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Visualization of Vascular Ca<sup>2+</sup> Signaling Triggered by Paracrine Derived ROS

Oxidative stress has been implicated in a number of pathologic conditions including ischemia/reperfusion damage and sepsis. The concept of oxidative ...

Temple University 

&#x6025;&#x6027;&#x9AD3;&#x7CFB;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; (AML) &#x6848;&#x4EF6;&#x91CD;&#x5927;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x89C4;&#x8303; WNT &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x662F;&#x4E0A;&#x8C03;&#x548C;&#x9488;&#x5BF9; WNT/LEF1 &#x4FE1;&#x53F7;&#x7EA7;&#x8054;&#x5728;&#x53CD;&#x6D17;&#x94B1;&#x53EF;&#x80FD;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5927;&#x6709;&#x53EF;&#x4E3A;&#x7684;&#x529E;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x6765;&#x5F00;&#x53D1;&#x65B0;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x6B64;&#x5B9E;&#x4F53;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x4E24;&#x79CD;&#x5316;&#x5408;&#x7269; &#xFF08;CGP049090 &#x548C; PFK115 584&#xFF09;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x4E13;&#x95E8;&#x6291;&#x5236;&#x7EDC;&#x5408;&#x7684;&#x8FDE;&#x73AF; (CTNNB1) &#x548C;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x589E;&#x5F3A;&#x5B50;&#x7ED3;&#x5408;&#x56E0;&#x5B50; 1 (LEF1) &#x5BFC;&#x81F4; LEF1 &#x5728;&#x5927;&#x80A0;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x706D;&#x6D3B;&#x3002;WNT &#x7597;&#x6548;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x6291;&#x5236;&#x6211;&#x4EEC;&#x5229;&#x7528;&#x5176;&#x6709;&#x6548;&#x6027;&#x5728;&#x53CD;&#x6D17;&#x94B1;&#x65B9;&#x9762;&#x7684;&#x8BBA;&#x6587;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x6CBB;&#x7597; AML &#x7EC6;&#x80DE;&#x682A; Kasumi 1 &#x548C; HL 60&#x3001; &#x521D;&#x7EA7; AML &#x7206;&#x70B8;&#x548C;&#x5065;&#x5EB7;&#x5916;&#x56F4;&#x8840;&#x4E0E;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x836F;&#x7269;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x6D53;&#x5EA6;&#x7684;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x5355;&#x4E2A;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x5916;&#x5468;&#x8840;)&#x3002;24 H &#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x6CBB;&#x7597;&#x5BFC;&#x81F4;&#x53CD;&#x6D17;&#x94B1;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C;&#x91CD;&#x5927;&#x6740;&#x4EBA;&#x548C;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684;&#x53CD;&#x6D17;&#x94B1;&#x7206;&#x70B8; 50%&#x6709;&#x6548;&#x6D53;&#x5EA6;&#x5242;&#x91CF; (EC(50)) submicromolar &#x8303;&#x56F4;&#x5185;&#x3002;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x4E0D;&#x663E;&#x8457;&#x53D7;&#x5230;&#x6B27;&#x5171;&#x4F53; 50 &#x503C; 100 &#x500D;&#x9AD8;&#x4E8E;&#x53CD;&#x6D17;&#x94B1;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x6240;&#x793A;&#x3002;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x6740;&#x88AB;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1;&#x6240;&#x793A;&#x611F;&#x5E94;&#x7684;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 3 &#x548C; 7 &#x548C; poly(ADP-ribose) &#x805A;&#x5408;&#x9176; (&#x6CE2;&#x5170;) &#x5728;&#x6CBB;&#x7597;&#x540E;&#x7684;&#x88C2;&#x89E3;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8BC1;&#x660E;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684; CTNNB1/LEF1 &#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0; c-myc&#xFF0C;&#x8868;&#x8FBE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F; D1 &#x548C;&#x751F;&#x5B58;&#x7D20;&#x3001; &#x6821;&#x5BF9;&#x7269;&#x8D28;&#x7684;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x662F;&#x4E24;&#x4E2A;&#x3001; &#x53CD;&#x6D17;&#x94B1;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C;&#x548C;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x521D;&#x7EA7;&#x6837;&#x672C;&#x7ECF;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4E2D;&#x6240;&#x793A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x9488;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x9014;&#x5F84;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x662F;&#x9769;&#x65B0;&#x7684;&#x53CD;&#x6D17;&#x94B1;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;

&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x6291;&#x5236;&#x5242; WNT &#x901A;&#x8DEF;&#x6709;&#x6548;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6025;&#x6027;&#x9AD3;&#x7CFB;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;

In a significant proportion of acute myeloid leukemia (AML) cases the canonical WNT pathway is upregulated and targeting the WNT/LEF1 signaling cascade in AML may be a promising approach to develop new treatments for this entity. Recently two compounds (CGP049090 and PFK115-584) have been identified, which specifically inhibit complexation of beta-catenin (CTNNB1) and lymphoid enhancer-binding factor 1 (LEF1) leading to transcriptional inactivation of LEF1 in colon carcinoma cell lines. To evaluate the effect of WNT inhibition utilizing theses compounds with regard to their effectivity in AML we treated the AML cell lines Kasumi-1 and HL-60, primary AML blasts and healthy peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) with varying concentrations of both substances. Treatment with both compounds for 24 h resulted in a significant killing of AML cell lines and primary AML blasts with 50% effective concentration doses (EC(50)) within the submicromolar range. PBMCs were not significantly affected as indicated by EC(50)-values 100-fold higher than for AML cells. Cell kill was mediated by apoptosis as indicated by induction of caspases 3 and 7 and cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) upon treatment. Furthermore, we could show that both compounds substantially decrease expression of CTNNB1/LEF1 target genes c-myc, cyclin D1 and survivin, proofing the specificity of the substances. This was shown in both, AML cell lines and most of the tested primary samples. Our data demonstrate that targeting this pathway seems to be an innovative approach in the treatment of AML.

Small molecule inhibitors of WNT signaling effectively induce apoptosis in acute myeloid leukemia cells.

Dans une proportion importante de cas de leuc&eacute;mie my&eacute;lo&iuml;de aigu&euml; (LMA) la signalisation Wnt canonique est augment&eacute;e et le ciblage de la WNT/LEF1 signalisation cascade dans AML peut &ecirc;tre une approche prometteuse pour d&eacute;velopper de nouveaux traitements pour cette entit&eacute;. R&eacute;cemment deux compos&eacute;s (CGP049090 et PFK115-584) ont &eacute;t&eacute; identifi&eacute;s, qui inhibent sp&eacute;cifiquement la complexation de la beta-cat&eacute;nine (CTNNB1) et lympho&iuml;de liant le renforceur de facteur 1 (LEF1) conduisant &agrave; une inactivation transcriptionnelle de LEF1 dans les lign&eacute;es cellulaires de cancer du c&ocirc;lon. Pour &eacute;valuer l&#39;effet de WNT inhibition utilisant des compos&eacute;s de th&egrave;ses en ce qui concerne leur effectivit&eacute; dans AML nous avons trait&eacute; les lign&eacute;es de cellules AML Kasumi-1 et HL-60, primaire AML explosions et saine p&eacute;riph&eacute;rique de sang des cellules mononucl&eacute;aires (PBMC) avec diff&eacute;rentes concentrations de ces deux substances. Le traitement avec les deux compos&eacute;s pendant 24 h conduit &agrave; tuer significative des lign&eacute;es cellulaires AML et primaire AML frappe par doses de 50 % la concentration efficace (EC(50)) dans la fourchette variant. PBMC n&#39;&eacute;tait pas significativement affect&eacute;s comme en t&eacute;moigne ce 50-valeurs 100 fois sup&eacute;rieur &agrave; celui des cellules de l&#39;AML. Tuer Cell a &eacute;t&eacute; v&eacute;hicul&eacute;e par apoptose comme indiqu&eacute; par induction des caspases 3 et 7 de clivage du ribose polym&eacute;rase (PARP) apr&egrave;s traitement. En outre, nous avons pu montrer que les deux compos&eacute;s diminuent substantiellement l&#39;expression des g&egrave;nes de cible de CTNNB1/LEF1 c-myc, cycline D1 et survivine, imperm&eacute;abilisation de la sp&eacute;cificit&eacute; des substances. Cela a &eacute;t&eacute; montr&eacute; dans les deux, lign&eacute;es cellulaires AML et la plupart des &eacute;chantillons test&eacute;s primaires. Nos r&eacute;sultats d&eacute;montrent que ciblant cette voie semble &ecirc;tre une approche innovante dans le traitement de l&#39;AML.

Petites mol&eacute;cules inhibitrices de WNT signaling efficacement induisent l&#39;apoptose dans les cellules de la leuc&eacute;mie my&eacute;lo&iuml;de aigu&euml;.

Ein erheblicher Anteil der F&auml;lle akuter myeloischer Leuk&auml;mie (AML) ist die kanonische WNT-Signalweg herraufreguliert und Fokussierung auf die Signalisierung Kaskade in AML ein vielversprechender Ansatz zur Entwicklung neuer Behandlungsmethoden f&uuml;r diese Entit&auml;t m&ouml;glicherweise WNT/LEF1. Vor kurzem wurden zwei Verbindungen (CGP049090 und PFK115-584) festgestellt, die hemmen speziell Komplexierung von Beta-Catenin (CTNNB1) und lymphoid Enhancer-Binding Faktor 1 (LEF1), transkriptionelle Inaktivierung von LEF1 in Colon-Karzinom-Zelllinien. Um die Wirkung der WNT bewerten Blut Hemmung Thesen Verbindungen im Hinblick auf ihre G&uuml;ltigkeit in AML nutzen wir behandelt die AML-Zelllinien Kasumi-1 und HL-60, prim&auml;re AML sprengt und gesunden peripheren MONONUKLE&Auml;RE Zellen (PBMCs) mit unterschiedlichen Konzentrationen der beiden Substanzen. Behandlung mit beider Verbindungen f&uuml;r 24 h f&uuml;hrte zu einer signifikanten T&ouml;tung von AML-Zelllinien und prim&auml;re AML sprengt mit 50 % wirksame Konzentration Dosen (EC(50)) innerhalb des Submicromolar-Bereichs. PBMCs wurden nicht wesentlich beeintr&auml;chtigt, wie EG 50-100-fold h&ouml;here Werte als f&uuml;r AML-Zellen angegeben. Zelle t&ouml;ten wurde durch Apoptose, wie durch Induktion von Caspases 3 und 7 und Spaltung von poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) nach Behandlung vermittelt. Dar&uuml;ber hinaus konnten wir zeigen, dass beide Verbindungen Ausdruck der CTNNB1/LEF1 deiner Gene c-Myc, erheblich verringern, cyclin D1 und survivin, Korrektur der Spezifit&auml;t der Stoffe. Dies wurde in beide, AML-Zelllinien und die meisten getesteten prim&auml;re Beispiele gezeigt. Unsere Daten zeigen, dass auf diesem Weg scheint einen innovativen Ansatz in der Behandlung von AML.

Niedermolekularer Hemmer von WNT signalisieren effektiv induzieren Apoptose in akute myeloische Leuk&auml;mie-Zellen.

In una percentuale significativa dei casi di leucemia mieloide acuta (AML) il pathway canonico di WNT &egrave; sovraregolati e targeting la cascata in LMA pu&ograve; essere un promettente approccio per sviluppare nuove terapie per questa entit&agrave; di segnalazione WNT/LEF1. Recentemente due composti (CGP049090 e PFK115-584) sono stati identificati, che inibiscono specificamente complessazione della beta-catenina (CTNNB1) e linfoide enhancer-binding factor 1 (LEF1) che porta all&#39;inattivazione trascrizionale dei LEF1 in linee di cellule di carcinoma del colon. Per valutare l&#39;effetto di inibizione di WNT che utilizzano composti di tesi per quanto riguarda la loro effettivit&agrave; in AML abbiamo trattato le linee di cellule di leucemia mieloide acuta Kasumi-1 e HL-60, primario AML blasti e sano mononucleari di sangue periferico cells (PBMCs) con diverse concentrazioni di entrambe le sostanze. Trattamento con entrambi i composti per 24 h ha provocato un significativo abbattimento di linee cellulari di leucemia mieloide acuta e AML primaria blasti con dosi di concentrazione efficace 50% (EC(50)) all&#39;interno della gamma submicromolar. PBMCs non sono stati significativamente influenzati come indicato dalla CE (50)-valori 100 volte superiori per le cellule di leucemia mieloide acuta. Uccidere cella fu mediata da apoptosi come indicato dall&#39;induzione di caspasi 3 e 7 e scissione della poly(ADP-ribose) polimerasi (PARP) previo trattamento. Inoltre, noi potremmo mostrare che entrambi i composti sostanzialmente diminuiscono espressione di CTNNB1/LEF1 obiettivo geni c-myc, ciclina D1 e survivina, correzione della specificit&agrave; delle sostanze. Questo &egrave; stato mostrato in entrambi, linee di cellule di leucemia mieloide acuta e la maggior parte dei campioni testati primari. I nostri dati dimostrano che questo percorso di targeting sembra essere un approccio innovativo nel trattamento della leucemia mieloide acuta.

