Etablierung und Bewertung eines Risikovorhersagemodells für die pathologische Eskalation einer niedriggradigen intraepithelialen Neoplasie des Magens

Zusammenfassung

Hier führten wir eine systematische Bewertung von Patienten durch, bei denen eine niedriggradige intraepitheliale Neoplasie des Magens durch vorherige endoskopische Biopsie diagnostiziert wurde, und erhielten eine pathologische Diagnose durch vollständige Resektion der Läsion durch endoskopische submuköse Dissektion (ESD), wobei Faktoren analysiert wurden, die das Risiko einer pathologischen Eskalation potenziell erhöhen.

Zusammenfassung

Ziel der Studie ist es, die Risikofaktoren für eine pathologische Eskalation nach endoskopischer Operation bei einer niedriggradigen intraepithelialen Neoplasie (LGIN) im Magen zu untersuchen und ein Risikovorhersagemodell für LGIN zu etablieren und zu evaluieren. Insgesamt wurden 120 Patienten, bei denen zwischen November 2020 und Juni 2022 durch Biopsie und endoskopische submuköse Dissektion (ESD) eine Magen-LGIN diagnostiziert wurde, retrospektiv analysiert. Geschlecht, Alter, Helicobacter pylori (HP)-Infektion, Läsionsgröße, Läsionslokalisation, Morphologie, Magenschleimhautstauung, Knötchenstatus, Oberflächenulzeration und -erosion sowie ME-Beobachtung aller Patienten wurden gesammelt und entsprechend den Ergebnissen der postoperativen pathologischen Biopsie- und ESD-Diagnose in hochgestufte und nicht hochgestufte Gruppen eingeteilt. Unabhängige Risikofaktoren für eine pathologische Eskalation nach einer chirurgischen ESD-Behandlung wurden durch logistische Regressionsanalyse gescreent und ein Risikovorhersagemodell erstellt. Von den 120 Patienten mit Magen-LGIN entwickelten 49 Patienten eine postoperative pathologische Verbesserung; Die Rate der pathologischen Höherstufung betrug 40,83 %. Von ihnen wurden 42 Patienten zu einer hochgradigen intraepithelialen Neoplasie (HGIN), 1 Fall zu fortgeschrittenem Magenkrebs und 6 Fällen zu einem frühen Magenkarzinom (EGC) hochgestuft. Die univariate Analyse zeigte, dass Alter, Läsionsgröße, Magenschleimhautstauung, Oberflächengeschwüre und Erosion zwischen den Gruppen signifikant unterschiedlich waren (p < 0,05). Die multivariate logistische Regressionsanalyse ergab, dass das Alter ≥60 Jahre, die Brennweite ≥2 cm, die Verstopfung der Magenschleimhaut sowie Oberflächengeschwüre und -erosion unabhängige Risikofaktoren für eine postoperative pathologische Eskalation bei Patienten mit Magen-LGIN waren. Endgültiges gemeinsames Wahrscheinlichkeitsprognosemodell für P = 1/[1 + e^{(26,515-0,161 x β1-0,357 x β2+0,039 x β3-0,269 x β4)}]. Alter, Läsionsgröße ≥2 cm, Magenschleimhautstauung sowie Ulzeration und Erosion der Läsionsoberfläche sind Risikofaktoren für eine postoperative pathologische Höherstufung bei Patienten mit Magen-LGIN. Das in dieser Studie auf der Grundlage von Risikofaktoren etablierte Risikovorhersagemodell hat einen prädiktiven Wert und kann eine wissenschaftliche Referenz für die klinische Behandlung von Patienten mit Magen-LGIN liefern.

Einleitung

Magenkrebs ist einer der häufigsten bösartigen Tumoren, vor allem in Ostasien, mit hohen Inzidenz- und Mortalitätsraten. Es ist eine der häufigsten Krebsarten in China, wobei Neudiagnosen und Todesfälle etwa die Hälfte der weltweiten Gesamtzahl ausmachen¹. Es ist eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität in der chinesischen Bevölkerung². Magenkrebs steht weltweit an dritter Stelle in Bezug auf die höchste Sterblichkeitsrate unter Tumoren, und seine Prognose hängt stark vom Stadium der Läsion^{ab 1}. Die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten im fortgeschrittenen Stadium beträgt weniger als 30 %, während die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten im Frühstadium in der Regel mehr als 90 % beträgt. Daher sind eine frühzeitige Diagnose und Behandlung von Magenkrebs unerlässlich, um die Krankheit zu verhindern und zu kontrollieren³.

