in einem Drosophila-Modell der Tauopathie.

Tauopatie, incluso il morbo di Alzheimer, sono un gruppo di malattie neurodegenerative caratterizzate da iperfosforilazione di tau anomalo che porta alla formazione di neurofibrillari. Modelli della drosofila del Taupatie visualizzare caratteristiche principali della malattia umana compreso durata compromessa, disabilit&agrave; di apprendimento, memoria e le funzioni dell&#39;apparato locomotore ed et&agrave;-dipendente neurodegenerazione visibile come vacuolizzazione. Qui, utilizziamo un modello di Drosophila di demenza frontotemporale con parkinsonismo legato al cromosoma 17 (FTDP-17), al fine di studiare la capacit&agrave; neuroprotettive di un fattore di manutenzione neuronale recentemente identificato, transferasi di nicotinamide mononucleotide (NAD) adenilil (NMNAT), una proteina che ha sia funzione di NAD sintasi e chaperone. NMNAT &egrave; essenziale per il mantenimento dell&#39;integrit&agrave; neuronale in condizioni normali e ha dimostrato di proteggere contro alcune patologie neurodegenerative. Tuttavia, non &egrave; stato esaminato il ruolo protettivo in Taupatie. Qui, vi mostriamo che sovraespressione di NMNAT sopprime significativamente sia comportamentali e deficit morfologici associati Taupatie mediante riduzione dei livelli di oligomeri tau iperfosforilata. Importante, l&#39;attivit&agrave; protettiva della proteina NMNAT &egrave; indipendente della sua attivit&agrave; di sintesi del NAD, che indica un ruolo per l&#39;interazione proteina-proteina diretto. Successivamente, mostriamo che NMNAT interagisce con tau fosforilata in vivo e promuove il ubiquitination e liquidazione delle specie tossiche tau. Di conseguenza, attivazione apoptosi &egrave; stata significativamente ridotta nel cervello con sovraesprimono relativa NMNAT e neurodegenerazione fu soppressa. La nostra relazione su base molecolare di neuroprotezione mediata da NMNAT in tauopatie apre indagine futura di questo fattore in altre foldopathies della proteina.

NMNAT sopprime la neurodegenerazione indotta da tau promuovendo la liquidazione degli oligomeri tau iperfosforilata in un modello di Drosophila di Taupatie.

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30BF;&#x30A6;&#x30AA;&#x30D1;&#x30C1;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x539F;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5909;&#x5316;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x30BF;&#x30A6;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x4E00;&#x7FA4;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x30BF;&#x30A6;&#x30AA;&#x30D1;&#x30C1;&#x30FC;&#x306E;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x59A5;&#x5354;&#x306E;&#x5BFF;&#x547D;&#x3001;&#x5B66;&#x7FD2;&#x3001;&#x8A18;&#x61B6;&#x3068;&#x904B;&#x52D5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x7A7A;&#x80DE;&#x5316;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x5E74;&#x9F62;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x7279;&#x5FB4;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x8FD1;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001;&#x30CB;&#x30B3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30A2;&#x30DF;&#x30C9;&#x30E2;&#x30CE;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#xFF08;NAD&#xFF09;&#x30C7;&#x30CB;&#x30EA;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;NMNAT&#xFF09;&#x3001;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;17&#xFF08;FTDP-17&#xFF09;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3068;&#x524D;&#x982D;&#x5074;&#x200B;&#x200B;&#x982D;&#x578B;&#x8A8D;&#x77E5;&#x75C7;&#x306E;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;NAD&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;&#x3068;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; NMNAT&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x3067;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x6574;&#x5408;&#x6027;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30BF;&#x30A6;&#x30AA;&#x30D1;&#x30C1;&#x30FC;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x691C;&#x8A0E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;NMNAT&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x904E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x30BF;&#x30A6;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x624B;&#x6BB5;&#x3067;&#x30BF;&#x30A6;&#x30AA;&#x30D1;&#x30C1;&#x30FC;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x884C;&#x52D5;&#x3084;&#x5F62;&#x614B;&#x5B66;&#x7684;&#x6B20;&#x640D;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306E;&#x306F;&#x3001;NMNAT&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306F;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; - &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;NAD&#x5408;&#x6210;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x306F;&#x7121;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6B21;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;NMNAT&#x304C;in vivo&#x3067;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x30BF;&#x30A6;&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3057;&#x3001;&#x6709;&#x6BD2;&#x306A;&#x30BF;&#x30A6;&#x7A2E;&#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30AF;&#x30EA;&#x30A2;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x8133;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;NMNAT&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x304C;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x30BF;&#x30A6;&#x30AA;&#x30D1;&#x30C1;&#x30FC;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;NMNAT&#x4ECB;&#x5728;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x7684;&#x57FA;&#x790E;&#x306E;&#x79C1;&#x9054;&#x306E;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;foldopathies&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x306E;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x4ECA;&#x5F8C;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3092;&#x958B;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

NMNAT&#x306F;&#x30BF;&#x30A6;&#x30AA;&#x30D1;&#x30C1;&#x30FC;&#x306E;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306E;&#x904E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x30BF;&#x30A6;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x306E;&#x30AF;&#x30EA;&#x30A2;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x30BF;&#x30A6;&#x306B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x6291;&#x5236;