Piccole molecole inibitori di WNT segnalazione efficacemente inducono il apoptosis in cellule di leucemia mieloide acuta.

&#x6025;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; &#xFF08;AML&#xFF09; &#x30B1;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x306E;&#x5272;&#x5408;&#x3067; wnt &#x767A;&#x73FE;&#x4EA2;&#x9032;&#x3068;&#x6025;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x3053;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C6;&#x30A3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x5408;&#x56F3; WNT/LEF1 &#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1; 2 &#x3064;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269; (CGP049090 &#x3068; PFK115-584) &#x3092;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x306F; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; (CTNNB1) &#x3068;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7CFB;&#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x7D50;&#x5408;&#x56E0;&#x5B50; 1 (LEF1) &#x5927;&#x8178;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; LEF1 &#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x306E;&#x932F;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6025;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x971E; 1 &#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x308B;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x6025;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306B;&#x95A2;&#x3057;&#x8AD6;&#x6587;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x3092;&#x5229;&#x7528;&#x3057;&#x305F; WNT &#x963B;&#x5BB3;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x3068; HL 60&#x3001;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA; AML &#x306E;&#x7206;&#x767A;&#x3057;&#x3001;&#x5065;&#x5168;&#x306A;&#x672B;&#x68A2;&#x8840;&#x5358;&#x6838;&#x7403; (Pbmc) &#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x7269;&#x8CEA;&#x3092;&#x7D30;&#x80DE;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;24 H &#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x6025;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306E;&#x5927;&#x5E45;&#x306A;&#x6BBA;&#x5BB3;&#x3067;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x3001;50 &#xFF05; &#x6709;&#x52B9;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x306E;&#x7528;&#x91CF; &#xFF08;EC(50))&#x3001;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E2;&#x30EB;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x306E;&#x7BC4;&#x56F2;&#x5185;&#x3002; &#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA; AML &#x306E;&#x7206;&#x767A;PBMCs &#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F; EC &#xFF08;50&#xFF09; &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;-&#x6025;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E; 100 &#x500D;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x5024;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6BBA;&#x3059; 3 &#x3068; 7 &#x3068;&#x30EA;&#x30DC;&#x30FC;&#x30B9; &#x30DD;&#x30EA;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; (PARP) &#x6CBB;&#x7642;&#x6642;&#x306E;&#x5207;&#x65AD;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;, &#x4E21;&#x5316;&#x5408;&#x7269; CTNNB1/LEF1 &#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; c-myc &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3057;&#x793A;&#x3059;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3; D1 &#x3068; survivin&#x3001;&#x7269;&#x8CEA;&#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3092;&#x6821;&#x6B63;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x6025;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3068;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x4E3B;&#x306A;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x6025;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x9769;&#x65B0;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x3092;&#x30C7;&#x30E2;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; wnt &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306B;&#x6025;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xAE09;&#xC131; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; (AML) &#xACBD;&#xC6B0;&#xC758; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xBE44;&#xC728;&#xC5D0; &#xC815;&#xC2DD; WNT &#xACBD;&#xB85C; upregulated &#xBC0F; WNT/LEF1 AML&#xC5D0;&#xC11C; &#xCE90;&#xC2A4;&#xCF00;&#xC774;&#xB4DC;&#xAC00;&#xC774; &#xC5D4;&#xD130;&#xD2F0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xB9DD;&#xD55C; &#xC811;&#xADFC; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C;. &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xD788; complexation &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin (CTNNB1)&#xACFC; &#xACB0; &#xC7A5; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0; lef1&#xC758; transcriptional &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; &#xB9BC;&#xD504; &#xC99D;&#xAC15; &#xC778;&#xC790; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC694;&#xC18C; 1 (LEF1)&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; (CGP049090 &#xBC0F; PFK115-584) &#xB450; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; &#xD655;&#xC778; &#xD55C;. WNT&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC; AML &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xCE74;&#xC2A4; &#xBBF8;-1 &#xB300;&#xC6B0; AML&#xC5D0;&#xC11C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD574;&#xC11C;&#xB294; &#xB17C;&#xBB38; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC744; &#xD65C;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; HL-60, &#xAE30;&#xBCF8; AML &#xD3ED;&#xBC1C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xAC74;&#xAC15; &#xD55C; &#xC8FC;&#xBCC0; &#xB2E8; &#xC140; (PBMCs) &#xB450; &#xBB3C;&#xC9C8;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xB18D;&#xB3C4;&#xC640; &#xD608;&#xC561;. 24 &#xC2DC;&#xAC04; &#xB450; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xACFC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xACB0;&#xACFC; &#xAE09;&#xC131; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC758; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC0B4;&#xC778; &#xBC0F; &#xAE30;&#xBCF8; AML 50% &#xD6A8;&#xACFC; &#xB18D;&#xB3C4; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; (submicromolar &#xBC94;&#xC704; EC(50))&#xACFC; &#xD3ED;&#xBC1C;. PBMCs EC (50)-&#xC57D; &#xC774;&#xC0C1;&#xC758; &#xAC12; AML &#xC140;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xB300;&#xB85C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB410;&#xB2E4;. &#xC140; &#xC8FD; &#xC5EC; apoptosis 3 &#xBC0F; 7&#xACFC; poly(ADP-ribose) &#xC911; &#xD569; &#xD6A8;&#xC18C; (PARP) &#xCE58;&#xB8CC; &#xC2DC;&#xC758; &#xBD84;&#xC5F4; caspases&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xC758;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xB300;&#xB85C; &#xC911;&#xC7AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC904; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xB450; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; &#xC2E4;&#xC9C8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; CTNNB1/LEF1 &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; c-myc, &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; D1 &#xF06C; survivin, &#xBB3C;&#xC9C8;&#xC758; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC744; &#xAD50;&#xC815;. &#xC774; &#xBAA8;&#xB450;, &#xAE09;&#xC131; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xC138;&#xD3EC; &#xC120; &#xBC0F; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xAC70;&#xCE5C;&#xB41C; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC92C;&#xB358;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; &#xAE09;&#xC131; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xD601;&#xC2E0;&#xC801;&#xC778; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC744; &#xAC83; &#xAC19;&#xB2E4;&#xC774; &#xD1B5;&#xB85C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

WNT &#xC2E0;&#xD638; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xAE09;&#xC131; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4;.

En una proporci&oacute;n significativa de casos de leucemia mieloide aguda (AML) la v&iacute;a de WNT can&oacute;nica es alza y dirigidos a la WNT/LEF1 se&ntilde;alar cascada en AML puede ser un enfoque prometedor para desarrollar nuevos tratamientos para esta entidad. Recientemente se han identificado dos compuestos (CGP049090 y PFK115-584), que inhiben espec&iacute;ficamente la complejaci&oacute;n de beta-catenina (CTNNB1) y linfoide enhancer-binding factor 1 (LEF1) lleva a la inactivaci&oacute;n transcripcional de LEF1 en l&iacute;neas de c&eacute;lulas de carcinoma de colon. Para evaluar el efecto de WNT inhibici&oacute;n utilizando compuestos de tesis con respecto a su efectividad en AML tratamos las l&iacute;neas celulares AML Kasumi-1 y HL-60, primaria AML explosiones y sano perif&eacute;rico de sangre las c&eacute;lulas mononucleares (PBMCs) con diversas concentraciones de ambas sustancias. Tratamiento con ambos compuestos por 24 h dio lugar a una matanza significativa de l&iacute;neas celulares AML y AML primaria explosiones con dosis de concentraci&oacute;n efectiva 50% (EC(50)) dentro de la gama de submicromolar. PBMCs no afectaron significativamente seg&uacute;n lo indicado por EC 50 valores cien veces superiores a la de las c&eacute;lulas de la AML. Muerte de la c&eacute;lula fue mediada por apoptosis como se indica por la inducci&oacute;n de las caspasas 3 y 7 y escote de ribosa polimerasa (PARP) sobre el tratamiento. Adem&aacute;s, nosotros podr&iacute;amos mostrar que ambos compuestos disminuyen substancialmente expresi&oacute;n del CTNNB1/LEF1 blanco genes c-myc, ciclina D1 y survivin, la especificidad de las sustancias de la impermeabilizaci&oacute;n. Esto fue demostrado en ambos, las l&iacute;neas celulares AML y la mayor&iacute;a de las muestras probadas de primarias. Nuestros datos demuestran que dirigidas a esta v&iacute;a parece ser un enfoque innovador en el tratamiento de esta afecci&oacute;n.

Inhibidores de la mol&eacute;cula peque&ntilde;a de efectivamente de se&ntilde;alizaci&oacute;n de WNT inducen apoptosis en las c&eacute;lulas de la leucemia mieloide aguda.

&#x4E4B;&#x95F4;&#x95ED;&#x5408;&#x8C03;&#x8282;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x5728;&#x764C;&#x75C7; WNT &#x8FDE;&#x73AF;&#x901A;&#x8DEF;&#x53D1;&#x6325;&#x6770;&#x51FA;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5B83;&#x8868;&#x660E;&#x662F;&#x5371;&#x91CD;&#x6240;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x8303;&#x56F4;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x764C;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5404;&#x4E0D;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x5E95;&#x5C42;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; WNTs &#x627E;&#x6765;&#x8C03;&#x89E3;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x4E00;&#x4E9B;&#x79EF;&#x6781;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x5176;&#x4ED6;&#x764C;&#x75C7;&#x663E;&#x793A;&#x7A81;&#x53D8;&#x901A;&#x8DEF;&#x6210;&#x5458;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x7684;&#x4E0B;&#x6E38;&#xFF0C;&#x5982; APC&#x3001; Axin &#x6216;&#x8FDE;&#x73AF;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5F02;&#x5E38;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x53E6;&#x4E00;&#x79CD;&#x673A;&#x5236;&#x542F;&#x52A8;&#x6FC0;&#x6D3B; WNT &#x8FDE;&#x73AF;&#x4FE1;&#x4EE4;&#x7684;&#x662F;&#x6C89;&#x9ED8;&#x7684;&#x8D1F;&#x9762; WNT &#x8FDE;&#x73AF;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x4E39;&#x9EA6;&#x514B;&#x6717;&#x548C; WIF1&#xFF0C;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x4F8B;&#x5982;&#xFF0C;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x3002;&#x6240;&#x6709;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x673A;&#x5236;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5171;&#x540C;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;TCF/LEF1 &#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x4E0E;&#x540E;&#x9762;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x51E0;&#x4E2A;&#x9776;&#x57FA;&#x56E0;&#x5DF2;&#x77E5;&#x4E3A; tumourigenesis&#xFF0C;&#x5982; c-myc&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F; D1 &#x6216;&#x5B58;&#x6D3B;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x4EBA;&#x7269;&#x3002;&#x5404;&#x79CD;&#x53EF;&#x80FD;&#x5BFC;&#x81F4; &beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;/TCF/LEF1 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x57FA;&#x7840;&#x673A;&#x5236;&#x63D0;&#x4F9B;&#x591A;&#x79CD;&#x9009;&#x9879;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;/&#x6216;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x4EA7;&#x54C1;&#x65BD;&#x52A0;&#x5176; tumourigenic &#x51FD;&#x6570;&#xFF0C;&#x9488;&#x5BF9;&#x95ED;&#x5408;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x603B;&#x7ED3; WNT &#x8FDE;&#x73AF;&#x4FE1;&#x4EE4;&#x7684;&#x751F;&#x7406;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x5176;&#x5728; tumourigenesis &#x671F;&#x95F4;&#x7684;&#x5F02;&#x5E38;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x540E;&#x679C;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x4E86;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x6218;&#x7565;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x9488;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x6761;&#x6B65;&#x9053;&#x548C;&#x5B83;&#x4EEC;&#x5728;&#x764C;&#x75C7;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E2D;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3002;

&#x9488;&#x5BF9;&#x4E2D;&#x56FA;&#x4F53;&#x53CA;&#x8840;&#x6DB2;&#x764C;&#x75C7;&#x7684; WNT/&beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;/TCF/LEF1 &#x8F74;&#xFF1A; &#x591A;&#x91CD;&#x6027;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x9009;&#x62E9;&#x3002;

Among aberrantly regulated signalling pathways in cancer the WNT/beta-catenin pathway plays an outstanding role, since it was shown to be critically involved in a wide range of neoplasias. While the underlying mechanisms vary, overexpression of WNTs was found to mediate active signalling in some of these diseases. Other cancers show a mutation in pathway members further downstream, such as APC, Axin or beta-catenin, leading to aberrant signalling activation. Another mechanism initiating activation of WNT/beta-catenin signalling is the silencing of expression of negative WNT/beta-catenin regulators, such as DKK and WIF1, by, for example, promoter hypermethylation. All these mechanisms result in a common consequence, the activation of TCF/LEF1 transcription factors and subsequent target gene expression. Several target genes are known to be key players in tumourigenesis, such as c-myc, cyclin D1 or survivin. The variety of possible underlying mechanisms leading to beta-catenin/TCF/LEF1 activation offers multiple options to target the aberrantly activated pathway in order to prevent target gene expression and/or their gene products to exert their tumourigenic function. Here, we summarise the physiological role of WNT/beta-catenin signalling and the consequences of its aberrant activation during tumourigenesis. Furthermore, we discuss the possible strategies to target this pathway and their potential importance in cancer treatment.