Die Correa-Kaskadenreaktion ist weithin als eines der Hauptmuster der Magenkrebsentstehung anerkannt, was darauf hindeutet, dass der krebserzeugende Prozess des Magenkrebses allmählich von der atrophischen Gastritis zur Darmmetaplasie, zur intraepithelialen Neoplasie und schließlich zum Adenokarzinom^{fortschreitet 4}. Mit der Anwendung moderner Technologie und der zunehmenden Beliebtheit der Gastroskopie wurde eine zunehmende Anzahl von präkanzerösen Läsionen der Magenschleimhaut entdeckt, einschließlich der Vergrößerungsendoskopie (ME), der Färbeendoskopie und der Schmalbandbildgebung (NBI)⁵.

Die niedriggradige intraepitheliale Neoplasie (LGIN) gehört zu den präkanzerösen Läsionen des Magenkrebses und ist eng mit dem Magenkrebs verwandt. Einige Patienten mit niedriggradiger intraepithelialer Neoplasie zeigten jedoch eine pathologische Aufwertung nach endoskopischer submuköser Dissektion (ESD) im Vergleich zu Biopsiebefunden⁶. Daher gibt es in der klinischen Praxis einige Kontroversen über die Wahl der Nachsorge oder Behandlung für Patienten mit biopsienachgewiesener LGIN. Dieser Artikel untersucht die Risikofaktoren für eine pathologische Höherstufung nach ESD-Behandlung bei Patienten mit Magen-LGIN, erstellt und bewertet ein Risikovorhersagemodell für das Auftreten von LGIN und liefert weitere wissenschaftliche und wertvolle Referenzmeinungen für das klinische Management von Magen-LGIN-Patienten.

Protokoll

Das in dieser Studie beschriebene Protokoll wurde von der Ethikkommission des Longyan First Affiliated Hospital der Fujian Medical University in Übereinstimmung mit den ethischen Richtlinien der Deklaration von Helsinki überprüft und genehmigt. Die Sicherheit und das Wohlergehen der menschlichen Teilnehmer sind unser oberstes Anliegen, und alle Verfahren wurden entwickelt, um potenzielle Risiken und Beschwerden zu minimieren. Alle erhobenen Daten werden vertraulich behandelt und ausschließlich für die Zwecke dieser Forschung verwendet. Den Probanden steht es frei, sich jederzeit von der Studie zurückzuziehen, und ihre Entscheidung über die Teilnahme oder den Rücktritt hat keinen Einfluss auf ihre Beziehung zu den Forschern oder der Institution.

1. Allgemeines

1. Wählen Sie Patienten aus, bei denen Magen-LGIN diagnostiziert wurde. In diese retrospektive Analyse wurden insgesamt 120 Patienten eingeschlossen, bei denen von November 2020 bis Juni 2022 im Longyan First Hospital, dem Third Hospital von Xingtai und dem Gansu Cancer Hospital durch histopathologische Untersuchung ein Magen-LGIN diagnostiziert und mit ESD behandelt wurde.

