Preparación Facile de (2<emZ</em&gt;, 4<emE</em&gt;) - Dienamidas por la olefinación de electrones deficientes Alkenes con acetato de alilo

Resumen

Aquí se describe la olefinación catalizada por rutenio de alquenos deficientes en electrones con acetato de alilo. Mediante el uso de aminocarbonilo como grupo directivo, este protocolo exento de oxidante externo tiene una alta eficiencia y buena estereo- y regioselectividad, abriendo una nueva ruta sintética a los esqueletos ( Z , E ) -butadieno.

Resumen

El acoplamiento cruzado directo entre dos alquenos mediante la activación del enlace CH vinílico representa una estrategia eficiente para la síntesis de butadienos con alta economía atómica y de etapas. Sin embargo, esta reacción de acoplamiento cruzado dirigida a la funcionalidad no se ha desarrollado, ya que todavía hay grupos de dirección limitados en el uso práctico. En particular, se requiere usualmente una cantidad estequiométrica de oxidante, produciendo una gran cantidad de residuos. Debido a nuestro interés en la nueva síntesis de 1,3-butadieno, describimos la olefinación catalizada por rutenio de los alquenos deficientes en electrones usando acetato de alilo y sin oxidante externo. La reacción de 2-fenilacrilamida y alil-acetato se eligió como reacción modelo y se obtuvo el producto dieno deseado con un rendimiento aislado del 80% con buena estereoselectividad ( Z, E / Z, Z = 88:12) en condiciones óptimas: Ru ( p- cimeno) Cl2] ₂ (3% en moles) y AgSbF6 (20% en moles) en DCE a 110 ºC fO 16 h. Con las condiciones catalíticas optimizadas en la mano, se investigaron acrilamidas α - y / o β sustituidas representativas, y todas reaccionaron suavemente, independientemente de grupos alifáticos o aromáticos. También, de forma diferente, las acrilamidas N- sustituidas han demostrado ser buenos sustratos. Por otra parte, se examinó la reactividad de los diferentes derivados alilo, lo que sugiere que la quelación de acetato de oxígeno para el metal es crucial para el proceso catalítico. También se realizaron experimentos marcados con deuterio para investigar el mecanismo de reacción. Sólo se observaron intercambios H / D selectivos sobre acrilamida, indicando un evento de ciclometalación reversible. Además, se observó un efecto isotópico cinético (KIE) de 3,2 en el estudio isotópico intermolecular, lo que sugiere que el paso de metalación de olefinas CH está probablemente involucrado en el paso determinante de la velocidad.

Introducción

Los butadienos se encuentran ampliamente y se encuentran comúnmente en muchos productos naturales, fármacos y moléculas bioactivas ¹ . Los químicos han hecho esfuerzos intensos para desarrollar una metodología sintética eficiente, selectiva y práctica para la síntesis de 1,3-butadienos ^{2 , 3} _. Recientemente, se desarrollaron acoplamientos cruzados directos entre dos alquenos mediante una doble activación vinílica de enlace CH, lo que representa una estrategia eficiente para la síntesis de butadienos, con alta economía atómica y de etapas. Entre ellos, el acoplamiento cruzado catalizado por paladio de dos alquenos ha atraído mucha atención, proporcionando butadienos ( E, E ) -configurados a través de especies de alquenilo-Pd ^{4 , 5} . Por ejemplo, el grupo de Liu desarrolló una síntesis de butadieno catalizada por Pd mediante el acoplamiento cruzado directo de alquenos y alil acetato ( Figura 1 y Ecuación 3 ) ⁴ . Mientras tanto, el acoplamiento cruzado dirigido por grupos funcionales entre los alquenos proporcionó butadienos con una excelente estereoselectividad ( Z, E ) debido al evento de ciclometalación CH olefínico, que representa un método complementario ⁶ . Hasta la fecha, se han introducido con éxito en el acoplamiento cruzado entre alquenos algunos grupos directivos, tales como enolatos, amidas, ésteres y fosfatos, proporcionando una serie de 1,3-butadienos valiosos y funcionalizados. Sin embargo, la reacción de acoplamiento cruzado dirigida no se ha desarrollado, ya que todavía hay grupos de dirección limitados en el uso práctico. En particular, se requiere usualmente una cantidad estequiométrica de oxidante para mantener el ciclo catalítico, que produce una gran cantidad de desechos orgánicos e inorgánicos. Hay ejemplos muy limitados que usan alquenos ricos en electrones como el asociado de acoplamiento.