Targeting the WNT/beta-catenin/TCF/LEF1 axis in solid and haematological cancers: Multiplicity of therapeutic options.

Parmi les voies de signalisation aberrantly r&eacute;glement&eacute;s dans le cancer la voie WNT/b&ecirc;ta-cat&eacute;nine joue un r&ocirc;le remarquable, puisqu&#39;il s&#39;est av&eacute;r&eacute; &ecirc;tre gravement impliqu&eacute;s dans un large &eacute;ventail de n&eacute;oplasies. Bien que les m&eacute;canismes sous-jacents varient, la surexpression de WNTs s&#39;est av&eacute;r&eacute;e m&eacute;diation signalisation active dans certaines de ces maladies. Autres cancers pr&eacute;sentent une mutation de membres de la voie plus loin en aval, telles que APC, Axin ou b&ecirc;ta-cat&eacute;nine, conduisant &agrave; l&#39;activation de signalisation aberrante. Un autre m&eacute;canisme initiant l&#39;activation de la signalisation WNT/b&ecirc;ta-cat&eacute;nine, c&#39;est le silence de l&#39;expression des r&eacute;gulateurs WNT/b&ecirc;ta-cat&eacute;nine n&eacute;gatifs, tels que DKK et WIF1, par, par exemple, hyperm&eacute;thylation du promoteur. Tous ces m&eacute;canismes entra&icirc;ner une cons&eacute;quence commune, l&#39;activation de facteurs de transcription TCF/LEF1 et l&#39;expression des g&egrave;nes cibles suivantes. Plusieurs g&egrave;nes cibles sont connus pour &ecirc;tre des acteurs cl&eacute;s dans la tumorigen&egrave;se, tels que c-myc, cycline D1 ou survivine. La vari&eacute;t&eacute; des m&eacute;canismes sous-jacents possibles conduisant &agrave; l&#39;activation de la b&ecirc;ta-cat&eacute;nine/TCF/LEF1 offre plusieurs options pour cibler la voie aberrantly activ&eacute;e afin d&#39;&eacute;viter l&#39;expression des g&egrave;nes cible ou leurs produits de g&egrave;ne d&#39;exercer leur fonction de tumorig&egrave;ne. Ici, nous r&eacute;sumons le r&ocirc;le physiologique de signalisation WNT/b&ecirc;ta-cat&eacute;nine et les cons&eacute;quences de son activation aberrante au cours de la tumorigen&egrave;se. En outre, nous discutons les strat&eacute;gies possibles pour cibler cette voie et leur importance potentielle dans le traitement du cancer.

Ciblage de l&#39;axe WNT/b&ecirc;ta-cat&eacute;nine/TCF/LEF1 des cancers solides et h&eacute;matologiques : multiplicit&eacute; des options th&eacute;rapeutiques.

Unter abnorm geregelten Signalwege bei Krebs spielt den WNT/Beta-Catenin-Signalweg eine herausragende Rolle, da es gezeigt wurde, um eine Vielzahl von Neoplasias kritisch beteiligt sein. W&auml;hrend die zugrunde liegenden Mechanismen variieren, fand eine &Uuml;berexpression von WNTs aktive Signalisierung in einigen dieser Krankheiten zu vermitteln. Andere Krebsarten zeigen eine Mutation im Signalweg Mitglieder weiter flussabw&auml;rts, z. B. APC, Axin oder Beta-Catenin, was zu abweichenden Signalgebung Aktivierung. Ein weiterer Mechanismus initiieren Aktivierung des WNT/Beta-Catenin signalisieren ist der Unterdr&uuml;ckung des Ausdrucks von negativen WNT/Beta-Catenin-Regulatoren, wie DKK und WIF1, durch, z. B. Promotor Hypermethylierung. Diese Mechanismen f&uuml;hren eine gemeinsame Konsequenz, die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren TCF/LEF1 und nachfolgende Ziel Genexpression. Mehrere Zielgene sind bekannterma&szlig;en Hauptakteure im Tumourigenesis, wie c-Myc, cyclin D1 oder survivin. Die Vielfalt der m&ouml;glichen zugrunde liegenden Mechanismen, die zur Aktivierung der Beta-Catenin/TCF/LEF1 bietet mehrere Optionen, um die abnorm aktivierte Pathway abzielen, um zu verhindern, dass die Ziel-Genexpression und/oder ihre Genprodukte, ihre Tumourigenic Funktion auszu&uuml;ben. Hier fassen wir die physiologische Rolle des WNT/Beta-Catenin signalisieren und die Folgen seiner aberrante Aktivierung w&auml;hrend der Tumourigenesis. Dar&uuml;ber hinaus besprechen wir die m&ouml;glichen Strategien auf diesem Weg und ihre m&ouml;gliche Bedeutung in der Krebsbehandlung.

Ausrichtung der WNT/Beta-Catenin/TCF/LEF1-Achse in solide und h&auml;matologische Krebserkrankungen: Vielzahl von Therapiem&ouml;glichkeiten.

Tra i percorsi di segnalazione regolamentati in modo anomalo in cancro il pathway WNT/beta-catenina gioca un ruolo eccezionale, poich&eacute; &egrave; stato dimostrato essere criticamente coinvolti in un&#39;ampia gamma di neoplasie. Mentre i meccanismi sottostanti variano, sovraespressione di WNTs &egrave; stato trovato a mediare segnalazione attiva in alcune di queste malattie. Altri tumori mostrano una mutazione nei membri del pathway ulteriormente a valle, come APC, Axin o beta-catenina, che conduce all&#39;attivazione di segnalazione aberrante. Un altro meccanismo di avvio di attivazione di segnalazione WNT/beta-catenina &egrave; il silenziamento dell&#39;espressione di regolatori di WNT/beta-catenina negativi, quali DKK e WIF1, da, per esempio, ipermetilazione del promotore. Tutti questi meccanismi si tradurr&agrave; in una conseguenza comune, l&#39;attivazione di fattori di trascrizione TCF/LEF1 ed espressione genica successiva. Diversi geni bersaglio sono noti per essere protagonisti nella tumorigenesi, quali c-myc, ciclina D1 o survivina. La variet&agrave; dei possibili meccanismi sottostanti che portano all&#39;attivazione della beta-catenina/TCF/LEF1 offre molteplici opzioni per indirizzare il percorso attivato in modo anomalo al fine di prevenire l&#39;espressione genica e/o loro prodotti del gene di esercitare la loro funzione tumorigenico. Qui, abbiamo riassumere il ruolo fisiologico di segnalazione WNT/beta-catenina e le conseguenze della sua aberrante attivazione durante la tumorigenesi. Inoltre, discuteremo le possibili strategie per indirizzare questo percorso e la loro importanza potenziale nel trattamento del cancro.

L&#39;asse WNT/beta-catenin/TCF/LEF1 nei tumori solidi ed ematologici di targeting: molteplicit&agrave; di opzioni terapeutiche.

&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7570;&#x5E38;&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x6279;&#x5224;&#x7684;&#x306B;&#x764C;&#x306E;&#x5E83;&#x3044;&#x7BC4;&#x56F2;&#x3067;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x306E;&#x3067; WNT/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x57FA;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B; WNTs &#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4ED6;&#x306E;&#x764C;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x304C;&#x3055;&#x3089;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x3001;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306B;&#x3001;APC&#x3001;Axin &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x306A;&#x3069;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;WNT/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3059;&#x308B;&#x5225;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x30C7;&#x30F3;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF; &#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CD;&#x3001;WIF1 &#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x8CA0;&#x306E; WNT/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x305F;&#x3068;&#x3048;&#x3070;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x9818;&#x57DF;&#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB; &#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x5171;&#x901A;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x306F;&#x3001;TCF/LEF1 &#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3; D1 &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;&#x30AD;&#x30FC;&#x30D7;&#x30EC;&#x30FC;&#x30E4;&#x30FC; tumourigenesis c &#x2010; myc &#x306A;&#x3069;&#x3067;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&Beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;/TCF/LEF1 &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x57FA;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E; tumourigenic &#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x767A;&#x63EE;&#x3059;&#x308B;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x88FD;&#x54C1;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7570;&#x5E38;&#x306B;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30AA;&#x30D7;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;WNT/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x5F79;&#x5272;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306B;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316; tumourigenesis &#x4E2D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x8981;&#x7D04;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3068;&#x764C;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x3001;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x8B70;&#x8AD6;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x56FA;&#x4F53;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8840;&#x6DB2;&#x5B66;&#x7684;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; WNT/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;/TCF/LEF1 &#x8EF8;&#x5BFE;&#x8C61;: &#x6CBB;&#x7642;&#x30AA;&#x30D7;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x591A;&#x69D8;&#x6027;&#x3002;

Aberrantly &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xB41C; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xC554; &#xAC00;&#xC6B4;&#xB370; WNT/&#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xD1B5;&#xB85C; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD45C;&#xC2DC;&#xB294; &#xC774;&#xD6C4; &#xB6F0;&#xC5B4;&#xB09C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xBCC0;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; Wnts&#xC758; overexpression&#xC774; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD65C;&#xC131; &#xC2E0;&#xD638; &#xC911;&#xC7AC; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB410;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xB978; &#xC554; APC, Axin &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin, &#xD0C8; &#xC120; &#xC2E0;&#xD638; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC120;&#xB3C4; &#xB4F1; &#xD558;&#xB958;, &#xD1B5;&#xB85C; &#xBA64;&#xBC84; &#xCD94;&#xAC00;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. WNT/&#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xB2EC;&#xC758; &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D;&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558;&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xC785;&#xC744; DKK &#xBC0F; WIF1, &#xAC19;&#xC740; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; WNT/&#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xADDC;&#xC81C;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xC5EC;, &#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4;, &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; hypermethylation. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xACB0;&#xACFC; TCF/LEF1 &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778;&#xACFC; &#xD6C4;&#xC18D; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB85C; &#xC778;&#xD574;. &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xF06C; D1 &#xB610;&#xB294; survivin tumourigenesis, c-myc &#xB4F1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD575;&#xC2EC; &#xC120;&#xC218; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin/TCF/LEF1 &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC120;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xBC0F; tumourigenic &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xBC1C;&#xD718; &#xD558; &#xC9C4; &#xC81C;&#xD488;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; aberrantly &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xD1B5;&#xB85C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC635;&#xC158;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; WNT/&#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xB2EC;&#xC758; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xACFC; tumourigenesis &#xC911; &#xD0C8; &#xC120; &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC694;&#xC57D;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294;&#xC774; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xB17C;&#xC758;.

&#xACAC;&#xACE0; &#xD558; &#xACE0;, haematological &#xC554; WNT/&#xBCA0;&#xD0C0;-catenin/TCF/LEF1 &#xCD95; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xD305;: &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC635;&#xC158;.

Entre v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n aberrantemente reguladas en el c&aacute;ncer de la v&iacute;a WNT/beta-catenina juega un papel excepcional, ya que se mostraba a participar cr&iacute;ticamente en una amplia variedad de neoplasias. Si bien los mecanismos subyacentes var&iacute;an, sobreexpresi&oacute;n de WNTs encontraron para mediar la se&ntilde;alizaci&oacute;n activa en algunas de estas enfermedades. Otros c&aacute;nceres muestran una mutaci&oacute;n en los miembros de la v&iacute;a m&aacute;s abajo, como APC, Axin o beta-catenina, conduce a la activaci&oacute;n aberrante de se&ntilde;alizaci&oacute;n. Otro mecanismo iniciar activaci&oacute;n de se&ntilde;alizaci&oacute;n de WNT/beta-catenina es el silenciamiento de la expresi&oacute;n de reguladores negativos de WNT/beta-catenina, como DKK y WIF1, por, por ejemplo, hipermetilaci&oacute;n del promotor. Todos estos mecanismos resultan en una consecuencia com&uacute;n, la activaci&oacute;n de factores de transcripci&oacute;n TCF/LEF1 y expresi&oacute;n del gen destino posterior. Se conocen varios genes diana a ser protagonistas en la tumorig&eacute;nesis, tales como c-myc, ciclina D1 o survivin. La variedad de posibles mecanismos subyacentes que conduce a la activaci&oacute;n de la beta-catenina/TCF/LEF1 ofrece m&uacute;ltiples opciones para orientar el camino aberrantemente activado para evitar la expresi&oacute;n g&eacute;nica de destino y/o sus productos g&eacute;nicos para ejercer su funci&oacute;n de tumourigenic. Aqu&iacute;, resumimos el papel fisiol&oacute;gico de se&ntilde;alizaci&oacute;n de WNT/beta-catenina y las consecuencias de su activaci&oacute;n aberrante en la tumorig&eacute;nesis. Adem&aacute;s, se discuten las estrategias posibles para llegar a esta v&iacute;a y su potencial importancia en el tratamiento del c&aacute;ncer.

Orientaci&oacute;n del eje WNT/beta-catenina/TCF/LEF1 en tumores s&oacute;lidos y hematol&oacute;gicos: multiplicidad de opciones terap&eacute;uticas.

