14.4 : Fármacos antipsicóticos: agentes típicos y atípicos

Los fármacos antipsicóticos se clasifican en fármacos de primera generación (típicos), incluidas las fenotiazinas, y fármacos de segunda generación (atípicos). El clorhidrato de clorpromazina (Thorazine), un derivado de la fenotiazina, afecta ampliamente a los sistemas central, autónomo y endocrino. Este fármaco, junto con agentes típicos como el haloperidol (Haldol), actúa principalmente antagonizando los receptores D_2, reduciendo así la neurotransmisión dopaminérgica. Sin embargo, los antipsicóticos típicos pueden causar efectos secundarios como sedación y visión borrosa.

Por otro lado, los agentes atípicos como la clozapina (Clozaril), la risperidona (Risperdal), la sulpirida (Dogmatil), la olanzapina (Zyprexa), la quetiapina (Seroquel) y la lurasidona (Latuda) demuestran un antagonismo D_2 más débil pero un antagonismo potente del 5-HT_2A. Su compleja farmacología les permite alterar la actividad del receptor 5-HT_2A de manera efectiva, lo que produce efectos ansiolíticos. La eficacia única de la clozapina en la esquizofrenia refractaria puede atribuirse a su actividad en los sitios glutamatérgicos, especialmente el receptor NMDA. A pesar de sus diferentes estructuras químicas y actividades en los receptores, todos los antipsicóticos experimentan un metabolismo de primer paso significativo y se absorben fácilmente. Sus metabolitos pueden excretarse semanas después de la última dosis, y las formulaciones de acción prolongada pueden bloquear los receptores D_2 durante semanas. La interrupción abrupta de medicamentos como la clozapina puede provocar una recaída rápida y grave de los síntomas. Todos los antipsicóticos eficaces bloquean los receptores D_2, pero el grado de este bloqueo varía según los medicamentos. La mayoría de los antipsicóticos de segunda generación y algunos de primera generación son tan eficaces para bloquear los receptores 5-HT2A como para bloquear los receptores D_2. El aripiprazol y el brexpiprazol actúan como agonistas parciales de los receptores D_2. Los fármacos como la clozapina y la quetiapina muestran principalmente antagonismo de los receptores adrenérgicos α_1, mientras que la risperidona, la olanzapina y el aripiprazol muestran distintos grados de antagonismo de los receptores adrenérgicos α_2.

Por último, si bien las relaciones entre la estructura y la función fueron fundamentales en el pasado, la unión a los receptores y los ensayos funcionales han adquirido mayor relevancia clínica para comprender los mecanismos de acción de estos fármacos. Por ejemplo, los antipsicóticos agonistas parciales, como el aripiprazol, requieren niveles más elevados de ocupación de D_2, aunque el mecanismo exacto, basado en su estructura, no se comprende por completo.