Técnicas de construcción de andamios Bispirocyclic de droga-, como a través de la actividad del Organocatalytic de γ-lactonas α-Imino y Alkylidene pirazolonas

Resumen

Esqueletos bispiro enantioméricamente enriquecido [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4'-pirazolona] asimétrico se sintetizan a través de una reacción de cicloadición 1, 3-dipolar del organocatalytic simple.

Resumen

Bispirocyclic andamios son una de las subunidades estructurales importantes en muchos productos naturales que presentan actividades biológicas diversas y atractivas. Recientemente, hemos desarrollado una estrategia organocatalítica eficiente, que ofrece acceso fácil a una variedad de esqueletos bispiro enantioméricamente enriquecido [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4'-pirazolona]. En este trabajo, demostramos un protocolo detallado para la síntesis asimétrica de compuestos de la droga-como bispirocyclic con dos espirocícliclos centros de carbono mediante una reacción de cicloadición 1, 3-dipolar de organocatyltic. Spirocyclization sintones imino α γ-lactonas y alkylidene pirazolonas están preparados en primer lugar, que luego se someten a una reacción de cicloadición en presencia de un organocatalyst squaramide bifuncional para pagar el bispirocycles deseado en altos rendimientos y excelente stereoselectivities. Quiral cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se lleva a cabo para determinar la pureza enantiomérica de los productos, y el valor de d.r. es examinado por resonancia de magnética nuclear de protón (¹H RMN). La configuración absoluta del producto se asigna según un análisis cristalográfico de rayos x. Esta estrategia sintética permite a los científicos preparar una diversidad de andamios bispirocyclic en altos rendimientos y excelente diastereoisómeros y enantioselectivities.

Introducción

Compuestos de espirocícliclos quirales encontraron en productos naturales, ligandos quirales y complejos organometálicos han surgido como objetivos sintéticos atractivos debido a su complejidad estructural y actividad biológica^{1,2, 3}. En concreto, andamios bispirocyclic, ofrecidos por tres anillos con dos spirocenters rígidos, son subunidades estructurales en muchos productos naturales con actividades biológicas importantes^4,5. Por lo tanto, la construcción de compuestos con estereocontrolada, bispirocyclic ópticamente puros esqueletos ha atraído gran atención en las últimas décadas. Un gran número de compuestos de espirocícliclos y sus derivados han sido sintetizados con éxito a través de enfoques organometálicos y organocatalíticas enfoques, por ejemplo, actividad asimétrica como actividad 1, 3-dipolar y Diels-Alder las reacciones^6,7,8. Sin embargo, estas moléculas son sobre todo las estructuras de monospirocyclic, mientras que bispirocyclic estructuras son menos reportado y se limita a la construcción de bispirocycles base de indol.

Para obtener más compuestos estructuralmente diversos bispirocyclic, la versatilidad de cicloadición sintones para la construcción asimétrica de centros de espirocícliclos ha sido explorado^9,10,11. Especialmente con organocatalizadores bifuncionales squaramide, azometina ylide^12,13,14, tales como α-imino γ-lactonas y dipolarophiles, como alkylidene pirazolonas^{15,16 ,17}, son capaces de someterse a una cicloadición 1, 3-dipolar simple para construir esqueletos de bispirocyclic con múltiples estereocentros, haciéndolos los sintones spirocyclization perfecta (figura 1). Después de la optimización de la estructura de organocatalyst y disolvente de la reacción, este proceso de cicloadición brinda eficientemente el producto deseado con altos rendimientos y excelente enantio y diastereoselectividad. Por otra parte, esta reacción presenta una tolerancia relativamente alta estructural en una amplia gama de sintones cicloadición con diversos grupos funcionales¹⁸. Este nuevo método ofrece un acceso eficiente a una variedad de altamente funcionalizados droga-como compuestos con dos spirocenters cuaternarios a través de un simple organocatalytic cycloaddition, brillantes luces sobre su aplicación en la estructural orientada a la diversidad síntesis de esta interesante clase de compuestos.

