Verständnis der Auswirkungen der nicht-invasiven transsaurikulären Vagusnervstimulation auf EEG und HRV

Zusammenfassung

Dieses Protokoll enthält Informationen zur Anwendung der transkutanen aurikulären Vagusnervstimulation (taVNS) in einer klinischen Studie, einschließlich potenzieller Biomarker wie EEG-Metriken und Herzfrequenzvariabilität (HRV), um die Wirkung dieser Behandlung auf das autonome Nervensystem zu messen.

Zusammenfassung

Mehrere Studien haben vielversprechende Ergebnisse der transkutanen aurikulären Vagusnervstimulation (taVNS) bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen gezeigt. Es gibt jedoch keine mechanistischen Studien, die die Auswirkungen dieser Technik auf das neuronale Netzwerk und das autonome Nervensystem untersucht haben. Ziel dieser Studie ist es, zu beschreiben, wie taVNS EEG-Metriken, HRV und Schmerzniveau beeinflussen kann. Gesunde Probanden wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt: die aktive taVNS-Gruppe und die Schein-taVNS-Gruppe. Die Elektroenzephalographie (EEG) und die Herzfrequenzvariabilität (HRV) wurden zu Studienbeginn, 30 Minuten und nach 60 Minuten bei 30 Hz, 200-250 μs taVNS oder Scheinstimulation aufgezeichnet und die Unterschiede zwischen den Metriken berechnet. In Bezug auf Vagusprojektionen haben einige Studien die Rolle des Vagusnervs bei der Modulation der Gehirnaktivität, des autonomen Systems und der Schmerzbahnen gezeigt. Es werden jedoch noch weitere Daten benötigt, um die Mechanismen von taVNS auf diesen Systemen zu verstehen. In diesem Zusammenhang werden in dieser Studie Methoden vorgestellt, die Daten für eine tiefere Diskussion über die physiologischen Auswirkungen dieser Technik liefern, die bei zukünftigen therapeutischen Untersuchungen bei verschiedenen Erkrankungen hilfreich sein können.

Einleitung

Die transsaurikuläre Vagusnervstimulation (taVNS) ist eine neue Neuromodulationstechnik, die keine Operation erfordert und ein nicht-invasives Stimulationsgerät verwendet, das an der Concha oder am Tragus des Ohrs platziert wird. Folglich ist es für Patienten zugänglicher und sicherer¹. In den letzten Jahren hat sich das taVNS-Feld schnell erweitert und konzentriert sich in erster Linie auf klinische Studien, die potenzielle therapeutische Vorteile für verschiedene pathologische Zustände wie Epilepsie, Depressionen, Tinnitus, Parkinson, gestörte Glukosetoleranz, Schizophrenie und Vorhofflimmern belegen². Es gibt viel zu diskutieren über taVNS und seine Auswirkungen auf biologische Prozesse im zentralen und peripheren System. Im Idealfall könnte ein biologischer Marker zeigen, dass der aurikuläre Ast des Vagus stimuliert wurde, was die intrakraniellen Strukturen beeinflusst und es den Forschern ermöglicht, zu analysieren, wie taVNS die physiologische Funktion beeinflusst. Ohne einen vertrauenswürdigen Biomarker ist es jedoch nicht einfach zu verstehen, was die taVNS-Daten bedeuten und wie man sie effektiv interpretiert.