Tauopathies, &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658; neurofibrillary tangles&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xC774;&#xB974;&#xAC8C; &#xD558;&#xB294; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xD0C0;&#xC6B0; hyperphosphorylation&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC758; &#xADF8;&#xB8F9; &#xC774;&#xB2E4;. &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378; tauopathy&#xC758; &#xC190;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC218;&#xBA85;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC778;&#xAC04; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560; &#xD559;&#xC2B5;, &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xC6B4;&#xC804; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC0F; &#xC5F0;&#xB839;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; neurodegeneration vacuolization&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xC2DC;&#xC758; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xC5EC;&#xAE30;, frontotemporal &#xB9E4;&#xC758; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; parkinsonism &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; &#xD655;&#xC778; &#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC720;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB9AC; &#xC694;&#xC18C;, &#xB2C8;&#xCF54;&#xD2F4;&#xC544;&#xBBF8;&#xB4DC; mononucleotide (NAD) adenylyl&#xACFC; (NMNAT), &#xB450; &#xC0AC;&#xB824;&#xACE0; &#xD588;&#xB358; NAD synthase &#xBC0F; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 17 (FTDP-17)&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C;. NMNAT &#xC815;&#xC0C1; &#xC870;&#xAC74; &#xD558;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBB34;&#xACB0;&#xC131;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xBA70; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC870;&#xAC74; &#xC73C;&#xB85C;&#xBD80;&#xD130; &#xBCF4;&#xD638; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, tauopathy&#xC758; &#xBCF4;&#xD638; &#xC5ED;&#xD560; &#xAC80;&#xC0AC; &#xB418;&#xC9C0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; NMNAT&#xC758; overexpression &#xD06C;&#xAC8C; &#xB458; &#xB2E4; &#xD589;&#xB3D9;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559; &#xC801; &#xC790;&#xAC00; hyperphosphorylated &#xD0C0;&#xC6B0; &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; tauopathy&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, NMNAT &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xBCF4;&#xD638; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC740; NAD &#xD569;&#xC131; &#xD65C;&#xB3D9;, &#xC9C1;&#xC811; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xBB34;&#xAD00; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xC74C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; NMNAT phosphorylated &#xD0C0;&#xC6B0; in vivo&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; ubiquitination&#xACFC; &#xB3C5;&#xC131; &#xD0C0;&#xC6B0; &#xC885;&#xC871;&#xC758; &#xCD09;&#xC9C4;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, apoptosis &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB450;&#xB1CC; NMNAT, overexpressing&#xC5D0;&#xC11C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;&#xC640; neurodegeneration &#xC5B5;&#xC81C;. Tauopathies&#xC5D0;&#xC11C; NMNAT-&#xC911;&#xC7AC; neuroprotection&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xAE30;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xB978; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; foldopathies&#xC758;&#xC774; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xD5A5;&#xD6C4; &#xC870;&#xC0AC;&#xB97C; &#xC5FD;&#xB2C8;&#xB2E4;.

NMNAT hyperphosphorylated &#xD0C0;&#xC6B0; &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; tauopathy&#xC758; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xD074;&#xB9AC;&#xC5B4;&#xB7F0;&#xC2A4;&#xB97C; &#xD64D;&#xBCF4; &#xD558; &#xC5EC; &#xD0C0;&#xC6B0; &#xC720;&#xB3C4; neurodegeneration&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Tauopat&#xED;as, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, son un grupo de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la hiperfosforilaci&#xF3;n de tau anormal que conduce a la formaci&#xF3;n de ovillos neurofibrilares. Modelos de Drosophila tauopat&#xED;a de mostrar las caracter&#xED;sticas prominentes de la enfermedad humana, incluyendo comprometida vida, alteraciones del aprendizaje, la memoria y las funciones del aparato locomotor y dependiente de la edad neurodegeneraci&#xF3;n visible como vacuolizaci&#xF3;n. Aqu&#xED;, nosotros usamos un modelo de Drosophila de la demencia frontotemporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), con el fin de estudiar la capacidad neuroprotectora de un factor de mantenimiento identificado recientemente neuronal, mononucle&#xF3;tido de nicotinamida (NAD) adenilil transferasa (NMNAT), una prote&#xED;na que tiene tanto sintasa NAD y funci&#xF3;n acompa&#xF1;ante. NMNAT es esencial para mantener la integridad neuronal en condiciones normales y se ha demostrado para proteger contra varias enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, su papel protector en tauopat&#xED;a no se ha examinado. En este sentido, muestran que la sobreexpresi&#xF3;n de NMNAT suprime significativamente los d&#xE9;ficits conductuales y morfol&#xF3;gicos asociados con tauopat&#xED;a mediante la reducci&#xF3;n de los niveles de olig&#xF3;meros de tau hiperfosforilada. Es importante destacar que la actividad protectora de prote&#xED;na NMNAT es independiente de su actividad de s&#xED;ntesis de NAD, lo que indica un papel para directa interacci&#xF3;n prote&#xED;na-prote&#xED;na. A continuaci&#xF3;n, se muestra que NMNAT interact&#xFA;a con tau fosforilada en vivo y promueve la ubiquitinaci&#xF3;n y la limpieza de las especies t&#xF3;xicas tau. En consecuencia, la activaci&#xF3;n de la apoptosis se redujo significativamente en los cerebros de la sobreexpresi&#xF3;n de NMNAT, y la neurodegeneraci&#xF3;n fue suprimido. Nuestro informe sobre la base molecular de NMNAT mediada neuroprotecci&#xF3;n en tauopat&#xED;as abre una investigaci&#xF3;n sobre el futuro de este factor en foldopathies otras prote&#xED;nas.

Suprime NMNAT Tau neurodegeneraci&#xF3;n inducida mediante la promoci&#xF3;n de Liquidaci&#xF3;n de olig&#xF3;meros tau hiperfosforilada en un modelo de Drosophila tauopat&#xED;a

Tauopathies&#xFF0C;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x8001;&#x5E74;&#x6591;&#x7EA0;&#x7EB7; &#xFF08;NFTs&#xFF09; &#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684;&#x5934;&#xFF0C;&#x662F;&#x4E00;&#x7FA4;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x6563;&#x53D1;&#x6027;&#x548C;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x548C;&#x989D;&#x989E;&#x75F4;&#x5446;&#x3002;&#x524D;&#x8111;&#x7279;&#x5B9A;&#x8FC7;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B; tau(P301L)&#xFF0C;&#x989D;&#x989E;&#x75F4;&#x5446;&#x75C7;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x76F8;&#x5173;&#x7A81;&#x53D8;&#x6302;&#x94A9;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 17&#xFF0C;&#x5728; rTg4510 &#x5C0F;&#x9F20; NFTs&#x3001; &#x5B66;&#x4E60;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x969C;&#x788D;&#x548C;&#x5927;&#x91CF;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x4E2D;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E; NMNAT2 mRNA &#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73; &#xFF08;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178; adenylyltransferase 2 &#x70DF;&#x9170;&#x80FA;&#xFF09;&#xFF0C;rTg4510 &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x6216;&#x8BA4;&#x77E5;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x53D1;&#x75C5;&#x524D;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x7EF4;&#x62A4;&#x5728;&#x5468;&#x56F4;&#x795E;&#x7ECF;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5065;&#x5EB7;&#x6700;&#x8FD1;&#x53D1;&#x73B0;&#x7684;&#x5B58;&#x6D3B;&#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x5728; nmnat2 &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x533A;&#x57DF;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x4E24;&#x4E2A;&#x529F;&#x80FD; cAMP &#x53CD;&#x5E94;&#x5143;&#x4EF6; (CREs)&#x3002;&#x78F7; CRE &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; (CREB) &#x7684;&#x603B;&#x91D1;&#x989D;&#x548C; pCREB &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; nmnat2 CRE &#x5730;&#x76D8;&#x5728;&#x8111;&#x76AE;&#x5C42;&#x548C; rTg4510 &#x5C0F;&#x9F20;&#x6D77;&#x9A6C;&#x5185;&#x7684;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E; NMNAT2 &#x662F;&#x7684; CREB &#x751F;&#x7406;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x8FD9; tau(P301L) &#x9AD8;&#x6548;&#x8868;&#x8FBE;&#x5411;&#x4E0B;&#x8C03;&#x8282; CREB &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x4F7F; NMNAT2 &#x6216;&#x5176;&#x540C;&#x7CFB;&#x7269; NMNAT1&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; NMNAT3 rTg4510 &#x6D77;&#x9A6C;&#x4ECE; 6 &#x5468;&#x9F84;&#x4F7F;&#x7528;&#x91CD;&#x7EC4;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x81F4; tau(P301L) &#x8FC7;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E8E; 5 &#x4E2A;&#x6708;&#x7684;&#x5E74;&#x9F84;&#x3002;&#x603B;&#x4E4B;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x5F3A;&#x70C8;&#x652F;&#x6301; NMNAT2 &#x7684;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;Tauopathies &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x5F15;&#x8D77;&#x51CF;&#x5C11; CREB &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x75C5;&#x7406;&#x4FAE;&#x8FB1;&#x7684;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; NMNAT2 &#x529F;&#x80FD;&#x4E0B;&#x964D;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x5E95;&#x5C42;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x4E4B;&#x4E00;&#x3002;