El acetato de alilo y sus derivados han sido profundamenteInvestigado en transformaciones orgánicas como potentes reactivos de alilación y olefinación, incluyendo el acoplamiento cruzado catalizado, la alilación de Friedel-Crafts de arenos ricos en electrones y la activación catalítica CH de arenos deficientes en electrones ( Figura 1 y Ecuación 1 ) ⁷ . Más recientemente, el grupo de Loh desarrolló una alilación de CH catalisada con rodio (III) de alquenos deficientes en electrones con acetatos de alilo, creando 1,4-dienos ( Figura 1 y Ecuación 2 ) ⁸ . Mientras tanto, el grupo Kanai reportó una alilación directa deshidratante de CH con alcoholes alílicos usando un catalizador ^de Co (III) ⁹ . Curiosamente, Snaddon y compañeros de trabajo dio a conocer un nuevo método cooperativo basado en la catálisis de la directa α asimétrica - acilación de ésteres acíclicos [ ^10] . Muy recientemente, el grupo de Ackermann informó de varios nuevos ejemplos de alilación usinG de bajo costo Fe, Co, y Mn catalizadores ¹¹ . Estos informes han hecho avances en reacciones de alilación y olefinación, pero la migración de doble enlace y la regioselectividad pobre son generalmente inevitables y no se controlan fácilmente. Por lo tanto, el desarrollo de patrones de reacción más eficientes y selectivos de acetatos de alilo para construir moléculas valiosas sigue siendo altamente deseable. Con nuestro interés en la nueva síntesis de 1,3-butadieno vía olefinación de CH, asumimos que el acetato de alilo podría ser introducido a la alilación dirigida de los alquenos deficientes en electrones, administrando primero 1,4-dieno. Entonces, el 1,3-butadieno más termodinámicamente estable podría formarse después de la isomerización migratoria del enlace doble CC ⁷ , formando el producto dieno que no se puede obtener por acoplamiento cruzado usando alquenos ricos en electrones, tales como propeno, como pareja de acoplamiento ⁶ . En este caso, se informa de una olefinatio olefínica de enlace CH olefínico catalizada con Ru (III)N de acrilamidas con acetatos de alilo en ausencia de cualquier oxidante, lo que abre una nueva ruta de síntesis para la creación de ( Z, E ) -butadienos ( Figura 1 y Ecuación 4 ) ¹³ .

Protocolo

Precaución: Antes de usar, consulte todas las hojas de datos de seguridad del material (MSDS) pertinentes. Todas las reacciones de acoplamiento cruzado deben realizarse en viales bajo una atmósfera de argón sellada (1 atm).