Die Elektroenzephalographie (EEG) ist ein ermutigendes Bildgebungsinstrument, um Biomarker für taVNS zu liefern. Es handelt sich um einen nicht-invasiven, zuverlässigen und kostengünstigen Ansatz zur Messung und Quantifizierung der kortikalen Aktivität ^3,4. Im Anschluss an diesen Prozess führte unsere Gruppe eine systematische Übersichtsarbeit durch, die elementare Details zeigte, dass taVNS die kortikale Aktivität beeinflussen könnte, hauptsächlich die Erhöhung der EEG-Leistungsspektrumaktivität in niedrigeren Frequenzen (Delta und Theta). Es wurden jedoch auch unterschiedliche Ergebnisse in höheren Frequenzen (Alpha) und Veränderungen in frühen ERP-Komponenten im Zusammenhang mit hemmenden Aufgaben festgestellt. Es zeigte sich eine hohe Heterogenität zwischen den Studien; Daher sind homogenere, aussagekräftigere und gut geplante Studien unerlässlich, um robustere Schlussfolgerungen über die Auswirkungen von taVNS auf die mit EEG^gemessene Gehirnaktivität zu ziehen 3. Die Bewertung des EEG während taVNS könnte die zukünftige Forschung zur Integration der beiden Techniken für ein mobiles, geschlossenes Überwachungs- und nicht-invasives Stimulationsinstrument zur Beeinflussung der oszillatorischen Aktivität des Gehirns vorantreiben⁴.

Die Alpha-Asymmetrie, die die relative Alpha-Bandenaktivität zwischen den Gehirnhälften, insbesondere an den Frontalelektroden, bewertet, ist ein häufig erforschter EEG-Biomarker. In der bisherigen Literatur wurde dieser Biomarker verwendet, um die Annäherungs-Rückzugshypothese ^5,6 zu analysieren, die besagt, dass die rechte vordere Seite des Gehirns mit dem Rückzugsverhalten assoziiert ist. Im Gegensatz dazu ist die linke Stirnseite mit Annäherungsverhalten assoziiert. Da Alpha mit einer geringen Gehirnaktivität verbunden ist, deutet eine Zunahme von Alpha auf der linken Seite des Gehirns auf eine geringere Aktivität hin und kann auf ein mangelndes Annäherungsverhalten hindeuten. Dieses Konzept hilft, einige Ergebnisse in der Alpha-Bande an der linken Seitenhemisphäre bei depressiven Patienten zu erklären⁷. Darüber hinaus erfassen EEG-Elektroden die Aktivität neuronaler Populationen und untersuchen die funktionelle Konnektivität (FC) oder Veränderungen in großen Gehirnnetzwerken, wie z. B. dem Default Mode Network (DMN)^7,8.

Auf dieser Grundlage kann die quantitative Elektroenzephalographie eingesetzt werden, um die Auswirkungen von taVNS auf die Gehirnaktivität zu beurteilen; Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um systematisch die spezifischen Metriken und Effekte zu demonstrieren, die die nicht-invasive Stimulation durch den Ohrast des Vagusnervs hervorheben würden.

Peripher vermitteln der Vagusnerv und der Sympathikus die kontraktile und elektrische Funktion des Herzens⁹. Diese Regulation fördert die Herzschrittmacherfähigkeit des Herzens und steuert sie durch physiologische Manifestationen des Körpers, die als Sinusdepolarisationen bekannt sind. Die Herzratenvariabilität (HRV) erfasst die Veränderungen pro Schlag der Sinusdepolarisation und beschreibt damit nicht-invasiv vagale Einflüsse auf den Sinusknoten¹⁰. Angesichts dieser Funktion wurde die HRV als prominenter Biomarker für die neurokardiale Funktion angesehen und untersucht, der mit dem Wohlbefinden einer Person und der Wahrscheinlichkeit von Morbidität, Mortalität und Stress verbunden ist^11,12.

Im Zusammenhang mit taVNS wurde die HRV in vielen Studien aufgezeichnet, und es wurde angenommen, dass die Stimulation die HRV^{moduliert 9,11,12}. In Anbetracht der Tatsache, dass eine verminderte HRV durch Mechanismen wie Überaktivität des sympathischen Nervensystems, Entzündungsreaktion und oxidativen Stress mit der Morbidität und Mortalität verschiedener Krankheiten in Verbindung gebracht wurde, wird angenommen, dass die vagusse Nervenmodulation von taVNS einen direkten Einfluss auf die HRV und ihre Sinusregulation hat^13,14. Tatsächlich haben einige Studien bereits gezeigt, dass taVNS die HRV bei gesunden Probanden erhöhen kann, was diese Hypothese stützt ^15,16. Es besteht jedoch immer noch die Notwendigkeit, besser zu verstehen, ob verschiedene taVNS-Parameter die HRV unterschiedlich beeinflussen können.