CREB &#x6D3B;&#x52A8;&#x548C; nmnat2 &#x8F6C;&#x5F55;&#x662F;&#x4E0B;&#x8C03;&#x524D;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#xFF0C;&#x800C; NMNAT2 &#x8FC7;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE;&#x662F;&#x4EBA;&#x7C7B; tauopathy &#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Tauopathies, characterized by neurofibrillary tangles (NFTs) of phosphorylated tau proteins, are a group of neurodegenerative diseases, including frontotemporal dementia and both sporadic and familial Alzheimer's disease. Forebrain-specific over-expression of human tau(P301L), a mutation associated with frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17, in rTg4510 mice results in the formation of NFTs, learning and memory impairment and massive neuronal death. Here, we show that the mRNA and protein levels of NMNAT2 (nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 2), a recently identified survival factor for maintaining neuronal health in peripheral nerves, are reduced in rTg4510 mice prior to the onset of neurodegeneration or cognitive deficits. Two functional cAMP-response elements (CREs) were identified in the nmnat2 promoter region. Both the total amount of phospho-CRE binding protein (CREB) and the pCREB bound to nmnat2 CRE sites in the cortex and the hippocampus of rTg4510 mice are significantly reduced, suggesting that NMNAT2 is a direct target of CREB under physiological conditions and that tau(P301L) overexpression down-regulates CREB-mediated transcription. We found that over-expressing NMNAT2 or its homolog NMNAT1, but not NMNAT3, in rTg4510 hippocampi from 6 weeks of age using recombinant adeno-associated viral vectors significantly reduced neurodegeneration caused by tau(P301L) over-expression at 5 months of age. In summary, our studies strongly support a protective role of NMNAT2 in the mammalian central nervous system. Decreased endogenous NMNAT2 function caused by reduced CREB signaling during pathological insults may be one of underlying mechanisms for neuronal death in tauopathies.

CREB-activity and nmnat2 transcription are down-regulated prior to neurodegeneration, while NMNAT2 over-expression is neuroprotective, in a mouse model of human tauopathy.

Tauopathies, caract&#xE9;ris&#xE9;es par des enchev&#xEA;trements neurofibrillaires (NFT) de prot&#xE9;ines tau phosphoryl&#xE9;e, sont un groupe de maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives, y compris la d&#xE9;mence frontotemporale et &#xE0; la fois sporadiques et maladie d&#x26;#39;Alzheimer familiale. Prosenc&#xE9;phale sp&#xE9;cifique sur-expression de la prot&#xE9;ine tau humaine (P301L), une mutation associ&#xE9;e &#xE0; la d&#xE9;mence fronto-temporale avec parkinsonisme li&#xE9; au chromosome 17, dans les r&#xE9;sultats de souris rTg4510 dans la formation de ENF, l&#x26;#39;apprentissage et troubles de la m&#xE9;moire et massive la mort neuronale. Ici, nous montrons que les niveaux d&#x26;#39;ARNm et de prot&#xE9;ine de NMNAT2 (mononucl&#xE9;otide nicotinamide ad&#xE9;nylyltransf&#xE9;rase 2), un facteur de survie r&#xE9;cemment identifi&#xE9; pour maintenir la sant&#xE9; neuronale dans les nerfs p&#xE9;riph&#xE9;riques, sont r&#xE9;duits dans rTg4510 souris avant le d&#xE9;but de la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence ou des d&#xE9;ficits cognitifs. Deux fonctionnelles AMPc-r&#xE9;ponse &#xE9;l&#xE9;ments (CRE) ont &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;s dans la r&#xE9;gion promotrice nmnat2. Tant le montant total de la phospho-CRE binding protein (CREB) et le pCREB li&#xE9; &#xE0; des sites nmnat2 CRE dans le cortex et l&#x26;#39;hippocampe de souris rTg4510 sont consid&#xE9;rablement r&#xE9;duits, ce qui sugg&#xE8;re que NMNAT2 est une cible directe de la prot&#xE9;ine CREB dans des conditions physiologiques et que la prot&#xE9;ine tau ( P301L) la surexpression r&#xE9;gule &#xE0; la baisse CREB-m&#xE9;di&#xE9;e par la transcription. Nous avons constat&#xE9; que sur-exprimant NMNAT2 ou son homologue NMNAT1, mais pas NMNAT3, dans rTg4510 hippocampes &#xE0; partir de 6 semaines d&#x26;#39;&#xE2;ge en utilisant des vecteurs recombinants viraux ad&#xE9;no-associ&#xE9;s de fa&#xE7;on significative la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence r&#xE9;duite caus&#xE9;e par la prot&#xE9;ine tau (P301L) sur-expression &#xE0; 5 mois d&#x26;#39;&#xE2;ge. En r&#xE9;sum&#xE9;, nos &#xE9;tudes appuient fortement un r&#xF4;le protecteur de NMNAT2 dans le syst&#xE8;me nerveux central des mammif&#xE8;res. Diminution de la fonction endog&#xE8;ne NMNAT2 caus&#xE9;e par la r&#xE9;duction de signalisation CREB cours insultes pathologiques peuvent &#xEA;tre l&#x26;#39;un des m&#xE9;canismes sous-jacents pour la mort neuronale dans tauopathies.