Lympho&iuml;des enhancer factor-1 (FA-1) est surexprim&eacute; dans B-leuc&eacute;mie lympho&iuml;de chronique (LLC) lorsque compar&eacute; avec des lymphocytes B normaux et transcrit plusieurs g&egrave;nes impliqu&eacute;s dans la pathogen&egrave;se du CLL. Nous croyons donc qu&#39;antagonisme de fa-1 pourrait conduire &agrave; la mort des cellules CLL. Nous avons utilis&eacute; deux petites mol&eacute;cules inhibitrices de Wnt/beta-cat&eacute;nine/fa-1 (CGP049090 et PKF115-584) de signalisation pour tester notre hypoth&egrave;se.

Inhibiteurs de petites mol&eacute;cules de signalisation Wnt/b&ecirc;ta-cat&eacute;nine/lef-1 induit l&#39;apoptose dans les cellules de la leuc&eacute;mie lympho&iuml;de chronique in vitro et in vivo.

Lymphoid Enhancer Faktor-1 (Lef-1) ist in B-Zell chronischer lymphatischer Leuk&auml;mie (CLL) Pleuramesotheliom, wenn im Vergleich zu normalen B-Zellen und mehrere Gene, die in der Pathogenese der CLL verwickelt &uuml;bertr&auml;gt. Wir vermuten daher, dass Antagonismus der Lef-1 dazu f&uuml;hren, dass die T&ouml;tung von CLL-Zellen. Wir haben zwei kleine Molek&uuml;l-Inhibitoren der Wnt/Beta-Catenin/Lef-1 Signalisierung (CGP049090 und PKF115-584) unsere Hypothese zu testen.

Niedermolekularer Hemmer signalisieren Wnt/Beta-Catenin/Lef-1 induziert Apoptose in chronischer lymphatischer Leuk&auml;mie-Zellen in vitro und in vivo.

Rinforzatore linfoide factor-1 (lef-1) &egrave; overexpressed in leucemia linfocitica cronica (CLL) B-cellula quando confrontato con le cellule B normali e trascrive diversi geni implicati nella patogenesi della CLL. Si ipotizza quindi che antagonismo di lef-1 potrebbe condurre all&#39;uccisione delle cellule CLL. Abbiamo usato due piccole molecole inibitori di Wnt/beta-catenin/lef-1 (CGP049090 e PKF115-584) di segnalazione per testare la nostra ipotesi.

Inibitori della piccola molecola di segnalazione Wnt/beta-catenin/lef-1 induce apoptosi nelle cellule di leucemia linfocitica cronica in vitro e in vivo.

&#x589E;&#x5F3A;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x56E0;&#x5B50;-1 &#xFF08;&#x5DE6;&#x952E;-1&#xFF09; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x6162;&#x6027;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; &#xFF08;&#x642D;&#x5EFA;&#xFF09; &#x65F6;&#x53EF;&#x4EE5;&#x628A;&#x7275;&#x8FDE;&#x642D;&#x5EFA;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x57FA;&#x56E0;&#x4E0E;&#x6BD4;&#x8F83;&#x6B63;&#x5E38; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x6297;&#x539F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x56E0;&#x6B64;&#x63A8;&#x6D4B;&#xFF0C;&#x5DE6;&#x952E; 1 &#x7684;&#x62EE;&#x6297;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x5BFC;&#x81F4;&#x642D;&#x5EFA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6740;&#x6B7B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E86;&#x4E24;&#x79CD;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x6291;&#x5236; Wnt/&beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;/&#x5DE6;&#x952E;-1 &#x4FE1;&#x53F7; &#xFF08;CGP049090 &#x548C; PKF115 584&#xFF09; &#x6765;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x5047;&#x8BBE;&#x3002;

&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x6291;&#x5236; Wnt/&beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;/&#x5DE6;&#x952E;-1 &#x4FE1;&#x53F7;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x6162;&#x6027;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;

Lymphoid enhancer factor-1 (lef-1) is overexpressed in B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL) when compared with normal B cells and transcribes several genes implicated in the pathogenesis of CLL. We therefore hypothesize that antagonism of lef-1 might lead to killing of CLL cells. We used two small molecule inhibitors of Wnt/beta-catenin/lef-1 signaling (CGP049090 and PKF115-584) to test our hypothesis.

Small molecule inhibitors of Wnt/beta-catenin/lef-1 signaling induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells in vitro and in vivo.

&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7CFB;&#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x56E0;&#x5B50;-1 (lef-1&#xFF09; B &#x7D30;&#x80DE;&#x6162;&#x6027;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; (CLL) &#x6B63;&#x5E38; B &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066; CLL &#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x3068;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x983B;&#x51FA; lef 1 &#x306E;&#x62EE;&#x6297;&#x4F5C;&#x7528; CLL &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6BBA;&#x5BB3;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Wnt/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;/lef - &#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F; (CGP049090 &#x3068; PKF115-584) &#x3092;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; 1 &#x306E; 2 &#x3064;&#x306E;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Wnt/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;/lef-1 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306F;&#x3001;in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x6162;&#x6027;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB9BC;&#xD504; &#xC131; &#xC99D;&#xAC15; &#xC778;&#xC790;-1 (lef-1) &#xC815;&#xC0C1; B &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xBE44;&#xAD50; &#xD558; &#xACE0; CLL pathogenesis&#xC5D0; &#xB0B4;&#xD3EC; &#xB41C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; transcribes B-&#xC138;&#xD3EC; &#xB9CC;&#xC131; &#xB9BC;&#xD504;&#xBAA8;&#xAD6C; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; (CLL)&#xC5D0; overexpressed&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xADF8; &#xAC00;&#xC124; lef 1&#xC758; &#xC801;&#xAC1C;&#xC2EC; CLL &#xC140;&#xC758; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC218;&#xB3C4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Wnt/&#xBCA0;&#xD0C0;-catenin/lef-1&#xC758; &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1; (CGP049090 &#xBC0F; PKF115-584) &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB294; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; Wnt/&#xBCA0;&#xD0C0;-catenin/lef-1 &#xC2E0;&#xD638; &#xB9CC;&#xC131; &#xB9BC;&#xD504;&#xBAA8;&#xAD6C; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Potenciador linfoide factor-1 (lef-1) se sobreexpresa en leucemia linfoc&iacute;tica cr&oacute;nica (LLC) de c&eacute;lulas B en comparaci&oacute;n con las c&eacute;lulas B normales y transcribe varios genes implicados en la patogenia de la LLC. Por lo tanto presumimos que antagonismo de lef-1 podr&iacute;a conducir a la muerte de las c&eacute;lulas CLL. Utilizamos dos inhibidores de mol&eacute;cula peque&ntilde;a de Wnt/beta-catenina/lef-1 se&ntilde;alizaci&oacute;n (CGP049090 y PKF115-584) para poner a prueba nuestra hip&oacute;tesis.

Inhibidores de la peque&ntilde;a mol&eacute;cula de se&ntilde;alizaci&oacute;n de Wnt/beta-catenina/lef-1 induce apoptosis en las c&eacute;lulas de la leucemia linfoc&iacute;tica cr&oacute;nica in vitro e in vivo.

C&#39;&egrave; evidenza che tale fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) &egrave; un fattore critico microenvironmental che esercita effetti indipendenti dalla angiogenesi sulla sopravvivenza delle cellule di leucemia linfocitica cronica (CLL). Vatalanib e pazopanib sono potenti per via orale disponibili inibitori VEGF recettore tirosina chinasi. Abbiamo studiato l&#39;efficacia e selettivit&agrave; di entrambi i composti in CLL cells, simulato potenziale combinazione con sostanze citostatiche convenzionali e testato l&#39;effetto di entrambe le sostanze su xenotrapianti di CLL-come tumore.

Il fattore di crescita endoteliale vascolare del recettore tirosina chinasi inibitori vatalanib e pazopanib potentemente indurre apoptosi nelle cellule di leucemia linfocitica cronica in vitro e in vivo.

&#x6709;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (VEGF) &#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x56E0;&#x7D20;&#x65BD;&#x52A0;&#x5BF9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x7684;&#x6162;&#x6027;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; &#xFF08;&#x642D;&#x5EFA;&#xFF09; &#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x70C8;&#x6027;&#x53E3;&#x5934;&#x53EF;&#x7528;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; Vatalanib &#x548C; pazopanib&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x6548;&#x679C;&#x5E76;&#x642D;&#x5EFA;&#x4E2D;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x6A21;&#x62DF;&#x5E38;&#x89C4;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x6F5C;&#x5728;&#x7ED3;&#x5408;&#x548C;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x642D;&#x5EFA;&#x6837;&#x80BF;&#x7624;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x7269;&#x8D28;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; vatalanib &#x548C; pazopanib &#x5148;&#x5929;&#x8BF1;&#x53D1;&#x6162;&#x6027;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;

There is evidence that vascular endothelial growth factor (VEGF) is a critical microenvironmental factor that exerts angiogenesis-independent effects on the survival of chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells. Vatalanib and pazopanib are potent orally available VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors. We investigated the efficacy and selectivity of both compounds in CLL cells, simulated potential combination with conventional cytostatics, and tested the effect of both substances on CLL-like tumor xenografts.

The vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors vatalanib and pazopanib potently induce apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells in vitro and in vivo.

Il est prouv&eacute; que facteur de croissance endoth&eacute;lial vasculaire (VEGF) est un facteur critique de micro-environnementales qui exerce des effets sur la survie des cellules de la leuc&eacute;mie lympho&iuml;de chronique (LLC) ind&eacute;pendants de l&#39;angiogen&egrave;se. Vatalanib et pazopanib sont puissants oralement disponibles VEGF r&eacute;cepteurs inhibiteurs de tyrosine kinase. Nous avons &eacute;tudi&eacute; l&#39;efficacit&eacute; et s&eacute;lectivit&eacute; de ces deux compos&eacute;s en CLL cellules, simul&eacute; potentielle combinaison avec cytostatiques conventionnels et test&eacute; l&#39;effet de ces deux substances sur les x&eacute;nogreffes tumorales CLL semblable.

Le vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibiteurs vatalanib et pazopanib puissamment induisent l&#39;apoptose dans les cellules de la leuc&eacute;mie lympho&iuml;de chronique in vitro et in vivo.

Es gibt Hinweise, dass dieser vaskul&auml;ren endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) ist ein kritischer Faktor f&uuml;r die microenvironmental, der Angiogenese-unabh&auml;ngige Effekte auf das &Uuml;berleben der Zellen bei chronisch lymphatischer Leuk&auml;mie (CLL) &uuml;bt. Vatalanib und Pazopanib sind potente Oral verf&uuml;gbaren VEGF-Rezeptor-Tyrosin Kinase-Inhibitoren. Wir untersuchten die Wirksamkeit und Selektivit&auml;t beider Verbindungen in CLL-Zellen, simuliert m&ouml;gliche Kombination mit konventionellen Zytostatika und die Wirkung der beiden Substanzen auf CLL-artigen Tumor Xenografts getestet.

Den vaskul&auml;ren endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren Vatalanib und Pazopanib induzieren stark Apoptose in chronischer lymphatischer Leuk&auml;mie-Zellen in vitro und in vivo.

&#x305D;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50; (VEGF) &#x6162;&#x6027;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; (CLL) &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x767A;&#x63EE;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B8;&#x8981;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;Vatalanib &#x3068;&#x30D1;&#x30BE;&#x30D1;&#x30CB;&#x30D6;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x7D4C;&#x53E3;&#x6295;&#x4E0E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A; VEGF &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x5185; CLL &#x9078;&#x629E;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x5F93;&#x6765;&#x306E; cytostatics &#x3068;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3092;&#x30B7;&#x30DF;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3001;CLL &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x7269;&#x8CEA;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; vatalanib &#x3068;&#x30D1;&#x30BE;&#x30D1;&#x30CB;&#x30D6;&#x5F37;&#x529B; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x6162;&#x6027;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xD608;&#xAD00; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (VEGF)&#xC740; &#xB9CC;&#xC131; &#xB9BC;&#xD504;&#xBAA8;&#xAD6C; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; (CLL) &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xC0DD; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; microenvironmental &#xC694;&#xC18C; &#xC99D;&#xAC70;&#xAC00; &#xC788;&#xB2E4;. Vatalanib &#xBC0F; &#xBC31;&#xC2E0; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xAD6C;&#xB450;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; VEGF &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558; &#xACE0; CLL&#xC5D0; &#xB450; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xB3C4; &#xC140;, &#xAE30;&#xC874;&#xC758; cytostatics &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xD568;&#xAED8; &#xC2DC;&#xBBAC;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xBC0F; CLL &#xAC19;&#xC740; &#xC885;&#xC591; xenografts&#xC5D0;&#xC11C; &#xB450; &#xBB3C;&#xC9C8;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD608;&#xAD00; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xC800; &#xD574;&#xC81C; vatalanib &#xBC0F; &#xBC31;&#xC2E0; potently &#xB9CC;&#xC131; &#xB9BC;&#xD504;&#xBAA8;&#xAD6C; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4;.

Hay evidencia de que ese factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un factor cr&iacute;tico microambiental que ejerce efectos independientes de la angiog&eacute;nesis en la supervivencia de las c&eacute;lulas de la leucemia linfoc&iacute;tica cr&oacute;nica (CLL). Vatalanib y pazopanib est&aacute;n disponibles por v&iacute;a oral VEGF receptor tirosina quinasa inhibidores potentes. Se investig&oacute; la eficacia y selectividad de ambos compuestos en CLL c&eacute;lulas, simulado combinaci&oacute;n potencial con citost&aacute;ticos convencionales y evaluaron el efecto de ambas sustancias en xenoinjertos CLL-como el tumor.