Derzeit gibt es keine mechanistischen Studien, die das neuronale Netzwerk taVNS und die Auswirkungen dieser Technik auf das autonome Nervensystem zusammen untersucht haben. Daher zielt dieses Protokoll darauf ab, zu bewerten, wie taVNS EEG-Metriken und HRV beeinflussen kann, und seine Sicherheit zu bewerten. Darüber hinaus sollen Prädiktoren identifiziert werden, die die Reaktion auf taVNS beeinflussen können. Das Verständnis der Variablen, die mit dem Ansprechen auf taVNS verbunden sind, kann dazu beitragen, zukünftige klinische Studien zu konzipieren, um die Wirkung dieser Intervention zu maximieren.

Protokoll

Alle Studienverfahren wurden am Spaulding Neuromodulation Center/Spaulding Cambridge Hospital durchgeführt. Die ethische Genehmigung für dieses Protokoll wurde von Mass General Brigham IRB eingeholt (Nummer Protokoll #:2022P003200). Die Einverständniserklärung wurde von allen Probanden über die verschlüsselte REDCap-Plattform (Research Electronic Data Capture) eingeholt (siehe Materialtabelle). Registrierungsnummer der Testversion: NCT05801809.

1. Themenauswahl und Screening

1. Identifizieren Sie potenzielle Themen anhand mehrerer Quellen.
   ANMERKUNG: Für die vorliegende Studie wurden die Probanden anhand von (1) Flyern in öffentlichen Bereichen in der Region Boston-Land, (2) Internet- und Zeitungsanzeigen, (3) Anzeigen, die in öffentlichen Verkehrsmitteln (The T) veröffentlicht wurden, (4) über die Rally-Plattform von Mass General Brigham Research identifiziert (siehe Materialtabelle). Vierundvierzig gesunde Probanden wurden für die vorliegende Studie ausgewählt.
2. Kontaktieren Sie geeignete Probanden oder bitten Sie um elektronische Erlaubnis, sie zu kontaktieren, um weitere Informationen über die Studie zu erhalten.
3. Beim ersten Kontakt (in der Regel ein Telefonanruf oder ein Zoom Enterprise-Anruf) führt ein Studienkollege einen Online-PR-Screening-Fragebogen durch. Sobald der Online-Pre-Screening-Prozess abgeschlossen ist, bringen Sie die vom Co-Prüfarzt gesammelten Informationen zur weiteren Überprüfung an den PI der Studie, um die Eignung zu bestätigen. Speichern Sie dann die aus dem Pre-Screening gewonnenen Daten auf einer verschlüsselten webbasierten Plattform (REDCap, siehe Materialtabelle).
   1. Umfassen Sie Probanden, die älter als 18 Jahre sind und der Stimulation gegenüber naiv sind (taVNS).
   2. Ausschließen Sie schwangere Frauen, das Vorhandensein von Erkrankungen und das Vorhandensein von Kontraindikationen für die transsaurikuläre Vagusnervstimulation.

2. Details zur Ausrüstung

1. Verwenden Sie ein Gerät zur transkutanen aurikulären Vagusnervstimulation (taVNS) (Abbildung 1), das aus einem Ohrset (Abbildung 2) mit leitfähigen Ohrstöpseln besteht, die auf der Ohrmuschel der Ohren platziert werden (Abbildung 3).
2. Schließen Sie die Elektroden an einen Stimulator an und stimulieren Sie während der aktiven Stimulation beide Beckenmuscheln der Ohrmuschel bei 30 Hz, 200-250 μs, für 60 Minuten.
   HINWEIS: Die kommerziellen Details des Geräts und des zugehörigen Zubehörs finden Sie in der Materialtabelle.