CREB-activit&#xE9; et Nmnat2 transcription sont r&#xE9;gul&#xE9;s &#xE0; la baisse Avant neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence, Bien NMNAT2 surexpression est neuroprotecteur, dans un mod&#xE8;le murin de Tauopathie humaines

Tauopathien, gekennzeichnet durch neurofibrill&auml;ren Tangles (NFTs) Phosphorylierte Tau-Proteine, sind eine Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen, einschlie&szlig;lich Frontotemporale Demenz und sowohl sporadisch als auch famili&auml;re Alzheimer-Krankheit. Stirnhirn-spezifische &Uuml;berexpression des menschlichen tau(P301L), verkn&uuml;pft eine Mutation, die zugeordnete Frontotemporale Demenz mit Parkinsonismus, Chromosom 17, in rTg4510 M&auml;usen f&uuml;hrt die Bildung von NFTs, lernen und Ged&auml;chtnis Wertminderung und massiven neuronalen Tod. Hier zeigen wir, dass die mRNA und Protein Ebenen der NMNAT2 (Nicotinamid Mononucleotide Adenylyltransferase 2), ein k&uuml;rzlich identifizierten &uuml;berleben Faktor f&uuml;r die Aufrechterhaltung der neuronalen Gesundheit in peripheren Nerven, werden bei rTg4510 M&auml;usen vor Beginn des Neurodegeneration oder kognitive Defizite reduziert. Zwei funktionale cAMP-Response-Elemente (CREs) wurden in der nmnat2-Promotor-Region identifiziert. Der Gesamtbetrag der Phospho-CRE verbindliches Protein (CREB) und den pCREB gebunden nmnat2 CRE Websites im Kortex und Hippocampus rTg4510 M&auml;use werden deutlich reduziert, was darauf hindeutet, dass NMNAT2 das unmittelbare Ziel CREB unter physiologischen Bedingungen und die &Uuml;berexpression tau(P301L) nach unten-CREB-vermittelte Transkription reguliert. Wir fanden, dass ausdr&uuml;ckende NMNAT2 oder seine Homologe NMNAT1, aber nicht NMNAT3, in rTg4510 Hippokamp aus 6 Wochen alt mit rekombinante Adeno-assoziierter virale Vektoren deutlich reduziert Neurodegeneration, verursacht durch tau(P301L) M&auml;useinneren 5 Monate alt. Zusammenfassend l&auml;sst sich sagen unterst&uuml;tze unsere Studien eine sch&uuml;tzende Rolle der NMNAT2 in den S&auml;ugetier-Zentralnervensystem. Verminderte endogene NMNAT2-Funktion, die durch reduzierten CREB Signalisierung w&auml;hrend der pathologischen Beleidigungen verursacht m&ouml;glicherweise einen zugrunde liegenden Mechanismen f&uuml;r neuronale Tod Tauopathien.

CREB-Aktivit&auml;t und nmnat2 Transkription sind unten-geregelt vor Neurodegeneration, w&auml;hrend NMNAT2 &Uuml;berexpression neuroprotektive, in einem Mausmodell der menschlichen Tauopathie.

Tauopatie, caratterizzate da neurofibrillari (NFTs) delle proteine tau fosforilata, sono un gruppo di malattie neurodegenerative, tra cui la demenza frontotemporale e del morbo di Alzheimer sporadico e familiare. Specifiche del proencefalo sovraespressione della tau(P301L) umana, una mutazione associata a demenza frontotemporale con parkinsonismo legato al cromosoma 17, nei risultati di topi rTg4510 nella formazione di NFTs, svalutazione, apprendimento e memoria e massiccia morte neuronale. Qui, ci mostrano che i livelli di mRNA e proteine di NMNAT2 (nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 2), un fattore di sopravvivenza recentemente identificato per il mantenimento della salute neuronale nei nervi periferici, vengono ridotti in topi rTg4510 prima dell&#39;inizio della neurodegenerazione o deficit cognitivi. Due elementi cAMP-risposta funzionali (CREs) sono stati identificati nella regione del promotore nmnat2. Sia la quantit&agrave; totale di fosfo-CRE binding protein (CREB) e del pCREB associato a nmnat2 siti CRE nella corteccia e dell&#39;ippocampo dei topi rTg4510 sono significativamente ridotto, suggerendo che NMNAT2 &egrave; un bersaglio diretto di CREB in condizioni fisiologiche e quello sovraespressione di tau(P301L) gi&ugrave;-regola la trascrizione CREB-mediata. Abbiamo trovato che NMNAT2 over-expressing o suo omologo NMNAT1, ma non NMNAT3, in rTg4510 hippocampi da 6 settimane di et&agrave; utilizzando vettori virali ricombinanti adeno-associati significativamente ridotto neurodegenerazione causata dalla sovraespressione di tau(P301L) a 5 mesi di et&agrave;. In sintesi, i nostri studi sostengono con forza un ruolo protettivo di NMNAT2 nel sistema nervoso centrale dei mammiferi. Diminuita funzione NMNAT2 endogena causata dalla ridotta CREB signaling durante gli insulti patologici pu&ograve; essere uno dei meccanismi sottostanti per morte neuronale in tauopatie.

Trascrizione CREB-attivit&agrave; e nmnat2 sono gi&ugrave;-regolato prima della neurodegenerazione, mentre NMNAT2 sovraespressione &egrave; neuroprotective, in un modello murino di Taupatie umana.