El factor de crecimiento endotelial vascular del receptor tirosina quinasa inhibidores vatalanib y pazopanib potentemente inducen apoptosis en las c&eacute;lulas de la leucemia linfoc&iacute;tica cr&oacute;nica in vitro e in vivo.

Acido acetilsalicilico donazione di ossido nitrico (NO-ASA) &egrave; stato mostrato di possedere un effetto antineoplastico nel Wnt- / &beta;-catenina-attivo tumori. Come la leucemia linfocitica cronica (CLL) cellule manifestano modo anomalo attivo Wnt segnalazione, abbiamo studiato l&#39;effetto del para-isomero di NO-ASA sulla sopravvivenza delle cellule CLL in vitro e in un modello murino di CLL-come xenoinnesto.

Donazione di ossido nitrico acido acetilsalicilico induce apoptosi nelle cellule di leucemia linfocitica cronica e mostra forte efficacia antitumorale in vivo.

&#x6C34;&#x6768;&#x9178;&#x6350;&#x8D60;&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E; (NO-ASA) &#x5DF2;&#x663E;&#x793A;&#x5177;&#x6709;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E2D; Wnt-/ &beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;-&#x4E3B;&#x52A8;&#x764C;&#x75C7;&#x3002;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6162;&#x6027;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; (&#x642D;&#x5EFA;) &#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x95ED;&#x5408;&#x79EF;&#x6781; Wnt &#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x6BB5;&#x5F0F;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x7684;&#x65E0; ASA &#x4E0A;&#x642D;&#x5EFA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x642D;&#x5EFA;&#x6837;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x6350;&#x8D60;&#x4E59;&#x9170;&#x6C34;&#x6768;&#x9178;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6162;&#x6027;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x548C;&#x663E;&#x793A;&#x5F3A;&#x70C8;&#x7684;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x4F5C;&#x7528;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;

Nitric oxide-donating acetylsalicylic acid (NO-ASA) has been shown to possess an antineoplastic effect in Wnt-/Î²-catenin-active cancers. As chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells exhibit aberrantly active Wnt signaling, we investigated the effect of the para-isomer of NO-ASA on CLL cell survival in vitro and in a CLL-like xenograft mouse model.

Nitric oxide-donating acetylsalicylic acid induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells and shows strong antitumor efficacy in vivo.

Donneurs d&#39;oxyde nitrique acide ac&eacute;tylsalicylique (non-) a &eacute;t&eacute; montr&eacute;e &agrave; poss&eacute;der un effet anticanc&eacute;reux dans Wnt- / &beta;-cat&eacute;nine-active les cancers. Comme la leuc&eacute;mie lympho&iuml;de chronique des cellules (CLL) pi&egrave;ce aberrantly active Wnt signaling, nous avons &eacute;tudi&eacute; l&#39;effet de la para-isom&egrave;re du non-ASA sur la survie des cellules CLL in vitro et dans un mod&egrave;le murin de x&eacute;nogreffe CLL semblable.

L&#39;acide ac&eacute;tylsalicylique d&#39;oxyde nitrique induit l&#39;apoptose dans les cellules de la leuc&eacute;mie lympho&iuml;de chronique et montre la forte efficacit&eacute; antitumorale in vivo.

Acetylsalicyls&auml;ure Spende von Stickstoffmonoxid (NO-ASA) wurde gezeigt, besitzen eine Antineoplastische Wirkung in Wnt- / &beta;-Catenin aktiv Krebsarten. Als chronische lymphatische Leuk&auml;mie ausstellen (CLL) Zellen abnorm aktive Wnt signalisieren, wir die Wirkung von der Para-Isomer des NO-ASA auf CLL Zelle &Uuml;berleben in-vitro- und in einem Mausmodell der CLL-wie Xenograft-untersucht.

Acetylsalicyls&auml;ure Spende von Stickstoffmonoxid induziert Apoptose in Zellen bei chronisch lymphatischer Leuk&auml;mie und zeigt starke antitumor Wirksamkeit in vivo.

&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x5BC4;&#x4ED8;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x30B5;&#x30EA;&#x30C1;&#x30EB;&#x9178; (&#x3044;&#x3044;&#x3048; ASA) &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Wnt-&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6240;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x793A;&#x3059;/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3093;&#x3002;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6162;&#x6027;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; (CLL) &#x7D30;&#x80DE;&#x7570;&#x5E38;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A; Wnt &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3001;&#x30D1;&#x30E9; - &#x306E;&#x7570;&#x6027;&#x4F53;&#x3044;&#x3044;&#x3048; ASA &#x8A66;&#x9A13;&#x7BA1;&#x5185; CLL &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x5185; CLL &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x5BC4;&#x4ED8;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x30B5;&#x30EA;&#x30C1;&#x30EB;&#x9178;&#x6162;&#x6027;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x52B9;&#x679C;&#x3092; in vivo &#x3067;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Wnt-antineoplastic &#xD6A8;&#xACFC;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xD45C;&#xC2DC; / &beta;-catenin &#xD65C;&#xC131; &#xC9C8;&#xC18C;&#xC758; &#xC0B0;&#xD654;&#xBB3C; &#xAE30;&#xBD80; &#xC0B4;&#xB9AC;&#xC2E4;&#xC0B0; (ASA &#xC5C6;&#xC74C;) &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC554;. &#xB85C; &#xB9CC;&#xC131; &#xB9BC;&#xD504;&#xBAA8;&#xAD6C; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; (CLL) &#xC140; aberrantly &#xD65C;&#xC131; Wnt &#xC2E0;&#xD638;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD30C;&#xB77C;-&#xC774;&#xC131;&#xC9C8;&#xCCB4; &#xC544;&#xB2C8; ASA&#xC758; CLL &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0; CLL &#xAC19;&#xC740; &#xB1CC;&#xC885;&#xC591; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC870;&#xC0AC; &#xC804;&#xC2DC;.

&#xC0B0;&#xD654; &#xC9C8;&#xC18C;&#xB97C; &#xAE30;&#xBD80; &#xC0B4;&#xB9AC;&#xC2E4;&#xC0B0; &#xB9CC;&#xC131; &#xB9BC;&#xD504;&#xBAA8;&#xAD6C; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xAC15;&#xD55C; antitumor &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&Oacute;xido n&iacute;trico-donando el &aacute;cido acetilsalic&iacute;lico (NO-AAS) ha demostrado poseer un efecto antineopl&aacute;sico en Wnt / &beta;-catenina-active c&aacute;nceres. Como la leucemia linfoc&iacute;tica cr&oacute;nica de c&eacute;lulas (CLL) exhiben aberrantemente activo Wnt signaling, investigamos el efecto del para-is&oacute;mero del NO-AAS en la supervivencia de la c&eacute;lula de la CLL in vitro y en un modelo murino de xenoinjerto CLL-como.

&Aacute;cido acetilsalic&iacute;lico &Oacute;xido n&iacute;trico-donar induce apoptosis en c&eacute;lulas de la leucemia linfoc&iacute;tica cr&oacute;nica y muestra fuerte eficacia antitumoral in vivo.

&#x6162;&#x6027;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; &#xFF08;&#x642D;&#x5EFA;&#xFF09; &#x5355;&#x5143;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x660E;&#x663E;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x62B5;&#x6297;&#x529B;&#x3002;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (VEGF) &#x62E5;&#x6709;&#x6B64;&#x51CB;&#x4EA1;&#x5757;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x57FA;&#x7840;&#x529F;&#x80FD;&#x673A;&#x5236;&#x548C;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x7684;&#x53C2;&#x4E0E;&#x90FD;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x514D;&#x75AB;&#x8367;&#x5149;&#x6CD5;&#x548C;&#x9176;&#x8054;&#x6CD5;&#x68C0;&#x6D4B;&#x8BC4;&#x4F30;&#x4E2D;&#x642D;&#x5EFA;&#x7684; VEGF &#x72B6;&#x6001;&#x3002;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53; 2 (VEGFR2) &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x662F;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x6D41; cytometrically &#x548C;&#x514D;&#x75AB;&#x8367;&#x5149;&#x3002;&#x5171;&#x57F9;&#x517B;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x642D;&#x5EFA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x88AB;&#x8015;&#x5730;&#x4E0A;&#x5355;&#x5C42;&#x7684;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x57FA;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x57FA;&#x8D28;) HS5&#x3002;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684; VEGF&#xFF0C;&#x51FB;&#x9000;&#x4F7F;&#x7528;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53; mAb293 (R&amp;D &#x7CFB;&#x7EDF;&#x3001; &#x660E;&#x5C3C;&#x963F;&#x6CE2;&#x5229;&#x65AF;&#x3001; &#x9530;&#x3001; &#x7F8E;&#x56FD;&#xFF09;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x963B;&#x6B62;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5206;&#x6CCC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528; Brefeldin A.VEGF &#x662F;&#x7F16;&#x7801;&#x5728;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x57FA;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x5E72;&#x6270; RNA (siRNA)&#xFF0C;&#x548C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7531;&#x819C;&#x8054;&#x86CB;&#x767D; V-&#x8367;&#x5149;&#x7D20;&#x5F02;&#x786B;&#x6C30;&#x9178;&#x916F; (FITC) &#x8BC4;&#x4F30;&#x751F;&#x5B58; / &#x7898;&#x5316;&#x4E19;&#x952D; (PI) &#x67D3;&#x8272;&#x3002;&#x642D;&#x5EFA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x5206;&#x6CCC; VEGF &#x548C;&#x62E5;&#x6709;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684; VEGFR2&#x3002;&#x8FD9;&#x79EF;&#x6781;&#x7684; VEGF &#x72B6;&#x6001;&#x4E0D;&#x662F;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x81EA;&#x53D1;&#x6027;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x590D;&#x5408;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x57FA;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5206;&#x6CCC;&#x5927;&#x91CF;&#x7684; VEGF&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x7EF4;&#x62A4;&#x4F53;&#x5916;&#x642D;&#x5EFA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x3002;&#x5927;&#x5927;&#x4F7F;&#x7528;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53; mAb293 &#x7684;&#x5206;&#x6CCC;&#x8840;&#x7BA1;&#x5835;&#x585E;&#x51CF;&#x5C11;&#x5BF9;&#x590D;&#x5408;&#x57F9;&#x517B;&#x642D;&#x5EFA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x652F;&#x6301;&#x3002;&#x65E2;&#x7531; Brefeldin A &#x5728;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x57FA;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5728;&#x642D;&#x5EFA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5206;&#x6CCC;&#x4E00;&#x822C;&#x5835;&#x585E;&#x53CA;&#x4ECB;&#x5BFC; siRNA &#x4E0B;&#x8C03;&#x7684; VEGF &#x5728;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x57FA;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x642D;&#x5EFA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x5171;&#x57F9;&#x517B;&#x751F;&#x5B58;&#x652F;&#x6301;&#x3002;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5F97;&#x51FA;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x6E90;&#x6027;&#x57FA;&#x8D28;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x8840;&#x7BA1;&#xFF0C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x642D;&#x5EFA;&#x7EC6;&#x80DE; VEGF&#xFF0C;&#x57FA;&#x672C;&#x4E0A;&#x53C2;&#x4E0E;&#x642D;&#x5EFA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x5171;&#x57F9;&#x517B;&#x751F;&#x5B58;&#x652F;&#x6301;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6CBB;&#x7597;&#x9488;&#x5BF9; VEGF &#x4FE1;&#x53F7;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5927;&#x6709;&#x53EF;&#x4E3A;&#x7684;&#x529E;&#x6CD5;&#x6765;&#x514B;&#x670D;&#x5176;&#x5929;&#x7136;&#x7684;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x5185;&#x51CB;&#x4EA1;&#x62B5;&#x6297;&#x642D;&#x5EFA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

&#x9AA8;&#x9AD3;&#x57FA;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6E90;&#x6027;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (VEGF) &#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x6162;&#x6027;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; (&#x642D;&#x5EFA;) &#x7EC6;&#x80DE; VEGF &#x662F;&#x642D;&#x5EFA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x6297;&#x6027;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells feature a pronounced apoptotic resistance. The vascular endothelial growth factor (VEGF) possesses a role in this apoptotic block, although underlying functional mechanisms and the involvement of the microenvironment are unclear. In this study, the VEGF status in CLL was assessed by enzyme-linked immunosorbent assay and immunofluorescence. VEGF receptor 2 (VEGFR2) phosphorylation was determined flow cytometrically and by immunofluorescence. For co-culture, CLL cells were cultivated on a monolayer of the bone marrow-derived stromal cell (BMSC) line HS5. Secreted VEGF was neutralized using the monoclonal antibody mAb293 (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA). To block protein secretion, we used Brefeldin A. VEGF was downregulated in BMSCs by small interfering RNA (siRNA), and we assessed survival by annexin V-fluorescein isothiocyanate (FITC)/propidium iodide (PI) staining. CLL cells express and secrete VEGF and possess phosphorylated VEGFR2. This positive VEGF status is not sufficient to prevent spontaneous apoptosis in vitro. Coculture with BMSCs, which secrete vast amounts of VEGF, maintains in vitro CLL cell survival. Blockage of secreted VEGF using the monoclonal antibody mAb293 significantly reduced the survival support for cocultured CLL cells. Both general blockage of protein secretion by Brefeldin A in BMSCs, but not in CLL cells, and siRNA-mediated downregulation of VEGF in BMSCs, significantly reduced the coculture-mediated survival support for CLL cells. It can be concluded that BMSC-derived proteins and VEGF, in particular, but not CLL cell-derived VEGF, is essentially involved in the coculture-mediated survival support for CLL cells. Hence, therapeutic targeting of VEGF signaling might be a promising approach to overcome the apoptotic resistance CLL cells feature within their natural microenvironment.