2. Ein- und Ausschlusskriterien

1. Einschlusskriterien
   1. Schließen Sie Patienten ein, bei denen durch histopathologische Untersuchung Magen-LGIN diagnostiziert und innerhalb von 3 Monaten nach der Diagnose mit ESD behandelt wurde.
   2. Stellen Sie sicher, dass alle Biopsie- und Operationsproben gemäß den pathologischen Diagnosekriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für Tumoren des Verdauungssystems⁷ diagnostiziert werden und alle pathologischen Abschnitte vor und nach der Operation von zwei Pathologen überprüft werden.
   3. Vollständige klinische Daten.
2. Ausschlusskriterien
   1. Schließen Sie Patienten aus, die kürzlich Antibiotika, Protonenpumpenhemmer (PPIs), Wismutpräparate und Säuresuppressiva zur Behandlung von Helicobacter pylori (HP)-Infektionen erhalten haben.
   2. Patienten mit hochgradiger intraepithelialer Magenneoplasie (HGIN), Magenkrebs oder anderen metastasierenden Tumoren durch histopathologische Untersuchung ausschließen.
   3. Schließen Sie Patienten aus, die sich einer Operation unterzogen haben.
   4. Patienten ausschließen, die sich einer Strahlen- oder Chemotherapie unterzogen haben.
   5. Schließen Sie Patienten mit unvollständigen klinischen Daten aus.