&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x30BF;&#x30A6;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x539F;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5909;&#x5316;&#xFF08;NFT&#x306F;&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x30BF;&#x30A6;&#x30AA;&#x30D1;&#x30C1;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x524D;&#x982D;&#x5074;&#x982D;&#x578B;&#x8A8D;&#x77E5;&#x75C7;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6563;&#x767A;&#x6027;&#x3068;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x30BF;&#x30A6;&#xFF08;P301L&#xFF09;&#x3001;NFT&#x306F;&#x3001;&#x5B66;&#x7FD2;&#x3068;&#x8A18;&#x61B6;&#x969C;&#x5BB3;&#x3084;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;rTg4510&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x3001;17&#x756A;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3068;&#x524D;&#x982D;&#x5074;&#x200B;&#x200B;&#x982D;&#x578B;&#x8A8D;&#x77E5;&#x75C7;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x524D;&#x8133;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;NMNAT2&#xFF08;adenylyltransferase&#x30CB;&#x30B3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30A2;&#x30DF;&#x30C9;&#x30E2;&#x30CE;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;2&#xFF09;&#x3001;&#x672B;&#x68A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x5065;&#x5EB7;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6700;&#x8FD1;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x751F;&#x5B58;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;mRNA&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x524D;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3084;&#x8A8D;&#x77E5;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x306B;rTg4510&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x4E8C;&#x3064;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;cAMP&#x5FDC;&#x7B54;&#x8981;&#x7D20;&#xFF08;CRES&#xFF09;&#x306F;nmnat2&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x4E21;&#x65B9;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;-CRE&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;CREB&#xFF09;&#x3068;&#x76AE;&#x8CEA;&#x3068;rTg4510&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x6D77;&#x99AC;&#x3067;nmnat2 CRE&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;pCREB&#x306E;&#x5408;&#x8A08;&#x91CF;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x524A;&#x6E1B;&#x3055;&#x308C;&#x3001;NMNAT2&#x306F;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x30BF;&#x30A6;&#x306E;&#x4E0B;&#x306B;CREB&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x306E;&#x6A19;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#xFF08; P301L&#xFF09;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;CREB&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x3092;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x5F8C;5&#x30F6;&#x6708;&#x3067;&#x30BF;&#x30A6;&#xFF08;P301L&#xFF09;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x968F;&#x4F34;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;6&#x9031;&#x9F62;&#x304B;&#x3089;rTg4510&#x6D77;&#x99AC;&#x3067;&#x306F;&#x3001;NMNAT3&#x3092;NMNAT2&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x30DB;&#x30E2;&#x30ED;&#x30B0;NMNAT1&#x3092;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x8981;&#x7D04;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x304C;&#x5F37;&#x304F;&#x3001;&#x54FA;&#x4E73;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306B;NMNAT2&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x306A;&#x4FAE;&#x8FB1;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;CREB&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;NMNAT2&#x95A2;&#x6570;&#x306F;&#x30BF;&#x30A6;&#x30AA;&#x30D1;&#x30C1;&#x30FC;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

CREB&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;Nmnat2&#x8EE2;&#x5199;NMNAT2&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x30D2;&#x30C8;&#x30BF;&#x30A6;&#x30AA;&#x30D1;&#x30C1;&#x30FC;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x4EE5;&#x524D;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3078;&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;

Tauopathies, neurofibrillary tangles (NFTs) phosphorylated &#xD0C0;&#xC6B0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC740; frontotemporal &#xCE58; &#xB9E4;&#xC640; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xAC00;&#xC871;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xADF8;&#xB8F9; &#xC774;&#xB2E4;. &#xAC1C; &#xD2B9;&#xC815; &#xC778;&#xAC04; tau(p301l)&#xC758; over-expression, parkinsonism&#xC640; frontotemporal &#xCE58; &#xB9E4;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 17, NFTs, &#xD559;&#xC2B5; &#xBC0F; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xB300;&#xADDC;&#xBAA8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; rTg4510 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xACB0;&#xACFC;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; nmnat2&#xC758; Mrna&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900; &#xD45C;&#xC2DC; (&#xB2C8;&#xCF54;&#xD2F4;&#xC544;&#xBBF8;&#xB4DC; mononucleotide adenylyltransferase 2), &#xB9D0; &#xCD08; &#xC2E0;&#xACBD;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xAC74;&#xAC15;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xCD5C;&#xADFC; &#xD655;&#xC778; &#xB41C; &#xC0DD;&#xC874; &#xC694;&#xC18C; rTg4510 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; neurodegeneration &#xB610;&#xB294; &#xC778;&#xC9C0; &#xC801;&#xC790;&#xC758; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC904;&#xC77C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB450; &#xAE30;&#xB2A5; &#xCEA0;&#xD504;-&#xC751;&#xB2F5; &#xC694;&#xC18C; (CREs) nmnat2 &#xD504;&#xB85C;&#xBAA8;&#xD130; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC778;-CRE &#xC758;&#xBB34;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (CREB)&#xC758; &#xCD1D;&#xC561;&#xACFC;&#xB294; pCREB nmnat2&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC5D0; CRE &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xBC0F; rTg4510 &#xC950;&#xC758; &#xD574; &#xB9C8;&#xB294; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; NMNAT2 &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xC870;&#xAC74; &#xD558;&#xC5D0;&#xC11C; CREB&#xC758; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xB300;&#xC0C1; &#xC774;&#xBA70; &#xADF8; tau(P301L) overexpression &#xB2E4;&#xC6B4; &#xC870;&#xC808; CREB &#xC911;&#xC7AC; &#xC804;&#xC0AC; &#xC81C;&#xC548;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8; over-expressing NMNAT2 &#xB610;&#xB294; NMNAT1, &#xADF8; &#xB3D9;&#xC871; &#xCCB4; &#xCC3E;&#xC558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; adeno &#xC81C;&#xD734;&#xD574; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xBCA1;&#xD130;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xD06C;&#xAC8C; &#xB098;&#xC774;&#xC758; 6 &#xC8FC; &#xB41C; Rtg4510&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; NMNAT3 &#xD558;&#xC9C0; &#xAC10;&#xC18C; neurodegeneration &#xC0DD; &#xD6C4; 5 &#xAC1C;&#xC6D4; tau(P301L) over-expression&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD;. &#xC694;&#xC57D; &#xD558;&#xC790;&#xBA74;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC911;&#xCD94;&#xC5D0;&#xC11C; nmnat2&#xC758; &#xBCF4;&#xD638; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xC9C0;&#xC6D0;. &#xAC10;&#xC18C; CREB &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xBAA8;&#xC695; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xAC10;&#xC18C; &#xB0B4; &#xC0DD; NMNAT2 &#xD568;&#xC218; tauopathies&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xB97C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

CREB &#xD65C;&#xB3D9;&#xACFC; nmnat2 &#xC804;&#xC0AC;&#xB294; &#xB2E4;&#xC6B4; neurodegeneration, &#xC774;&#xC804; &#xADDC;&#xC81C; NMNAT2 over-expression&#xB294; &#xC778;&#xAC04; tauopathy&#xC758; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638;.