Bone marrow stromal cell-derived vascular endothelial growth factor (VEGF) rather than chronic lymphocytic leukemia (CLL) cell-derived VEGF is essential for the apoptotic resistance of cultured CLL cells.

Les cellules de leuc&eacute;mie lympho&iuml;de chronique (LLC) disposent d&#39;une r&eacute;sistance apoptotic prononc&eacute;. Le facteur de croissance endoth&eacute;lial vasculaire (VEGF) poss&egrave;de un r&ocirc;le dans ce bloc apoptotiques, bien que les m&eacute;canismes fonctionnels et l&#39;implication du microenvironnement ne sont pas claires. Dans cette &eacute;tude, le statut VEGF dans CLL a &eacute;t&eacute; &eacute;valu&eacute; par immunofluorescence et enzyme-linked immunosorbent assay. R&eacute;cepteur VEGF 2 (VEGFR2) phosphorylation a &eacute;t&eacute; d&eacute;termin&eacute;e de flux cytometrically et par immunofluorescence. Pour la co-culture, cellules CLL &eacute;taient cultiv&eacute;s sur une monocouche de la ligne de la moelle osseuse des cellules stromales (BMSC) HS5. VEGF s&eacute;cr&eacute;t&eacute; a &eacute;t&eacute; neutralis&eacute; &agrave; l&#39;aide de la mAb293 de l&#39;anticorps monoclonal (R&amp;D Systems, Minneapolis, MN, &eacute;.-u.). Pour bloquer la s&eacute;cr&eacute;tion de prot&eacute;ines, nous avons utilis&eacute; la br&eacute;feldine A. VEGF a &eacute;t&eacute; diminu&eacute;e dans BMSC par petits ARN interf&eacute;rents (siARN), et nous avons &eacute;valu&eacute; la survie de l&#39;annexine V-fluoresc&eacute;ine isothiocyanate (FITC) / coloration &agrave; l&#39;iodure de propidium (PI). Cellules CLL expriment et s&eacute;cr&egrave;tent de VEGF et VEGFR2 phosphoryl&eacute;es de poss&eacute;der. Ce statut VEGF positif n&#39;est pas suffisant pour emp&ecirc;cher l&#39;apoptose spontan&eacute;e in vitro. Co-culture avec BMSC, qui s&eacute;cr&egrave;tent de grandes quantit&eacute;s de VEGF, maintient la survie des cellules in vitro CLL. Blocage du VEGF s&eacute;cr&eacute;t&eacute; &agrave; l&#39;aide de la mAb293 de l&#39;anticorps monoclonal significativement r&eacute;duit le soutien de survie pour les cellules CLL cocultured. Les deux g&eacute;n&eacute;rales de blocage de la s&eacute;cr&eacute;tion de prot&eacute;ines par br&eacute;feldine A BMSC, mais pas dans les cellules CLL et induite par le siARN downregulation de VEGF dans BMSC, consid&eacute;rablement r&eacute;duit le soutien de survie m&eacute;di&eacute;e par co-culture de cellules CLL. On peut conclure que BMSC d&eacute;riv&eacute;s de prot&eacute;ines et de VEGF, en particulier, mais pas CLL culture cellulaire VEGF, est essentiellement impliqu&eacute; dans le soutien de survie m&eacute;di&eacute;e par co-culture de cellules CLL. Par cons&eacute;quent, ciblage th&eacute;rapeutique de la signalisation de VEGF pourrait &ecirc;tre une approche prometteuse pour surmonter la fonction de cellules apoptotiques r&eacute;sistance CLL au sein de leur microenvironnement naturel.

La moelle osseuse du stroma culture cellulaire vascular endothelial growth factor (VEGF) plut&ocirc;t que la leuc&eacute;mie lympho&iuml;de chronique (LLC) culture cellulaire VEGF est essentielle pour la r&eacute;sistance de l&#39;apoptose des cellules cultiv&eacute;es de CLL.

Chronischer lymphatischer Leuk&auml;mie (CLL) Zellen verf&uuml;gen &uuml;ber einen ausgepr&auml;gte Apoptotic Widerstand. Den vaskul&auml;ren endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) besitzt eine Rolle in diesem Block Apoptotic, obwohl die zugrunde liegenden Funktionsmechanismen und die Einbeziehung der Mikroumgebung unklar sind. In dieser Studie wurde der VEGF-Status im CLL von Enzym-Immunassay und Immunfluoreszenz bewertet. VEGF-Rezeptor 2 (VEGFR2) Phosphorylierung wurde zielstrebig flie&szlig;en Cytometrically und Immunfluoreszenz. F&uuml;r Kokulturen wurden die CLL-Zellen auf eine Monolage der Knochenmark-abgeleitete stromal Zelle (BMSC) Linie HS5 angebaut. Sezernierte VEGF neutralisiert wurde, mit dem monoklonalen Antik&ouml;rper-mAb293 (R&amp;D-Systeme, Minneapolis, MN, USA). Um Protein Sekretion zu blockieren, verwendeten wir Brefeldin A. VEGF war Downregulated in BMSCs von small interfering RNA (SiRNA), und wir &uuml;berleben von annexin V-Fluoreszein-Isothiocyanat (FITC) / Propidium Jodid (PI) F&auml;rbung. CLL-Zellen express und sezernieren VEGF und phosphorylierten VEGFR2 besitzen. Dieser positiven VEGF-Status ist nicht ausreichend, in-vitro-spontanen Apoptose zu verhindern. Coculture mit BMSCs, die Unmengen an VEGF absondern, unterh&auml;lt in-vitro-CLL-Zellen &uuml;berleben. Blockade des sekretierten VEGF mit dem monoklonalen Antik&ouml;rper-mAb293 deutlich reduziert die &uuml;berleben-Unterst&uuml;tzung f&uuml;r cocultured CLL-Zellen. Allgemeine Blockierung der Protein Sekretion durch Brefeldin A in BMSCs, aber nicht in CLL-Zellen sowohl SiRNA-vermittelte Heraufregulation des VEGF in BMSCs, reduzierte signifikant die Coculture-vermittelte &uuml;berleben-Unterst&uuml;tzung f&uuml;r CLL-Zellen. Kann geschlussfolgert werden, dass BMSC abgeleitete Proteine und VEGF, insbesondere, aber nicht CLL Cell-derived VEGF, ist im Wesentlichen die Coculture-vermittelte &uuml;berleben-Unterst&uuml;tzung f&uuml;r CLL-Zellen beteiligt. Somit k&ouml;nnte therapeutischen Zielen VEGF signalisieren ein vielversprechender Ansatz, die Apoptotic Widerstand CLL-Zellen-Funktion innerhalb ihrer nat&uuml;rlichen Mikromilieu zu &uuml;berwinden sein.

Knochenmark stromal Cell-derived vaskul&auml;ren endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) ist anstatt chronischer lymphatischer Leuk&auml;mie (CLL) Zelle-VEGF abgeleitet essentiell f&uuml;r den Apoptotic Widerstand der kultivierten CLL-Zellen.

Le cellule della leucemia linfocitica cronica (CLL) presentano una resistenza di apoptotic pronunciato. Il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) possiede un ruolo in questo blocco di apoptotic, sebbene sottostanti meccanismi funzionali e il coinvolgimento del microambiente non sono chiare. In questo studio, &egrave; stato valutato lo stato di VEGF in CLL immunofluorescenza e analisi enzima-collegata dell&#39;immunosorbente. Recettore VEGF 2 (VEGFR2) la fosforilazione &egrave; stato determinato flusso cytometrically e di immunofluorescenza. Per co-culture, le cellule CLL sono state coltivate su un monostrato della linea di cellule stromali derivate da midollo osseo (BMSC) HS5. Secreta VEGF &egrave; stato neutralizzato usando l&#39;anticorpo monoclonale mAb293 (sistemi di R&amp;D, Minneapolis, MN, USA). Per bloccare la secrezione della proteina, abbiamo usato Brefeldin A. VEGF &egrave; stata downregolata in BMSCs da piccolo RNA interferente (siRNA), e abbiamo valutato la sopravvivenza di annexin V-isotiocianato (FITC) / ioduro di propidium (PI) di colorazione. Cellule CLL esprimono e secernono VEGF e possiedono VEGFR2 fosforilati. Questo status VEGF positivo non &egrave; sufficiente a prevenire l&#39;apoptosi spontanea in vitro. Coculture con BMSCs, che secernono grandi quantit&agrave; di VEGF, mantiene in vitro sopravvivenza delle cellule CLL. Blocco del VEGF secrete usando l&#39;anticorpo monoclonale mAb293 significativamente ridotto il sostegno di sopravvivenza per le cellule CLL cocultured. Blocco generale di secrezione della proteina da Gbf1 A BMSCs, ma non nelle cellule CLL sia siRNA-mediata downregulation del VEGF in BMSCs, ha ridotto significativamente il sostegno di sopravvivenza coculture-mediato per le cellule CLL. Si pu&ograve; concludere che le proteine derivate da BMSC e VEGF, in particolare, ma non CLL cellule derivate VEGF, essenzialmente &egrave; coinvolto nel supporto sopravvivenza coculture-mediata di cellule CLL. Quindi, targeting terapeutico di VEGF segnalazione potrebbe essere un promettente approccio per superare la funzionalit&agrave; di cellule apoptotic CLL resistenza all&#39;interno di loro microambiente naturale.

Midollo osseo stromale cellule derivate vascular endothelial growth factor (VEGF) piuttosto che la leucemia linfocitica cronica (CLL) cellule derivate VEGF &egrave; essenziale per la resistenza di apoptotic delle cellule coltivate CLL.

&#x6162;&#x6027;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; (CLL) &#x30BB;&#x30EB;&#x3068;&#x767A;&#x97F3;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x62B5;&#x6297;&#x3092;&#x5099;&#x3048;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x57FA;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3068;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50; &#xFF08;VEGF&#xFF09; &#x3053;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; &#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6709;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, VEGF &#x30B9;&#x30C6;&#x30FC;&#x30BF;&#x30B9;&#x5185; CLL elisa &#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x86CD;&#x5149;&#x6297;&#x4F53;&#x6CD5;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;VEGF &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; 2 &#xFF08;VEGFR2&#xFF09; &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x86CD;&#x5149;&#x6297;&#x4F53;&#x6CD5;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3002;&#x6DF7;&#x5408;&#x57F9;&#x990A;&#x306E; CLL &#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7531;&#x6765;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE;&#x7D30;&#x80DE; (&#x30DC;&#x30FC;&#x30DE;&#x30F3;) &#x7DDA; HS5 &#x306E;&#x5358;&#x5206;&#x5B50;&#x819C;&#x4E0A;&#x3067;&#x683D;&#x57F9;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;VEGF &#x5206;&#x6CCC;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x4E2D;&#x548C;&#x30E2;&#x30CE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CA;&#x30EB;&#x6297;&#x4F53; mAb293 &#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F; (R&amp;D &#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3001;&#x30DF;&#x30CD;&#x30A2;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B9;&#x3001;&#x30DF;&#x30CD;&#x30BD;&#x30BF;&#x5DDE;&#x3001;&#x7C73;&#x56FD;)&#x3002;&#x30D6;&#x30EC;&#x30D5;&#x30A7;&#x30EB;&#x30B8;&#x30F3; a. VEGF &#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; downregulated BMSCs &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x4F4E;&#x5206;&#x5B50;&#x5E72;&#x6E09; RNA (siRNA) &#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x751F;&#x5B58; V &#x30D5;&#x30EB;&#x30AA;&#x30EC;&#x30BB;&#x30A4;&#x30F3;&#x82A5;&#x5B50; &#xFF08;FITC) &#x30A2;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A55;&#x4FA1;/propidium &#x30E8;&#x30A6;&#x5316; (PI) &#x3092;&#x67D3;&#x8272;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CLL &#x30BB;&#x30EB;&#x8868;&#x73FE;&#x304A;&#x3088;&#x3073; VEGF &#x5206;&#x6CCC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178; VEGFR2 &#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x80AF;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A; VEGF &#x72B6;&#x614B;&#x304C;&#x81EA;&#x767A;&#x7684;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3059;&#x3002;VEGF &#x306E;&#x81A8;&#x5927;&#x306A;&#x91CF;&#x3092;&#x5206;&#x6CCC;&#x3059;&#x308B;&#x3001;BMSCs &#x3068;&#x306E;&#x5171;&#x751F;&#x57F9;&#x990A;&#x8A66;&#x9A13;&#x7BA1;&#x5185; CLL &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x30E2;&#x30CE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CA;&#x30EB;&#x6297;&#x4F53; mAb293 &#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x5206;&#x6CCC; VEGF &#x306E;&#x9589;&#x585E;&#x904A;&#x8D70; CLL &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306E;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3092;&#x524A;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30D6;&#x30EC;&#x30D5;&#x30A7;&#x30EB;&#x30B8;&#x30F3; A BMSCs&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x5185; CLL &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x5206;&#x6CCC;&#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x9589;&#x585E;&#x3084; siRNA &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; BMSCs&#x3001;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; VEGF &#x306E; CLL &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5171;&#x57F9;&#x990A;&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x751F;&#x5B58;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3092;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x524A;&#x6E1B;&#x3002;&#x30DC;&#x30FC;&#x30DE;&#x30F3;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3068; VEGF&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x7D30;&#x80DE;&#x7531;&#x6765;&#x306A;&#x3044; CLL VEGF &#x304C;&#x672C;&#x8CEA;&#x7684;&#x306B;&#x643A;&#x308F;&#x3063;&#x3066;&#x3053;&#x3068; CLL &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5171;&#x57F9;&#x990A;&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x751F;&#x5B58;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3092;&#x7DE0;&#x7D50;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;VEGF &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x81EA;&#x7136;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x5185;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x62B5;&#x6297; CLL &#x7D30;&#x80DE;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x514B;&#x670D;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3002;