3. Forschungsmethoden

1. Endoskopische Untersuchung und Operation
   1. Lassen Sie alle Patienten, bei denen durch histopathologische Untersuchung Magen-LGIN diagnostiziert wurde, einer routinemäßigen Weißlichtendoskopie (WLE) unterzogen werden.
      1. Stellen Sie vor der Durchführung der Endoskopie sicher, dass der Patient einige Vorbereitungen trifft, einschließlich Fasten für mehr als 6 Stunden.
         HINWEIS: Die Untersuchung beinhaltet in der Regel eine örtliche Betäubung des Rachens, um Beschwerden zu minimieren.
      2. Führen Sie das Endoskop durch den Mund des Patienten ein und schieben Sie es allmählich durch die Speiseröhre in den Magen. Das Innere des Verdauungstrakts wird unter WLE beobachtet, einschließlich der Farbe, Form, Textur und Verteilung der Blutgefäße in der Schleimhaut, um nach möglichen Läsionen zu suchen.
      3. Entnehmen Sie Gewebeproben oder führen Sie je nach Beobachtungsergebnis andere therapeutische Operationen durch. Ziehen Sie nach Abschluss der Untersuchung das Endoskop nach und nach heraus und beenden Sie die Untersuchung.
   2. Verwenden Sie die ME-NBI-Technologie, um die Mikrostruktur der Magenschleimhautoberfläche zu beobachten und das Ausmaß der Läsion weiter zu bestimmen.
      HINWEIS: ME-NBI ist ein Formationsmodus, der durch eine Taste am Endoskop umgeschaltet wird, nachdem die ungefähre Schleimhaut im WLE-Modus beobachtet wurde. Es kann mikrovaskuläre (MV) und Mikrostrukturen (MS) beobachten, die mit der herkömmlichen Endoskopie nicht beobachtet werden können.
      1. Nachdem Sie die verdächtige Läsion in WLE gefunden haben, zoomen Sie von weit nach nah, von normal zum Zentrum der Läsion.
      2. Beurteilen Sie durch die ME-NBI-Untersuchung, ob die Demarkationslinie (DL) vorhanden ist, die Anisotropie von MV und MS und einige spezielle Anzeichen auf der Oberfläche der Läsion, um die Mikrostruktur der Oberfläche der GI-Schleimhaut besser zu beobachten und dann ein Urteil über die Art der Läsion zu fällen, bei der es sich um Läsionen handeln kann.
   3. Als nächstes machen Sie eine Elektrokoagulationsmarkierung mit einem Einweg-Schleimhautschnittmesser 3-5 mm außerhalb der Läsionsgrenze beim Patienten, mit einem Abstand von ca. 2 mm zwischen den Markierungspunkten.
   4. Injizieren Sie die vorbereitete Injektionslösung (250 ml Kochsalzlösung + 3 mg Adrenalin + 2 ml Indigorouge) durch eine spezielle endoskopische Injektionsnadel in die Submukosa.
      HINWEIS: Kochsalzlösung wird hauptsächlich verwendet, um die Submukosa feucht zu halten und die Schleimhautschicht von der Muskelschicht zu trennen. Adrenalin verengt die Blutgefäße und reduziert Blutungen. Indigokarmin ist ein Farbstoff, der Ärzten hilft, die Verteilung der Blutgefäße in der Submukosa besser sichtbar zu machen. Zu den abgegebenen Inhaltsstoffen gehören 250 ml Kochsalzlösung + 3 mg Adrenalin + 2 ml Indigorouge.
   5. Sobald die Läsion vollständig angehoben ist, machen Sie einen Umfangseinschnitt mit einem Einweg-Schleimhautschnittmesser an einer Stelle etwa 3 mm vom Läsionsmarkierungspunkt entfernt, gefolgt von einer submukösen Dissektion, bis die Läsion vollständig entfernt ist.
   6. Beobachten Sie nach der Dissektion die Wunde sorgfältig und führen Sie eine Elektrokoagulation mit einer Elektrokoagulationszange durch. Verwenden Sie bei Bedarf hämostatische Metallclips, um die Wunden zu klemmen.
2. Pathologische Untersuchung
   1. Entnehmen Sie die Gewebeprobe nach vollständiger Exzision mit Absaugung oder Schlinge.
      1. Fixieren und konservieren Sie die entnommene Gewebeprobe und markieren Sie die orale und anale Seite für die pathologische Untersuchung und Diagnose. Fixieren Sie die Proben in 10% Formalin für 24-48 h bei 20-25 °C.
         HINWEIS: Die pathologische Beschreibung enthielt Informationen über die allgemeine Morphologie der Läsion, Volumen und Größe, Ränder, histologische Klassifikation, Infiltrationstiefe und Magenschleimhautläsionen.
3. HP-Erkennungsmethode
   1. Verwenden Sie entweder den Urease-Schnelltest oder den 13C-Atemtest.
      1. Beim Urease-Schnelltest wird eine Probe der Magenschleimhaut des Patienten mit einer Biopsiezange endoskopisch entnommen und in ein ureasehaltiges Reagenz gelegt.
      2. Überprüfen Sie, ob H. pylori in der Magenschleimhaut vorhanden ist. Das Urease-Enzym baut den Harnstoff ab, um Ammoniak zu produzieren, wodurch das Reagenz alkalisch wird und rot wird. Beobachten Sie die Farbänderung des Reagenzes und bestimmen Sie das Vorhandensein einer H. pylori-Infektion .
         HINWEIS: Der 13C-Atemtest ist ein nicht-invasiver, schmerzloser und nebenwirkungsfreier Test, der durch orale Verabreichung von Harnstoff mit 13C-markiertem Harnstoff und Verwendung eines Isotopenverhältnis-Massenspektrometers durchgeführt wird, um die Menge an 13C-markiertem Kohlendioxid im ausgeatmeten Atem des Patienten nachzuweisen. Wenn Helicobacter pylori im Magen vorhanden ist, bauen die Bakterien den 13C-markierten Harnstoff ab, um 13C-markiertes Kohlendioxid zu produzieren, und das Vorhandensein oder Fehlen einer Helicobacter pylori-Infektion kann durch Messung der Menge an 13C-markiertem Kohlendioxid im ausgeatmeten Gas bestimmt werden. Es ist wichtig zu beachten, dass Patienten Protonenpumpenhemmer (PPIs) für mindestens 2 Wochen und antibakterielle Medikamente, Wismut und bestimmte pflanzliche Arzneimittel mit antibakteriellen Eigenschaften für mindestens 4 Wochen absetzen müssen, bevor sie den Urease-Schnelltest oder den 13C-Atemtest durchführen. Diese Medikamente können die Genauigkeit der Testergebnisse beeinträchtigen. Die Patienten müssen auch während des 13C-Atemtests mindestens 2 Stunden lang fasten oder auf Essen verzichten, um den Einfluss von Lebensmitteln auf die Testergebnisse zu vermeiden.
4. Datenerfassung und -gruppierung
   1. Stellen Sie die allgemeinen klinischen Daten der Patienten zusammen, einschließlich Geschlecht, Alter, Helicobacter pylori (HP)-Infektion, Läsionsgröße, Läsionslokalisation, Morphologie, Magenschleimhautstauung, Knötchenstatus, Oberflächengeschwüre und -erosion sowie ME-Beobachtung.
   2. Teilen Sie alle Patienten in der Studie in hochgestufte und nicht hochgestufte Gruppen ein, je nachdem, ob die pathologische Diagnose nach ESD basierend auf den durchgeführten Bewertungen hochgestuft wurde.
      HINWEIS: Die hochgestufte Gruppe hatte eine postoperative pathologische Diagnose von Magen-HGIN, frühem Magenkrebs (EGC) oder fortgeschrittenem Magenkrebs, während die nicht hochgestufte Gruppe eine postoperative pathologische Diagnose von Magen-LGIN oder -Entzündung hatte.