3. taVNS-Verfahren

HINWEIS: Das Protokoll besteht aus zwei Besuchen: Besuch 1 (Einwilligung, Screening und Erfassung demografischer Informationen) und Besuch 2 (Bewertungen und Interventionen). Der Ablauf der Studie ist in Abbildung 4 dargestellt.

1. Bei Besuch 2 randomisieren Sie die Probanden, die die Intervention erhalten sollen.
   HINWEIS: Die aktive Gruppe erhält aktives taVNS, und die Scheingruppe erhält Schein-taVNS.
2. Verblinden Sie die Probanden, das Interventionsteam (Co-Prüfärzte/CO-Is, die die taVNS-Intervention durchgeführt haben) und die Outcome-Assessoren (CO-Is, die die Bewertungen durchgeführt oder die Daten analysiert haben) während der Studie. Stellen Sie sicher, dass ein nicht beteiligter Mitarbeiter die Zuordnungssequenz generiert, die Umschläge versiegelt und Personen nach dem Zufallsprinzip Interventionen zuweist, indem Sie externe und visuelle Geräte verwenden, die sich darin unterscheiden, ob sie aktiv (aktiver Strom) oder nicht (Schein) von einem anderen Mitarbeiter sind, der nicht an der Datenerfassung oder -analyse beteiligt ist.
3. Sammeln Sie die Daten für diese Studie von Probanden unter Verwendung eines elektronischen Formaterfassungssystems (REDCap). Die folgenden durchgeführten Bewertungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
4. Wenn das Subjekt eintrifft, geben Sie Informationen über das Verfahren an. Beurteilen Sie zunächst das Schmerzniveau und die Schmerzmodulation mit Wärmereizen am rechten Unterarm für die Schmerzschwelle und kaltem Wasser für die konditionierte Schmerzmodulation (CPM), gemäß dem angepassten Protokoll, das von Granot¹⁷ und Nirl¹⁸ vorgeschlagen wird.
   1. Bestimmen Sie zunächst die Schmerz-60-Testtemperatur (Temperatur, die das Schmerzempfinden in einer Größenordnung von 60 bei einem NPS von 60-100 auslöst), indem Sie eine Peltier-Thermode (siehe Materialtabelle) auf den rechten Unterarm der Probanden auftragen und kurze Wärmereize (41-48 °C) abgeben, wobei jede Temperatur 7 s lang anhält, beginnend mit dem Zeitpunkt, an dem die Reizintensität die Zieltemperatur erreicht.
   2. Bitten Sie die Probanden, das Ausmaß der Schmerzintensität anhand einer numerischen Schmerzskala (NPS) zu bewerten, die von 0 = "keine Schmerzen" bis 100 = "der schlimmste vorstellbare Schmerz" reicht.
   3. Sobald die Schmerz-60-Temperatur bestimmt ist, verabreichen Sie den Testreiz, indem Sie denselben 30 s lang bei dieser Temperatur anwenden, und bitten Sie die Probanden, ihre Schmerzintensität 3 Mal zu bewerten: bei 10 s, 20 s und 30 s, nachdem die Thermode die Schmerz-60-Temperatur erreicht hat (es werden die Mittelwerte der drei Schmerzbewertungen berechnet).
   4. Tauchen Sie 5 Minuten nach Abgabe des Teststimulus die linke Hand des Probanden für 30 s in ein Wasserbad mit 10 °C bis 12 °C für den konditionierten Stimulus. Wenden Sie dann die gleiche Schmerztemperatur von 60 s auf den rechten Unterarm des Probanden an (die linke Hand wird immer noch eingetaucht sein) und bitten Sie den Probanden erneut, seine Schmerzintensität 3 Mal nach Erreichen der Schmerztemperatur von 60 zu bewerten: bei 10 s, 20 s und 30 s.
      HINWEIS: Die CPM-Reaktion (Conditioned Pain Modulation) wird als Differenz zwischen dem Durchschnitt der Schmerzbewertungen des Teststimulus abzüglich des Durchschnitts der Schmerzbewertungen während des konditionierten Stimulus berechnet.
5. Bitten Sie die Probanden, einen HRV-Monitor zu platzieren (siehe Abbildung 5 und Abbildung 6).
6. Bewerten Sie als Nächstes die HRV zu Studienbeginn für 5 Minuten (zur Analyse der Frequenz-HF-, LF-, LF/HF- und Zeitbereichsmetriken), wobei der Monitor über Bluetooth mit einem Tablet verbunden ist.
7. Richten Sie das EEG ein, das mit einem Computersystem verbunden ist, und starten Sie die Bewertungen (ruhe- und aufgabenbezogen), die ca. 30 Minuten dauern.
8. Richten Sie als Nächstes das taVNS-Gerät ein.
   1. Untersuchen, reinigen Sie es mit einem 70%igen Alkoholpad und bereiten Sie die Ohrhaut des Probanden vor, um die Elektroden zu platzieren.
   2. Tragen Sie dann die Kochsalzlösung auf die Eatips auf, platzieren Sie die Elektroden am Ohr und starten Sie die Stimulation, die 60 Minuten dauert.
9. Wenn der taVNS 30 min erreicht, nehmen Sie HRV und EEG nur 5 Minuten lang erneut auf.
10. Beurteilen Sie den Probanden nach 60 Minuten Stimulation auf EEG, HRV und Schmerzen und wiederholen Sie die Verfahren vor der Studie (wie unten erwähnt):
    1. Führen Sie eine EEG- und HRV-Untersuchung durch, die ca. 30 Minuten dauert.
    2. Führen Sie die CPM-Bewertung gemäß Schritt 3.4 durch.
11. Führen Sie Bewertungen zu Nebenwirkungen, Müdigkeit und Stimmung durch.
12. Schließen Sie die Sitzung ab.