&#x6162;&#x6027;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; (CLL) &#x7D30;&#x80DE;&#x7531;&#x6765; VEGF &#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x9593;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x7531;&#x6765;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50; &#xFF08;VEGF&#xFF09; &#x306F;&#x57F9;&#x990A; CLL &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x62B5;&#x6297;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xB9CC;&#xC131; &#xB9BC;&#xD504;&#xBAA8;&#xAD6C; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; (CLL) &#xC140; &#xBC1C;&#xC74C;&#xB41C; apoptotic &#xC800;&#xD56D; &#xAE30;&#xB2A5;. &#xD608;&#xAD00; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (VEGF)&#xB294; microenvironment&#xC758; &#xCC38;&#xC5EC;&#xC640; &#xAE30;&#xBCF8; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xBA85;&#xD655; &#xD558;&#xC9C0;&#xB294; &#xC54A;&#xC9C0;&#xB9CC;&#xC774; apoptotic &#xBE14;&#xB85D;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; CLL&#xC5D0; VEGF &#xC0C1;&#xD0DC; &#xBA74;&#xC5ED; &#xD615;&#xAD11; &#xD6A8;&#xC18C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; immunosorbent &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC; &#xC758;&#xD574; &#xD3C9;&#xAC00; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. VEGF &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; 2 (VEGFR2) &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB294; &#xACB0;&#xC815;&#xB41C; &#xD750;&#xB984; cytometrically &#xBA74;&#xC5ED; &#xD615;&#xAD11; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD558; &#xC5EC;. Co-culture, CLL &#xC138;&#xD3EC; &#xACE8; &#xC218; &#xC720;&#xB798; &#xAE30;&#xC9C8; &#xC138;&#xD3EC; (BMSC) &#xB77C;&#xC778; hs5&#xC758; &#xB2E8;&#xCE35;&#xC5D0; &#xC7AC;&#xBC30; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBE44; VEGF&#xB294; &#xB2E8;&#xC77C; &#xD074;&#xB860; &#xD56D; &#xCCB4; Mab293&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xBB34;&#xB825;&#xD654; (R&amp;D &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;, &#xBBF8;&#xB124; &#xC544; &#xD3F4;&#xB9AC;&#xC2A4;, &#xBBF8;&#xB124;&#xC18C;&#xD0C0;, &#xBBF8;&#xAD6D;). &#xC6B0;&#xB9AC; Brefeldin A. VEGF&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBD84; &#xBE44;&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC791;&#xC740; &#xAC04;&#xC12D; RNA (siRNA)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; Bmscs&#xC5D0; downregulated &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC6B0;&#xB9AC; annexin V fluorescein isothiocyanate (FITC)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; / &#xC694;&#xC624;&#xB4DC; &#xD654; propidium (PI) &#xC5BC;&#xB8E9;. CLL &#xC140; &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4;&#xC640; VEGF &#xBD84; &#xBE44; &#xACE0; phosphorylated VEGFR2. &#xC774; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; VEGF &#xC0C1;&#xD0DC; &#xCCB4; &#xC678; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; apoptosis&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. VEGF&#xC758; &#xAD11;&#xB300; &#xD55C; &#xAE08;&#xC561;&#xC744; &#xBD84; &#xBE44; &#xD558;&#xB294; Bmscs&#xC640; coculture &#xCCB4; &#xC678; CLL &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E8;&#xC77C; &#xD074;&#xB860; &#xD56D; &#xCCB4; Mab293&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xD06C;&#xAC8C; &#xBE44; VEGF&#xC758; &#xB9C9;&#xD798; &#xAC10;&#xC18C; cocultured CLL &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874; &#xC9C0;&#xC6D0;. Brefeldin A BMSCs, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; CLL &#xC140;, &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBD84; &#xBE44;&#xC758; &#xC77C;&#xBC18; &#xBD09;&#xC1C4;&#xC640; siRNA &#xC911;&#xC7AC; downregulation&#xC5D0; BMSCs, VEGF&#xC758; &#xBAA8;&#xB450; CLL &#xC140; coculture &#xC911;&#xC7AC; &#xC0DD;&#xC874; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xAC10;&#xC18C; &#xD06C;&#xAC8C;. &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; BMSC&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC0F; VEGF, &#xD2B9;&#xD788;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; CLL &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xB798; VEGF, CLL &#xC140; coculture &#xC911;&#xC7AC; &#xC0DD;&#xC874; &#xC9C0;&#xC6D0;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC; &#xAE30;&#xBCF8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC885;&#xACB0; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, VEGF &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC790;&#xC5F0;&#xC801;&#xC778; microenvironment &#xB0B4; apoptotic &#xC800;&#xD56D; CLL &#xC140; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xADF9;&#xBCF5; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC720;&#xB9DD;&#xD55C; &#xC811;&#xADFC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xACE8; &#xC218; &#xAE30;&#xC9C8; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xB798; &#xD608;&#xAD00; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (VEGF) &#xBCF4;&#xB2E4;&#xB294; &#xB9CC;&#xC131; &#xB9BC;&#xD504;&#xBAA8;&#xAD6C; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; (CLL) &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xB798; VEGF &#xAD50;&#xC591; CLL &#xC140; apoptotic &#xC800;&#xD56D;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;.

Las c&eacute;lulas de la leucemia linfoc&iacute;tica cr&oacute;nica (CLL) cuentan con una resistencia de pronunciadas apopt&oacute;tica. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) posee un papel en este bloque de apoptosis, aunque mecanismos funcionales subyacentes y la participaci&oacute;n del microambiente son confusas. En este estudio, se evalu&oacute; el estado VEGF en CLL por inmunofluorescencia y enzyme-linked immunosorbent assay. Receptor 2 (VEGFR2) del VEGF fosforilaci&oacute;n fue determinado Flujo cytometrically y por inmunofluorescencia. Para el cocultivo, c&eacute;lulas de CLL se cultivaron en una monocapa de la l&iacute;nea de c&eacute;lulas estromales de m&eacute;dula &oacute;sea (CMMo) HS5. VEGF secretado fue neutralizado con el anticuerpo monoclonal mAb293 (sistemas de R&amp;D, Minneapolis, MN, USA). Para bloquear la secreci&oacute;n de la prote&iacute;na, utilizamos Brefeldino A. VEGF fue regulada en BMSCs por ARN interferente peque&ntilde;o (siRNA), y se evalu&oacute; la supervivencia por anexina V-fluoresce&iacute;na isotiocianato (FITC) / tinci&oacute;n de propidio (PI). Las c&eacute;lulas CLL expresan y secretan VEGF y poseen VEGFR2 fosforilado. Este estado VEGF positivo no es suficiente para prevenir la apoptosis espont&aacute;nea in vitro. Cocultivo con BMSCs, que secretan grandes cantidades de VEGF, mantiene la supervivencia de c&eacute;lulas CLL in vitro. Bloqueo de VEGF secretado utilizando el anticuerpo monoclonal mAb293 significativamente reduce el apoyo de la supervivencia de las c&eacute;lulas CLL morfolog&iacute;a. Ambos generales bloqueo de la secreci&oacute;n de la prote&iacute;na por A Brefeldino en BMSCs, pero no en las c&eacute;lulas CLL y mediada por siRNA downregulation del VEGF en BMSCs, redujeron significativamente el apoyo de supervivencia cocultivo-mediada por c&eacute;lulas de CLL. Se puede concluir que las prote&iacute;nas derivadas del CMMo y VEGF, en particular, pero no CLL c&eacute;lula-derivados VEGF, esencialmente est&aacute; implicado en el apoyo de supervivencia cocultivo-mediada por c&eacute;lulas de CLL. Por lo tanto, la orientaci&oacute;n terap&eacute;utica de VEGF se&ntilde;alizaci&oacute;n podr&iacute;a ser un enfoque prometedor para superar la funci&oacute;n de las c&eacute;lulas apopt&oacute;ticas resistencia CLL dentro de su microambiente natural.

M&eacute;dula &oacute;sea stromal c&eacute;lula-derivados vascular factor de crecimiento endotelial (VEGF) en lugar de la leucemia linfoc&iacute;tica cr&oacute;nica (CLL) c&eacute;lula-derivados VEGF es esencial para la resistencia de la apoptosis de las c&eacute;lulas cultivadas de CLL.

Necroptosis &#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x5F62;&#x5F0F;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E; RIP1 &#x6FC0;&#x9176;&#x7684;&#x66FF;&#x4EE3;&#x6027;&#x7684;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x6027;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;RIP1 &#x4F9D;&#x8D56; necroptotic &#x6B7B;&#x4EA1;&#x6E05;&#x5355;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x4EA7;&#x751F;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27; (ROS) &#x5728;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x548C;&#x4F34;&#x968F;&#x7740; ATP &#x751F;&#x7269;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x548C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x819C;&#x7535;&#x4F4D;&#x7684;&#x6700;&#x7EC8;&#x6D88;&#x6563;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50; &alpha; (TNF-&alpha;)-&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684; necroptosis &#x9700;&#x8981;&#x9002;&#x914D;&#x5668;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28; FADD &#x548C;&#x6D77;&#x5E95;&#x603B;&#x52A8;&#x5458;&#x3002;FADD &#x53D1;&#x73B0;&#x8C03;&#x89E3;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha; &#x8BF1;&#x5BFC; pronecrotic RIP1 RIP3 &#x6FC0;&#x9176;&#x590D;&#x6742;&#xFF0C;&#x800C; I&kappa;B &#x6FC0;&#x9176; (IKK) &#x4E9A;&#x57FA; NEMO &#x6240;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x4E0B;&#x6E38;&#x7684; RIP1 RIP3&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x76F8;&#x5173;&#x635F;&#x5931;&#x5F3A;&#x5316;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha; necroptosis&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x6D77;&#x5E95;&#x603B;&#x52A8;&#x5458;&#x8C03;&#x8282; NF-&kappa; B &#x72EC;&#x7ACB;&#x7684; necroptosis&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x836F;&#x7406;&#x548C;&#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x529E;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x8BC1;&#x660E;&#x6297;&#x6C27;&#x5316;&#x5242;&#x7684;&#x8FC7;&#x8868;&#x8FBE;&#x5BF9;&#x7F13;&#x89E3; ROS &#x9AD8;&#x7A0B;&#x548C; necroptosis&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6D88;&#x9664; BAX &#x548C; BAK &#x6216;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; Bcl-x(L) necroptosis &#x5728;&#x7A0D;&#x540E;&#x7684;&#x6B65;&#x9AA4;&#x4ECE;&#x4FDD;&#x62A4;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x53D1;&#x73B0;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5728;&#x708E;&#x75C7;&#x8BF1;&#x5BFC; necroptosis &#x53D1;&#x6325;&#x653E;&#x5927;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;

FADD&#x3001; &#x6D77;&#x5E95;&#x603B;&#x52A8;&#x5458;&#xFF0C;&#x548C; BAX/BAK &#x5F02;&#x5E38;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50; &alpha;-&#x574F;&#x6B7B;&#x7684;&#x8981;&#x6C42;&#x3002;

Necroptosis represents a form of alternative programmed cell death that is dependent on the kinase RIP1. RIP1-dependent necroptotic death manifests as increased reactive oxygen species (ROS) production in mitochondria and is accompanied by loss of ATP biogenesis and eventual dissipation of mitochondrial membrane potential. Here, we show that tumor necrosis factor alpha (TNF-Î±)-induced necroptosis requires the adaptor proteins FADD and NEMO. FADD was found to mediate formation of the TNF-Î±-induced pronecrotic RIP1-RIP3 kinase complex, whereas the IÎºB Kinase (IKK) subunit NEMO appears to function downstream of RIP1-RIP3. Interestingly, loss of RelA potentiated TNF-Î±-dependent necroptosis, indicating that NEMO regulates necroptosis independently of NF-ÎºB. Using both pharmacologic and genetic approaches, we demonstrate that the overexpression of antioxidants alleviates ROS elevation and necroptosis. Finally, elimination of BAX and BAK or overexpression of Bcl-x(L) protects cells from necroptosis at a later step. These findings provide evidence that mitochondria play an amplifying role in inflammation-induced necroptosis.