4. Statistische Methoden

1. Verwenden Sie eine Statistiksoftware, um alle Daten zu organisieren und zu analysieren. Analysieren Sie kategoriale Daten statistisch als Häufigkeiten (in Prozent) und vergleichen Sie sie mit Chi-Quadrat-Tests oder exakten Fisher-Tests.
   HINWEIS: In dieser Studie wurde SPSS-Software verwendet.
2. Verwenden Sie eine logistische Regressionsanalyse, um Risikofaktoren zu identifizieren, die mit einer pathologischen Aufwertung nach ESD bei Patienten verbunden sind, bei denen Magen-LGIN diagnostiziert wurde. Ein P-Wert von weniger als 0,05 weist auf eine statistisch signifikante Differenz hin.

Diskussion

Magen-LGIN ist eine häufige Magen-Darm-Erkrankung, und da die Zahl der Patienten weiter steigt, wird die Vorbeugung und Behandlung der Krankheit immer wichtiger. Die Erstellung eines Risikovorhersagemodells ist für die Steuerung der klinischen Behandlung und die Verhinderung des Auftretens von Krankheiten unerlässlich⁸. Pathologische Höherstufung von Magen-LGIN bezieht sich auf die Verschlechterung der LGIN-Eigenschaften innerhalb eines bestimmten Zeitraums, die zur Umwandlung von LGIN in HGIN oder zu noch schwereren Erkrankungen führen kann. In der klinischen Praxis ist die Vorhersage einer pathologischen Aufwertung in den Fokus des medizinischen Personals gerückt. Derzeit wurden einige Vorhersagemodelle untersucht, die auf klinischen Manifestationen, bildgebenden Befunden und Biomarkern basieren, die jedoch die Nachteile komplexer Indikatoren und eines langfristigen Konsums haben. Daher ist es notwendig, ein einfaches und effektives Vorhersagemodell zu entwickeln. Nach den aktuellen nationalen Konsensusempfehlungen sollte ESD aktiv für die Behandlung von Magen-LGIN-Patienten mit Hochrisikofaktoren für eine pathologische Höherstufung eingesetzt werden. Eine zunehmende Anzahl von Studien hat jedoch signifikante Unterschiede zwischen pathologischen Biopsieergebnissen und postoperativen pathologischen Ergebnissen bei LGIN-Patienten im Magen gezeigt⁹.

Die Studie ergab, dass von den 120 beobachteten Magen-LGIN-Patienten 49 nach der Operation einer pathologischen Aufwertung unterzogen wurden, was zu einer pathologischen Aufwertungsrate von 40,83 % führte. Diese Rate ist im Vergleich zu anderen relevanten Studien relativ hoch. Mögliche Gründe für diese Befunde sind die Unterschätzung der Ergebnisse der pathologischen Biopsie. Unterschiede in der Qualifikation der Endoskopiker können zu Abweichungen im Zustand der Patienten und der Beurteilung der Biopsiestelle führen, was zu oberflächlichen oder unzureichenden Probenahmen und Abweichungen an der Stelle führt. Die Genauigkeit der Ergebnisse kann auch durch die kognitiven Fähigkeiten und das Wissen der Pathologen beeinflusst werden. Darüber hinaus kann die Genauigkeit der Biopsie durch verschiedene endoskopische Techniken beeinträchtigt werden. Beispielsweise kann die Anwendung der hochauflösenden Gastroskopie zur Beobachtung der mikrovaskulären und mikrostrukturellen Morphologie von Läsionen und zur Bestimmung der auffälligsten Stelle für eine gezielte Biopsie die Präzision der Biopsie erheblich verbessern.