Tauopat&#xED;as, caracterizados por los ovillos neurofibrilares (ONF) de las prote&#xED;nas tau fosforilada, son un grupo de enfermedades neurodegenerativas, como la demencia frontotemporal y la enfermedad, tanto espor&#xE1;dico y familiar de Alzheimer. Prosenc&#xE9;falo espec&#xED;fica sobre-expresi&#xF3;n de tau humana (P301L), una mutaci&#xF3;n asociada con la demencia frontotemporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 17, en rTg4510 ratones resulta en la formaci&#xF3;n de ONF, el aprendizaje y el deterioro de la memoria y la muerte neuronal masiva. En este sentido, muestran que los niveles de ARNm y prote&#xED;nas de NMNAT2 (mononucle&#xF3;tido de nicotinamida adeniltransferasa 2), un factor de supervivencia identificado recientemente para mantener la salud neuronal en los nervios perif&#xE9;ricos, se redujo en los ratones rTg4510 antes del inicio de la neurodegeneraci&#xF3;n y d&#xE9;ficits cognitivos. Dos funcionales de respuesta cAMP elementos (CRES) se identificaron en la regi&#xF3;n promotora nmnat2. Tanto la cantidad total de fosfo-prote&#xED;na de uni&#xF3;n a CRE (CREB) y pCREB la obligaci&#xF3;n de nmnat2 sitios CRE en la corteza y el hipocampo de los ratones rTg4510 se han reducido significativamente, lo que sugiere que NMNAT2 es un objetivo directo de CREB en condiciones fisiol&#xF3;gicas y tau ( P301L) sobreexpresi&#xF3;n de abajo regula la transcripci&#xF3;n mediada por CREB. Hemos encontrado que la sobre-expresi&#xF3;n de NMNAT2 o su hom&#xF3;logo NMNAT1, pero no NMNAT3, en rTg4510 hipocampos de 6 semanas de edad usando vectores virales recombinantes adeno-asociados significativamente redujo la neurodegeneraci&#xF3;n causada por la tau (P301L) la sobre-expresi&#xF3;n a los 5 meses de edad. En resumen, nuestros estudios apoyan fuertemente un papel protector de NMNAT2 en el sistema nervioso central de mam&#xED;feros. Disminuci&#xF3;n de la end&#xF3;gena NMNAT2 funci&#xF3;n causada por la reducci&#xF3;n de CREB se&#xF1;alizaci&#xF3;n durante insultos patol&#xF3;gicos puede ser uno de los mecanismos subyacentes de la muerte neuronal en tauopat&#xED;as.

CREB actividad y Transcripci&#xF3;n Nmnat2 son las reguladas Antes de la neurodegeneraci&#xF3;n, bien NMNAT2 La sobre-expresi&#xF3;n es neuroprotector en un modelo murino de tauopat&#xED;a Humanos

Aggresome &#x901A;&#x8DEF;&#x88AB;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x65F6;&#x7EA0;&#x7F20;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x95F4;&#x9699;&#x53D7;&#x5230;&#x963B;&#x788D;&#x3002;&#x7EA0;&#x7F20;&#x7684; polyubiquitinated &#x86CB;&#x767D;&#x805A;&#x96C6;&#x5F81;&#x8058;&#xFF0C;&#x8FD0;&#x9001;&#x5230;&#x901A;&#x8FC7;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x7F51;&#x7EDC; aggresome &#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x590D;&#x5408;&#x7269;&#x7EC4;&#x6210;&#x7684;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170; 6 (HDAC6) &#x548C;&#x808C;&#x590D;&#x5408;&#x8FD0;&#x52A8;&#x3002;&#x5F53;&#x524D;&#x6A21;&#x578B;&#x8868;&#x660E; HDAC6 &#x627F;&#x8BA4;&#x7531;&#x76F4;&#x63A5;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; polyubiquitinated &#x86CB;&#x767D;&#x86CB;&#x767D;&#x805A;&#x96C6;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x6709;&#x5927;&#x91CF;&#x7684;&#x63A2;&#x6D4B;&#x5668;&#x6CDB;&#x7D20;&#x86CB;&#x767D;&#x805A;&#x96C6;&#x4E0E;&#x6EB6;&#x5242;&#x53EF;&#x8BBF;&#x95EE; C &#x603B;&#x7AD9;&#x3002;HDAC6 &#x6CDB;&#x7D20;&#x7ED3;&#x5408;&#x57DF; (ZnF-&#x767E;&#x8054;&#x515A;&#xFF09; &#x7ED1;&#x5B9A;&#x4E13;&#x95E8;&#x5230;&#x6CDB;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x5171;&#x8F6D;&#x904D;&#x63A2;&#x6D4B;&#x5668; C &#x7EC8;&#x7AEF; diglycine &#x6BCD;&#x9898;&#x3002;&#x96C6;&#x6599;&#x4E2D;&#x7684;&#x63A2;&#x6D4B;&#x5668;&#x6CDB;&#x7D20; C &#x603B;&#x7AD9;&#x539F;&#x4F4D;&#x805A;&#x5408;&#x5173;&#x8054; deubiquitinase ataxin-3 &#x751F;&#x6210;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C; HDAC6 aggresome &#x5F62;&#x6210;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x673A;&#x68B0;&#x7684;&#x57FA;&#x5730;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x65B0;&#x578B;&#x6CDB;&#x7D20;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x5728;&#x66B4;&#x9732;&#x7684;&#x6CDB;&#x7D20; C &#x603B;&#x7AD9;&#x5185;&#x86CB;&#x767D;&#x805A;&#x96C6;&#x4F7F; HDAC6 &#x8BC6;&#x522B;&#x548C;&#x8FD0;&#x8F93;&#x5230; aggresome&#x3002;

&#x86CB;&#x767D;&#x805A;&#x96C6;&#x5230; Aggresome &#x62DB;&#x8058;&#x7684;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170; 6 &#x901A;&#x8FC7;&#x63A2;&#x6D4B;&#x5668;&#x6CDB;&#x7D20; C &#x603B;&#x7AD9;&#x3002;

The aggresome pathway is activated when proteasomal clearance of misfolded proteins is hindered. Misfolded polyubiquitinated protein aggregates are recruited and transported to the aggresome via the microtubule network by a protein complex consisting of histone deacetylase 6 (HDAC6) and the dynein motor complex. The current model suggests that HDAC6 recognizes protein aggregates by binding directly to polyubiquitinated proteins. Here, we show that there are substantial amounts of unanchored ubiquitin in protein aggregates with solvent-accessible C termini. The ubiquitin-binding domain (ZnF-UBP) of HDAC6 binds exclusively to the unanchored C-terminal diglycine motif of ubiquitin instead of conjugated polyubiquitin. The unanchored ubiquitin C termini in the aggregates are generated in situ by aggregate-associated deubiquitinase ataxin-3. These results provide structural and mechanistic bases for the role of HDAC6 in aggresome formation and further suggest a novel ubiquitin-mediated signaling pathway, where the exposure of ubiquitin C termini within protein aggregates enables HDAC6 recognition and transport to the aggresome.