Requirement of FADD, NEMO, and BAX/BAK for aberrant mitochondrial function in tumor necrosis factor alpha-induced necrosis.

Necroptosis representa una forma alternativa de la muerte celular programada que es dependiente de la RIP1 quinasa. RIP1 dependiente de la muerte necroptotic manifiesta como un aumento de especies reactivas del ox&#xED;geno (ROS) en la mitocondria y se acompa&#xF1;a de p&#xE9;rdida de la biog&#xE9;nesis de la ATP y la disipaci&#xF3;n final de potencial de membrana mitocondrial. Aqu&#xED;, mostramos que el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-&#x3B1;) inducida por necroptosis requiere el adaptador FADD prote&#xED;nas y NEMO. FADD se encontr&#xF3; para mediar en la formaci&#xF3;n del TNF-&#x3B1; inducida complejo pronecrotic RIP1-RIP3 quinasa, mientras que la quinasa IkB (IKK) subunidad NEMO parece funcionar aguas abajo de RIP1-RIP3. Interesantemente, la p&#xE9;rdida de RelA potenci&#xF3; el TNF-&#x3B1;-dependiente necroptosis, indicando que NEMO regula necroptosis independientemente de NF-kB. Utilizando ambos m&#xE9;todos farmacol&#xF3;gicos y gen&#xE9;ticos, nos demuestran que la sobreexpresi&#xF3;n de los antioxidantes alivia la elevaci&#xF3;n de ROS y necroptosis. Por &#xFA;ltimo, la eliminaci&#xF3;n de BAX y BAK o sobreexpresi&#xF3;n de Bcl-x (L) protege a las c&#xE9;lulas de necroptosis en un paso posterior. Estos resultados proporcionan evidencia de que las mitocondrias juegan un papel en la amplificaci&#xF3;n de la inflamaci&#xF3;n inducida por necroptosis.

Exigencia de FADD, Nemo, y BAX / BAK para la funci&#xF3;n mitocondrial aberrante en el Factor de Necrosis Tumoral alfa inducida por necrosis

N&#xE9;croptose repr&#xE9;sente une forme de mort cellulaire programm&#xE9;e alternatif qui est d&#xE9;pendante de la RIP1 kinase. RIP1-d&#xE9;pendante la mort se manifeste par une augmentation necroptotic esp&#xE8;ces r&#xE9;actives de l&#x26;#39;oxyg&#xE8;ne (ROS) de production dans les mitochondries et est accompagn&#xE9;e d&#x26;#39;une perte de la biogen&#xE8;se des ATP et de la dissipation &#xE9;ventuelle du potentiel de membrane mitochondriale. Ici, nous montrons que facteur de n&#xE9;crose tumorale alpha (TNF-&#x3B1;) induite par n&#xE9;croptose n&#xE9;cessite l&#x26;#39;adaptateur FADD prot&#xE9;ines et NEMO. FADD a &#xE9;t&#xE9; trouv&#xE9; &#xE0; la m&#xE9;diation formation du TNF-&#x3B1; induite par complexe RIP1-RIP3 kinase pronecrotic, tandis que la sous-unit&#xE9; kinase IkB (IKK) NEMO semble fonctionner en aval de RIP1-RIP3. Fait int&#xE9;ressant, la perte de RelA potentialis&#xE9; TNF-&#x3B1;-d&#xE9;pendante n&#xE9;croptose, indiquant que NEMO r&#xE9;glemente n&#xE9;croptose ind&#xE9;pendamment de NF-kB. En utilisant les deux approches pharmacologiques et g&#xE9;n&#xE9;tiques, nous d&#xE9;montrons que la surexpression d&#x26;#39;antioxydants att&#xE9;nue ROS &#xE9;l&#xE9;vation et n&#xE9;croptose. Enfin, l&#x26;#39;&#xE9;limination des BAX et BAK ou la surexpression de la prot&#xE9;ine Bcl-x (L) prot&#xE8;ge les cellules de n&#xE9;croptose &#xE0; une &#xE9;tape ult&#xE9;rieure. Ces r&#xE9;sultats fournissent la preuve que les mitochondries jouent un r&#xF4;le d&#x26;#39;amplification de l&#x26;#39;inflammation induite par n&#xE9;croptose.

Exigence de FADD, NEMO, et Bax / Bak pour la fonction mitochondriale dans Aberrant Tumor Necrosis Factor alpha induite par n&#xE9;crose

Necroptosis stellt eine Form der alternativen programmierten Zelltod, der die Kinase RIP1 abh&auml;ngig ist. RIP1-abh&auml;ngige Necroptotic Tod manifestiert sich als erh&ouml;hte reaktive Sauerstoff-Spezies (ROS)-Produktion in den Mitochondrien und geht einher mit Verlust der ATP Biogenese und eventuelle Abfuhr der potenziellen mitochondriale Membran. Hier zeigen wir, dass Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha (TNF-&alpha;)-induzierten Necroptosis erfordert der Adapter-Proteine Triathlonmeisterschaft und NEMO. Triathlonmeisterschaft wurde festgestellt, dass die um Bildung von den TNF-&alpha;-induzierte Pronecrotic RIP1-RIP3-Kinase-Komplex, zu vermitteln, die I&kappa;B Kinase (IKK)-Untereinheit NEMO erscheint stromabw&auml;rts Funktionieren der RIP1-RIP3. Interessanterweise potenzierte L&auml;ssigkeit RelA TNF-&alpha;-abh&auml;ngigen Necroptosis, darauf hinweist, dass NEMO Necroptosis unabh&auml;ngig von NF-&kappa;B regelt. Sowohl genetische als auch pharmakologische Ans&auml;tze verwenden, zeigen wir, dass die &Uuml;berexpression von Antioxidantien ROS H&ouml;he und Necroptosis lindert. Schlie&szlig;lich sch&uuml;tzt Eliminierung von BAX und BAK oder eine &Uuml;berexpression von Bcl-x(L) Zellen aus Necroptosis in einem sp&auml;teren Schritt. Diese Erkenntnisse belegen, dass die Mitochondrien eine Verstaerkung Entz&uuml;ndung induziert Necroptosis Rolle.

Anforderungen an die Triathlonmeisterschaft, NEMO und BAX/BAK f&uuml;r aberrante mitochondriale Funktion im Tumor-Nekrose-Faktor Alpha-induzierte Nekrose.

Necroptosis rappresenta una forma di morte cellulare programmata alternativi che dipende la chinasi RIP1. RIP1-dipendente necroptotic morte si manifesta come produzione di specie (ROS) aumentato reattive dell&#39;ossigeno nei mitocondri ed &egrave; accompagnata da perdita di biogenesi ATP ed eventuale dissipazione del potenziale di membrana mitocondriale. Qui, ci mostra che il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-&alpha;)-indotto necroptosis richiede proteine adattatore FADD e NEMO. FADD &egrave; stato trovato a mediare la formazione del complesso della chinasi indotta da TNF-&alpha; pronecrotic RIP1-RIP3, mentre la subunit&agrave; I&kappa;B Kinase (IKK) NEMO sembra funzionare a valle del RIP1-RIP3. &Egrave; interessante notare, perdita di relazioni potenziate TNF-&alpha;-dipendente necroptosis, che indica che NEMO regola necroptosis indipendentemente da NF-&kappa;B. Utilizzando approcci farmacologici e genetici, dimostriamo che la sovraespressione di antiossidanti allevia necroptosis ed elevazione di ROS. Infine, eliminazione di BAX e BAK o sovraespressione di Bcl-x(L) protegge le cellule da necroptosis in un passo successivo. Questi risultati forniscono la prova che i mitocondri svolgono un ruolo di amplificazione in infiammazione indotta da necroptosis.

Requisito di FADD, NEMO e BAX/BAK per aberrante funzione mitocondriale in necrosi fattore di necrosi tumorale alfa-indotta.

Necroptosis&#x306F;&#x3001;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;RIP1&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5225;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; RIP1&#x4F9D;&#x5B58;necroptotic&#x6B7B;&#x306F;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x6D3B;&#x6027;&#x9178;&#x7D20;&#x7A2E;&#xFF08;ROS&#xFF09;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x3067;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x660E;&#x793A;&#x3057;&#x3001;ATP&#x306E;&#x751F;&#x5408;&#x6210;&#x3068;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x819C;&#x96FB;&#x4F4D;&#x306E;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306A;&#x6D88;&#x8CBB;&#x96FB;&#x529B;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x4F34;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8A98;&#x5C0E;necroptosis&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30C0;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;FADD&#x304A;&#x3088;&#x3073;NEMO&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x3B1;&#xFF08;TNF-&#x3B1;&#xFF09;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; I&#x3BA;B&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;IKK&#xFF09;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;NEMO&#x306F;&#x3001;RIP1-RIP3&#x306E;&#x4E0B;&#x6D41;&#x3067;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;FADD&#x306F;&#x3001;TNF-&#x3B1;&#x8A98;&#x5C0E;pronecrotic RIP1-RIP3&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5224;&#x660E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;RELA&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x3001;NEMO&#x306F;NF-&#x3BA;B&#x3068;&#x306F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;necroptosis&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;TNF-&#x3B1;&#x4F9D;&#x5B58;necroptosis&#x3092;&#x5897;&#x5F37;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x9178;&#x5316;&#x9632;&#x6B62;&#x5264;&#x8EFD;&#x6E1B;ROS&#x306E;&#x4E0A;&#x6607;&#x3068;necroptosis&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;BAX&#x304A;&#x3088;&#x3073;BAK&#x307E;&#x305F;&#x306F;Bcl-X&#xFF08;L&#xFF09;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x9664;&#x53BB;&#x306F;&#x3001;&#x5F8C;&#x306E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x3067;necroptosis&#x304B;&#x3089;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306F;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;necroptosis&#x306E;&#x5897;&#x5E45;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

FADD&#x3001;NEMO&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x3B1;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x58CA;&#x6B7B;&#x3067;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;BAX / BAK&#x306E;&#x8981;&#x4EF6;

Necroptosis &#xB2C8; rip1&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD558;&#xB294; &#xB300;&#xCCB4; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xD615;&#xD0DC;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. RIP1 &#xC885;&#xC18D; necroptotic &#xC8FD;&#xC74C;&#xACFC; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC18;&#xC751;&#xC131; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC885; (&#xC120;&#xC0DD;&#xB2D8;) &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC73C;&#xB85C; &#xBA85;&#xB2E8; ATP &#xC18D;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xBC0F; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778;&#xC758; &#xCD5C;&#xC885; &#xC18C;&#xBE44;&#xB97C; &#xB3D9;&#xBC18; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC790;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xADF8; &#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC694;&#xC778; &#xC54C;&#xD30C; (TNF-&alpha;)-&#xC720;&#xB3C4; necroptosis &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC5B4;&#xB311;&#xD130; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; FADD&#xC640; &#xB2C8; &#xBAA8;. I&kappa;B &#xD0A4; (IKK) &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; &#xB2C8; &#xBAA8; &#xD558;&#xB958; &#xC791;&#xB3D9; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC18;&#xBA74; FADD &#xC911;&#xC7AC; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C;, TNF-&alpha; &#xC720;&#xB3C4; pronecrotic RIP1 RIP3 kinase&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB41C; RIP1 rip3&#xC758;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xD734;&#xC2DD;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xB2C8; &#xBAA8; necroptosis NF &kappa;B &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xD558;&#xB294; TNF-&alpha;-&#xC885;&#xC18D; necroptosis potentiated. &#xBAA8;&#xB450; &#xC720;&#xC804; &#xC57D;&#xB9AC;&#xD559; &#xC801;&#xC778; &#xC811;&#xADFC;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xD56D; &#xC0B0;&#xD654; &#xBB3C;&#xC9C8;&#xC758; overexpression &#xC644;&#xD654; &#xC120;&#xC0DD;&#xB2D8; &#xC0C1;&#xC2B9; &#xBC0F; necroptosis &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, BAX&#xC640; &#xC774;&#xBA85;&#xBC15;&#xC758; &#xC81C;&#xAC70; &#xB610;&#xB294; bcl-x(l)&#xC758; overexpression &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; necroptosis&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; necroptosis &#xC5FC;&#xC99D; &#xC720;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC99D;&#xD3ED; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xB2F4;&#xB2F9;&#xD560; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC694;&#xAD6C; &#xC0AC;&#xD56D; FADD, &#xB2C8; &#xBAA8;, BAX/&#xC774;&#xBA85;&#xBC15;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC694;&#xC778; &#xC54C;&#xD30C; &#xC720;&#xB3C4; &#xAD34;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD0C8; &#xC120; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Rajesh Kumar Gandhirajan

Department of Biochemistry

Temple University

Visualization of Vascular Ca²⁺ Signaling Triggered by Paracrine Derived ROS

Rajesh Kumar Gandhirajan

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Department of Biochemistry

Temple University

Visualization of Vascular Ca2+ Signaling Triggered by Paracrine Derived ROS

Department of Biochemistry

Visualization of Vascular Ca²⁺ Signaling Triggered by Paracrine Derived ROS