Diese Studie zeigte, dass je älter das Alter der LGIN-Patienten im Magen ist, desto höher ist das Risiko einer pathologischen Aufwertung nach der Operation, was anderen inländischen Forschungsergebnissen ähnelt¹⁰. Folglich sollte bei Magen-LGIN-Patienten über 60 Jahren eine engmaschige Nachsorge durchgeführt werden, und wenn der Patient mehr Risikofaktoren hat, wird eine rechtzeitige Operation empfohlen. In Bezug auf die Größe der Läsion zeigte diese Studie, dass eine Läsionsgröße ≥2 cm ein unabhängiger Risikofaktor für eine pathologische Höherstufung ist, was im Wesentlichen mit anderen Forschungsergebnissen übereinstimmt¹¹. Der kritische Wert der Läsionsgröße, der das Auftreten einer pathologischen Aufwertung nach einer chirurgischen Behandlung von Magen-LGIN-Patienten beeinflussen kann, ist immer noch umstritten, und klinische Forschung ist erforderlich, um den am besten geeigneten kritischen Wert zu finden. Für die weitere Forschung sollten Methoden mit großer Stichprobengröße verwendet werden. Die Ergebnisse zeigten, dass Stauung der Schleimhautoberfläche, Ulzeration und Erosion unabhängige Risikofaktoren für eine pathologische Aufwertung nach einer Operation bei Patienten mit Magen-LGIN sind, was der einschlägigen Forschung ähnelt¹². Ulzerationen und Erosion der Läsionsoberfläche führen eher zu einer pathologischen Aufwertung nach der Operation, was darauf zurückzuführen sein kann, dass wiederholte Schädigungen der Magenschleimhaut Dysplasie und Darmmetaplasie fördern und dadurch das Risiko für Magenkrebs erhöhen können.

Diese Studie stieß jedoch auf gewisse Einschränkungen. Erstens war es aufgrund der retrospektiven Studie unmöglich, Verzerrungen und andere Störfaktoren vollständig zu kontrollieren. In Zukunft sollten prospektive Studien durchgeführt werden, um die Schlussfolgerungen zu validieren und die Objektivität und Schlussfolgerungsfähigkeit zu stärken. Zweitens konnten die Proben aufgrund der begrenzten Anzahl von Proben nicht in einen Validierungssatz für die externe Validierung des Modells getrennt werden. Daher ist es wichtig, zusätzliche Patientendaten von mehreren Zentren zu sammeln, um die Anzahl der Proben zu erhöhen und den Umfang der beobachteten Variablen zu erweitern. Dies wird die prädiktive Wirksamkeit des Modells und die Glaubwürdigkeit seiner Ergebnisse verbessern. Darüber hinaus wird die externe Validierung die Zuverlässigkeit des Modells erhöhen.

Zusammenfassend zeigt unsere Forschung, dass das Risikovorhersagemodell, das durch die Analyse unabhängiger Risikofaktoren für ein pathologisches Upgrade bei Patienten mit Magen-LGIN, die sich einer Operation unterzogen haben, generiert wurde, einen signifikanten prädiktiven Wert bietet und eine nützliche Anleitung für die LGIN-Behandlung im klinischen Kontext bieten kann.

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
Disposable mucosal incision knife	Olympus (Japan)	KD-650Q
Endoscopic image processing device	Olympus (Japan)	CV-290
Hemostasis Clips	MICRO-TECH(Nanjing)	ROCC-D-26-195
High-frequency hemostatic forceps	Olympus (Japan)	FD-410LR
Indicarminum	MICRO-TECH(Nanjing)	MTN-DYZ-15
Injection Needles	MICRO-TECH(Nanjing)	IN02-25423230
Magnifying gastroscope	Olympus (Japan)	GIF-H290Z
Orthodontic rubber band	3M Unitek Corporation		6.4 mm 3.5 oz
Therapeutic gastroscopy	Olympus (Japan)	GIF-2TQ260M
Transparent cap	Olympus (Japan)	D-201-11804