4. Follow-up-Verfahren

1. Nachdem Sie die Probanden randomisiert und die Datenerhebung abgeschlossen haben, führen Sie eine Datenanalyse^{durch 3}.

Ergebnisse

Wir führten eine vorläufige deskriptive Analyse des ersten randomisierten Probanden durch, ohne die Studie zu entblinden. Aus diesem Grund ist nicht bekannt, welchen Waffen dieses Subjekt zugeordnet wurde. Das erste Subjekt ist eine 69-jährige Frau, nicht-hispanische, kaukasische Frau mit einem Hochschulabschluss, die während oder nach der Stimulationssitzung kein unerwünschtes Ereignis gemeldet hat. Die klinischen Daten sind in Tabelle 2 dargestellt.

Darüber hinaus wurd...

Diskussion

Die transsaurikuläre Vagusnervstimulation (taVNS) entwickelt sich zu einem vielversprechenden therapeutischen Weg zur Behandlung verschiedener neuropsychiatrischer Erkrankungen. Stimmungsstörungen wie Depressionen und Angstzustände stellen insbesondere nach der COVID-19-Pandemie¹⁹ eine erhebliche globale Gesundheitsbelastung dar. Jüngste Studien zur Erforschung von taVNS haben das Potenzial gezeigt, die mit diesen Erkrankungen verbundenen Symptome zu lindern.

Der V...

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
Articulated arm	Electrical Geodesics, Inc.	20090645
Baby shampoo	Dynarex	1396
Charge Cable	NEURIVE Co.	HV12303003
Computer	Apple	YM92704U4PC
Condutive eartip	NEURIVE Co.	HV12303003
Earset	NEURIVE Co.	HV12303003
EEG 64-channel cap	Electrical Geodesics, Inc.	H11333
Heart rate sensor	Polar	M311370175396
Monitor	Dell	REVA01
Net Amps 300	Electrical Geodesics, Inc.	A09370244
Peltier thermode	Advanced Medical Systems, Ramat Yishai, Isreal
Potassium Chloride (dry)	Electrical Geodesics, Inc.	820127755
Rally	Mass General Brigham Research		online platform
Research Electronic Data Capture (REDCap)	Vanderbilt		web-based software platform
Thermosensory Stimulator	Medoc Ltd	1241
Transauricular vagus nerve stimulator	NEURIVE Co.	HV12303003