Protein Aggregates Are Recruited to Aggresome by Histone Deacetylase 6 via Unanchored Ubiquitin C Termini.

La voie aggresome est activ&#xE9; lorsque la clairance par le prot&#xE9;asome des prot&#xE9;ines mal repli&#xE9;es est entrav&#xE9;e. Mal repli&#xE9;es agr&#xE9;gats de prot&#xE9;ines polyubiquitinated sont recrut&#xE9;es et transport&#xE9;es &#xE0; l&#x26;#39;aggresome via le r&#xE9;seau de microtubules par un complexe prot&#xE9;ine consistant en l&#x26;#39;histone d&#xE9;sac&#xE9;tylase 6 (HDAC6) et le complexe dyn&#xE9;ine moteur. Le mod&#xE8;le actuel sugg&#xE8;re que HDAC6 reconna&#xEE;t des agr&#xE9;gats de prot&#xE9;ines en se liant directement aux prot&#xE9;ines polyubiquitinated. Ici, nous montrons qu&#x26;#39;il existe des quantit&#xE9;s substantielles de l&#x26;#39;ubiquitine sans ancrage dans les agr&#xE9;gats de prot&#xE9;ines avec des extr&#xE9;mit&#xE9;s C-solvant accessibles. Le nom de domaine liaison &#xE0; l&#x26;#39;ubiquitine (ZnF-UBP) de HDAC6 lie exclusivement &#xE0; la non ancr&#xE9; C-terminale de l&#x26;#39;ubiquitine motif diglycine lieu de polyubiquitine conjugu&#xE9;. Les extr&#xE9;mit&#xE9;s non amarr&#xE9;es C ubiquitine dans les agr&#xE9;gats sont g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9;s in situ par agr&#xE9;gat associ&#xE9;e deubiquitinase ataxine-3. Ces r&#xE9;sultats fournissent des bases structurelles et m&#xE9;canistiques sur pour le r&#xF4;le de HDAC6 dans la formation aggresome et sugg&#xE8;rent en outre une voie de signalisation m&#xE9;di&#xE9;e par l&#x26;#39;ubiquitine roman, o&#xF9; l&#x26;#39;exposition des extr&#xE9;mit&#xE9;s C ubiquitine &#xE0; l&#x26;#39;int&#xE9;rieur des agr&#xE9;gats de prot&#xE9;ines permet HDAC6 reconnaissance et de transport &#xE0; l&#x26;#39;aggresome.

Agr&#xE9;gats de prot&#xE9;ines sont recrut&#xE9;s pour Aggresome par histone d&#xE9;sac&#xE9;tylases 6 Via non ancr&#xE9;s Termini C ubiquitine

Die Aggresome-Pathway wird aktiviert, wenn Proteasomal Abstand von misfolded Proteine behindert wird. Misfolded Polyubiquitinated Protein-Aggregate werden angeworben und transportiert die Aggresome &uuml;ber das Microtubule-Netz durch ein Protein Komplex bestehend aus Histon-Deacetylase 6 (HDAC6) und der Dynein-motor-Komplex. Das aktuelle Modell legt nahe, dass HDAC6 Protein-Aggregate von Bindung direkt an Polyubiquitinated Proteine erkennt. Hier zeigen wir, dass es erhebliche Mengen an unverankerte Ubiquitin in Protein-Aggregate mit L&ouml;sungsmittel zug&auml;nglichen C-Termini gibt. Die Ubiquitin-Bindung-Dom&auml;ne (ZnF-UBP) des HDAC6 bindet ausschlie&szlig;lich an das unverankerte C-terminalen Diglycine Motiv der Ubiquitin statt konjugierte Polyubiquitin. Unverankerte Ubiquitin C Termini in den Aggregaten werden vom Aggregat-assoziierte Deubiquitinase Ataxin-3 in-situ generiert. Diese Ergebnisse stellen strukturelle und mechanistische Grundlagen f&uuml;r die Rolle der HDAC6 in Aggresome-Formation und weiter schlagen eine neuartige Ubiquitin vermittelten Signalweges, wo die Exposition Ubiquitin C Termini in Protein-Aggregate HDAC6 Anerkennung und Transport zu den Aggresome erm&ouml;glicht.

Protein-Aggregate sind f&uuml;r Aggresome von Histon-Deacetylase 6 &uuml;ber unverankerte Ubiquitin-C-Termini angeworben.

Il percorso di aggresome viene attivato quando proteosomale liquidazione delle proteine malpiegate &egrave; ostacolata. Aggregati di proteina malpiegata polyubiquitinated sono reclutati e trasportati a aggresome tramite la rete dei microtubuli da una proteina complessa composta da deacetylase dell&#39;istone 6 (HDAC6) e il complesso motore dineina. Il modello attuale suggerisce che HDAC6 riconosce gli aggregati di proteina legandosi direttamente alle proteine polyubiquitinated. Qui, ci mostrano che ci sono notevoli quantit&agrave; di ubiquitin unanchored in aggregati di proteina con termini C solvente-accessibile. Il dominio di ubiquitin-associazione (ZnF-UBP) di HDAC6 si lega esclusivamente per il motivo di diglycine unanchored C-terminale di ubiquitin invece di polyubiquitin coniugati. I termini di ubiquitin unanchored C in aggregati sono generata in situ da aggregato-associated deubiquitinase ataxin-3. Questi risultati forniscono le basi strutturali e meccanicistiche per il ruolo di HDAC6 in aggresome formazione e ulteriormente suggeriscono una romanzo di ubiquitin-mediato via di segnalazione, dove l&#39;esposizione di ubiquitin C termini all&#39;interno di aggregati di proteine consente HDAC6 riconoscimento e trasporto per il aggresome.

Aggregati di proteina sono reclutati per Aggresome di deacetylase dell&#39;istone 6 via Unanchored C di Ubiquitin di Termini.