1. Preparación de butadienos mediante la olefinación de acrilamidas con acetato de alilo

1. Secar un vial de tapa roscada (8 ml) con una barra de agitación magnética compatible en un horno a 120 ° C durante más de 2 h. Enfriar el vial caliente a temperatura ambiente soplándolo con gas inerte antes de usarlo.
2. Utilizar un balance analítico y pesar 3,7 mg (~ 3% en moles, ~ 0,005 mmol) de [Ru ( p- cimeno) Cl2] ₂ (polvo marrón) y 13,7 mg (20 mol%, 0,04 mmol) de AgSbF6 Sólido) en el vial de reacción anterior.
   NOTA: Dado que se trata de una metodología nueva, las reacciones de acoplamiento cruzado se han realizado a pequeña escala para demostrar el concepto de reducción de la formación de residuos. AgSbF ₆ se utiliza como un aditivo que puede abstraer el cloruro para generar unaComplejo de rutenio catiónico para la activación electrofílica del enlace CH ¹³ . También se han ensayado otras sales de plata, tales como Ag2CO3, pero no se detectó ningún producto. El peso del catalizador ([Ru ( p- cimeno) Cl2] ₂ ) no es muy preciso y está en el intervalo de 3,4-3,9 mg.
3. Añadir 1 mL de 1,2-dicloroetano seco al vial de reacción.
   NOTA: La cantidad de disolvente es flexible: 1 mL de 1,2-dicloroetano es lo suficiente para satisfacer el requisito mínimo de volumen para la reacción de acoplamiento cruzado. Sin embargo, un poco más (~ 0,1 ml) de disolvente también es permisible para una reacción de esta escala. 1,2-dicloroetano se secó sobre un tamiz molecular de 3-ieve antes de su uso.
4. Utilizar un equilibrio analítico y añadir acrilamida (0,2 mmol, 1,0 equiv., Sólido o aceite) al vial de reacción anterior.
5. Utilice una micro-jeringa para añadir 43 μl (0,4 mmol, 2,0 equiv.) De acetato de alilo (un líquido incoloro) al vial de reacción anterior.
   NOTA: En este caso, se requiere una cantidad en exceso de acetato de alilo para inhibir el homo- acoplamiento de acrilamida y para asegurar que la acrilamida se convierte completamente. El rendimiento del producto disminuye si se añade menos acetato de alilo (1,5 equiv.). La adición de más acetato de alilo (3,0 equiv) no puede mejorar aún más el rendimiento. En la práctica, no se observó homoacoplamiento de acetato de alilo, y se pudo recuperar el acetato de alilo residual.
6. Soplar suavemente en el vial de reacción con gas argón y cubrir el vial con una tapa de rosca compatible tan rápidamente como sea posible.
   NOTA: El frasco debe cubrirse con una tapa roscada lo más rápidamente posible porque una atmósfera inerte es crucial para la reacción de acoplamiento cruzado. Es mejor realizar el protocolo anterior en una guantera.
7. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 minutos más.
8. Calentar el vial de reacción a 110 ° C en un baño de aceite con agitación durante 16-18 h.
   NOTA: Generalmente, un cambio de color a rojo oscuro es un indQue la reacción está teniendo lugar.
9. Después de enfriar el vial hacia abajo, se usan mezclas de acetato de etilo: éter de petróleo (2: 1 ó 1: 3) como disolvente para desarrollar las placas de cromatografía de capa fina (TLC) para monitorizar el progreso de la reacción comparando la mezcla con un estándar de acrilamida .
   NOTA: Dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, la reacción puede no completarse. Los valores R _ { _f} típicos de los productos y materiales de partida están en el intervalo de 0,3 - 0,7. El material de partida de acrilamida se ha observado como un punto de funcionamiento más bajo que el producto de butadieno.
10. Disolver el producto bruto en un mínimo de DCM y cargarlo sobre una columna de sílice mojada con éter de petróleo. Se separa el producto de acoplamiento cruzado mediante cromatografía en columna usando una mezcla de acetato de etilo: éter de petróleo (1: 100 a 1: 4) como eluyente.
    1. Recoger el eluyente en un matraz separado, evaporar el disolvente en un evaporador rotatorio,D colocarlo bajo un alto vacío durante un mínimo de 2 h.
    2. Obtener aproximadamente 20-50 mg de producto para su caracterización por espectroscopía de RMN.
       NOTA: La mezcla de reacción se debe aplicar a cromatografía en columna para purificación directamente después de la terminación de la reacción.

2. Caracterización de las Dienamidas

1. . Caracterizar y evaluar la pureza del producto final utilizando espectroscopia de RMN ¹ H y ¹³ C ¹⁴ . Típicamente, el desplazamiento químico del carbono carbonilo aparece cerca de 170 ppm en el espectro de RMN 13C. Los tres protones sp2 del grupo funcional butadieno están representados por picos característicos cerca de 6,0 y 5,6 ppm.
2. Utilice la espectroscopia infrarroja ¹⁴ para identificar el pico característico de doble enlace de carbonilo y CC del producto de dieno.
3. Determinar la masa molecular del producto y validar aún más la identidad utilizando alta-Espectrometría de masas de resolución (HRMS) ¹⁴ .
4. Determinar el punto de fusión de los productos sólidos ¹⁴ .

Resultados

Nuestros esfuerzos se centraron en la preparación de 1,3-butadieno a partir de acrilamida y acetato de alilo.

La Tabla 1 ilustra la optimización de las condiciones, incluyendo el cribado de diversos aditivos y disolventes, usando [Ru ( p- cimeno) Cl2] ₂ como catalizador. Después de cribar una serie de disolventes representativos, nos complació encontrar que el rendimiento del producto m...

Discusión

[Ru ( p- cimeno) Cl2] ₂ es un catalizador barato, fácilmente accesible, estable al aire y muy activo a base de Ru, con excelente tolerancia a los grupos funcionales que funciona eficientemente bajo condiciones de reacción suaves para dar productos de butadieno de acoplamiento CH / CH. La sal de plata AgSbF ₆ se usó como un aditivo que puede abstraer el cloruro de [Ru ( p- cimeno) Cl2] ₂ para generar un complejo de rutenio catiónico para la siguiente activación del ...

Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
Allyl Acetate	TCI	A0020	>98.0%(GC), 25 mL package
Dichloro(p-cymene)ruthenium(II) dimer	TCI	D2751	>95.0%(T), 5 g package
Silver hexafluoroantimonate	TCI	S0463	>97.0%(T),  5 g package
1,2-Dichloroethane	TCI	D0364	>99.5%(GC), 500 g package
Rotavapor	EYELA	N-1200A	Use to dry solvent
Silica gel	Merck	107734	Silica gel 60 (0.063-0.2 mm), for column chromatoraphy