25.14 : Agonistas Del Receptor Similar al Glucagón.

Las incretinas incluyen el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), que estimulan la secreción de insulina después de las comidas. En la diabetes tipo 2, la eficacia del GIP se reduce, lo que hace que el GLP-1 sea un objetivo farmacológico viable. El GIP se origina a partir del prepro GIP.

El GLP-1, cuando se administra en dosis altas por vía intravenosa, desencadena la secreción de insulina, inhibe la liberación de glucagón, ralentiza el vaciamiento gástrico, reduce la ingesta de alimentos y restablece la secreción normal de insulina. Sin embargo, su rápida inactivación por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) limita su uso terapéutico .Se han implementado dos estrategias para explotar el GLP-1 terapéuticamente: desarrollar agonistas peptídicos resistentes a la DPP-4 del receptor GLP-1 y crear inhibidores de la DPP-4 de moléculas pequeñas. Un ejemplo de lo primero es la exenatida (Byetta), una variante sintética de la exendina-4, que comparte propiedades fisiológicas y farmacológicas con el GLP-1 pero no es metabolizada por la DPP-4, lo que prolonga su eficacia. La exenatida se utiliza sola o en combinación con otros fármacos para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 que no alcanzan los objetivos glucémicos.

Se han desarrollado análogos del GLP-1 resistentes a la degradación enzimática y al aclaramiento renal, como la dulaglutida (Trulicity), la liraglutida (Victoza) y la lixisenatida (Adlyxin), para superar las limitaciones del péptido nativo GLP-1. Otro enfoque implica inhibidores de la DPP-4 como la alogliptina (Nesina), la linagliptina (Tradjenta), la saxagliptina (Onglyza), la sitagliptina (Januvia) y la vildagliptina (Galvus), que prolongan la acción del GLP-1 y el GIP liberados endógenamente. La terapia con GLP-1 también suprime la secreción de glucagón, retrasa el vaciamiento gástrico, inhibe la alimentación y hace que los pacientes con diabetes tipo 2 sienten menos hambre. El mecanismo exacto detrás de esta sensación de hambre reducida aún no está claro.