&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x30AF;&#x30EA;&#x30A2;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x304C;&#x963B;&#x5BB3;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x306B;aggresome&#x7D4C;&#x8DEF;&#x304C;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x30DD;&#x30EA;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x51DD;&#x96C6;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;6&#xFF08;HDAC6&#xFF09;&#x3068;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x304B;&#x3089;&#x306A;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x52DF;&#x96C6;&#x3057;aggresome&#x306B;&#x8EE2;&#x9001;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;HDAC6&#x306F;&#x30DD;&#x30EA;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x51DD;&#x96C6;&#x4F53;&#x3092;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6EB6;&#x5A92;&#x30A2;&#x30AF;&#x30BB;&#x30B9;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;C&#x672B;&#x7AEF;&#x3068;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x51DD;&#x96C6;&#x4F53;&#x306B;&#x30A2;&#x30F3;&#x30AB;&#x30FC;&#x3055;&#x308C;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x306E;&#x91CF;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; HDAC6&#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF08;ZNF-UBP&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x3001;&#x5171;&#x5F79;&#x30DD;&#x30EA;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x30A2;&#x30F3;&#x30AB;&#x30FC;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3044;C&#x672B;&#x7AEF;diglycine&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306B;&#x6392;&#x4ED6;&#x7684;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x51DD;&#x96C6;&#x4F53;&#x3067;&#x30A2;&#x30F3;&#x30AB;&#x30FC;&#x3055;&#x308C;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;C&#x672B;&#x7AEF;&#x306F;&#x3001;&#x96C6;&#x7D04;&#x95A2;&#x9023;&#x8131;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;ataxin-3&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x305D;&#x306E;&#x5834;&#x3067;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;aggresome&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;HDAC6&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x57FA;&#x76E4;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x96C6;&#x5408;&#x5185;&#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;C&#x672B;&#x7AEF;&#x306E;&#x9732;&#x51FA;&#x304C;aggresome&#x306B;HDAC6&#x8A8D;&#x8B58;&#x3068;&#x8F38;&#x9001;&#x3092;&#x53EF;&#x80FD;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x51DD;&#x96C6;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30F3;&#x30AB;&#x30FC;&#x3055;&#x308C;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;C&#x672B;&#x7AEF;&#x7D4C;&#x7531;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;6&#x3067;Aggresome&#x306B;&#x88DC;&#x5145;&#x3055;&#x308C;&#x308B;

Aggresome &#xD1B5;&#xB85C; misfolded &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; proteasomal &#xC815;&#xB9AC;&#xB97C; &#xBC29;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Misfolded polyubiquitinated &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC9D1;&#xACC4; &#xBAA8;&#xC9D1; &#xBC0F; 6 (HDAC6)&#xC640; &#xD68C; &#xBAA8;&#xD130; &#xBCF5;&#xD569; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131; &#xB41C; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC5EC; microtubule &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; aggresome&#xB85C; &#xC804;&#xC1A1; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC; &#xBAA8;&#xB378; HDAC6 polyubiquitinated &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC9D1;&#xACC4; &#xC778;&#xC2DD; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAC70;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC591;&#xC758; &#xC6A9; &#xB9E4; &#xC561;&#xC138;&#xC2A4;&#xD560; &#xC218; C &#xD14C;&#xB974;&#xBBF8;&#xB2C8;&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC9D1;&#xACC4; &#xC785;&#xB294;&#xB2E4; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; (ZnF UBP) hdac6&#xC758; &#xD65C;&#xC6A9;&#xB41C; polyubiquitin &#xB300;&#xC2E0; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4;&#xC758; &#xC785;&#xB294;&#xB2E4; C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; diglycine &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xB3C5;&#xC810;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC9D1;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC785;&#xB294;&#xB2E4; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; C &#xD14C;&#xB974;&#xBBF8;&#xB2C8; &#xC9D1;&#xACC4; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; deubiquitinase ataxin-3&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6D0;&#xB798;&#xC758; &#xC7A5;&#xC18C;&#xC5D0; &#xC0DD;&#xC131; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; aggresome &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; hdac6&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAD6C;&#xC870; &#xBC0F; &#xAE30;&#xACC4; &#xAE30;&#xCD08;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xB354; &#xC18C;&#xC124; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xC911;&#xC7AC; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C;, &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC9D1;&#xACC4; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; C &#xD14C;&#xB974;&#xBBF8;&#xB2C8; &#xB178;&#xCD9C;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; HDAC6 &#xC778;&#xC2DD; &#xBC0F; &#xC804;&#xC1A1; &#xD558;&#xB294; aggresome&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC9D1;&#xACC4; &#xC785;&#xB294;&#xB2E4; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; C &#xD14C;&#xB974;&#xBBF8;&#xB2C8; &#xD1B5;&#xD574; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; Deacetylase 6, Aggresome&#xB97C; &#xBAA8;&#xC9D1; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La v&#xED;a se activa cuando aggresome despacho proteasomal de prote&#xED;nas mal plegadas se ve obstaculizada. Mal plegadas polyubiquitinated agregados proteicos son reclutados y transportados a la aggresome a trav&#xE9;s de la red de microt&#xFA;bulos por un complejo de prote&#xED;nas que consta de histona 6 (HDAC6) y el complejo dine&#xED;na del motor. El modelo actual sugiere que HDAC6 reconoce agregados de prote&#xED;nas al unirse directamente a las prote&#xED;nas polyubiquitinated. En este sentido, muestran que hay cantidades importantes de ubiquitina no anclada en los agregados de prote&#xED;nas con solventes accesibles terminales C. El dominio de uni&#xF3;n a ubiquitina (ZnF-UBP) de HDAC6 se une exclusivamente a la no anclada C-terminal de la ubiquitina motivo diglicina lugar de conjugado poliubiquitina. Los extremos no ancladas ubiquitina C en los agregados se generan in situ por agregada asociada deubiquitinase ataxina-3. Estos resultados proporcionan las bases estructurales y mec&#xE1;nicos para el papel de HDAC6 en la formaci&#xF3;n de aggresome y adem&#xE1;s sugieren una novela mediada por ubiquitina v&#xED;a de se&#xF1;alizaci&#xF3;n, donde la exposici&#xF3;n de los extremos de ubiquitina C dentro de los agregados de prote&#xED;na HDAC6 permite el reconocimiento y el transporte a la aggresome.

Yousuf O. Ali

Department of Molecular and Cellular Pharmacology

University of Miami, Miller School of Medicine

Assaying Locomotor, Learning, and Memory Deficits in Drosophila Models of Neurodegeneration

Yousuf O. Ali

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Department of Molecular and Cellular Pharmacology

University of Miami, Miller School of Medicine

Assaying Locomotor, Learning, and Memory Deficits in Drosophila Models of Neurodegeneration

Department of Molecular and Cellular Pharmacology