Protocolo

PRECAUCIÓN: Consulte todas las hojas de datos de seguridad del material (MSDS) antes de su uso. Productos químicos y solventes utilizados fueron de grado reactivo y fueron utilizados sin una posterior purificación. Todas las reacciones que impliquen reactivos sensibles a la humedad, aire o intermedios se realizaron bajo una atmósfera de argón.

1. preparación de α-Arylidiene Pyrazolinone especies

1. Preparación de la pirazolonas
   1. Añadir 40 mL de ácido acético glacial a un matraz de fondo redondo de 250 mL de una probeta graduada a temperatura ambiente. Agitar la solución mientras que la adición de hidracina (equivalente a 1, 1,58 mol/L) y acetoacetato de metilo (equivalente a 1, 1,58 mol/L). Equipar al matraz un refrigerante de reflujo.
      Nota: Esta concentración se usa ya que una concentración más baja conduce a una tasa más lenta de la reacción.
   2. Calentar el matraz de reacción a 120 ° C en baño de aceite removiendo durante 3 horas. Después de enfriar el matraz de reacción a temperatura ambiente, quitar la agitación magnética bar, utilizar un stir bar retriever. Concentrar la mezcla de reacción, utilizando un evaporador rotatorio a 60 ° C. Evite derramar la mezcla de reacción debido a la presión negativa.
   3. Añadir 20 mL de agua desionizada al matraz de reacción y transferir la solución a un matraz de filtración. Extraer la capa acuosa 3 x con acetato de etilo (30 mL). Combinar las capas orgánicas en el matraz y lavar x 2 con salmuera (50 mL).
   4. Secar las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro para 1 h y, a continuación, quitar el sulfato de sodio por filtración de gravedad.
   5. Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 35 ° C.
   6. Después de quitar el solvente, se aplican las especies pirazolona al realizar sección 4.
2. Preparación de la Α-Arylidiene Pyrazolinones
   1. Añadir una barra de agitación magnética, pirazolona (equivalente a 1, 0,49 mol/L), benzaldehído (equivalente a 1, 0,49 mol/L) y óxido de magnesio (0,5 g, 0.6 equivalente) en un matraz de fondo redondo de secado al horno 100 mL bajo atmósfera de N₂ .
   2. Añadir acetonitrilo anhidro (40 mL) al matraz de reacción, utilizando una jeringa hermética y entonces, equipa el matraz un refrigerante de reflujo. Calentar el matraz de reacción a 120 ° C en baño de aceite removiendo durante 12 h.
   3. Supervisar el progreso de la reacción por cromatografía en capa fina (TLC), utilizando acetato de etílico: éter de petróleo (2:1 [v/v], retención factor R_f = 0,86) como un eluyente.
   4. Después de la consumición total de pirazolona, enfriar el matraz de reacción a temperatura ambiente. Filtro del óxido de magnesio a través de un enchufe de Celite.
   5. Retire el exceso acetonitrilo usando un evaporador rotatorio a presión reducida y a 35 ° C. Purificar los residuos por cromatografía en columna sobre gel de sílice liberador con acetato de etílico: éter de petróleo (10:1 a 8:1 [v/v]) para proporcionar el producto crudo.
   6. Añadir el producto crudo en un erlenmeyer equipado con una barra de agitación magnética de 100 mL y añada un volumen mínimo de etanol al 95%. Coloque el matraz sobre una placa y llevar a un hervor suave hasta que el sólido entero se disuelve solo. Tome el frasco de la placa y enfriar lentamente sin ninguna agitación.
      Nota: Cuando la mezcla se enfría a temperatura ambiente, el correspondiente pyrazolinone de α-arylidiene se forma como cristales puros.

2. síntesis de especies de γ-lactonas α-imino

1. Añadir α-amino-γ-butirolactona bromhidrato (equivalente a 1, 0.41 mol/L), sulfato de magnesio (equivalente a 1, 0.41 mol/L), trietilamina (equivalente a 1, 0.41 mol/L) y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo de secado al horno 100 mL bajo atmósfera de N₂ .
2. Añadir 36 mL de diclorometano anhidro al matraz de reacción, utilizando una jeringa hermética. Revuelva la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Añadir el tiofeno-2-carbaldehyde correspondiente (equivalente a 1.1, 0.45 mol/L) a la solución y agitar durante 12 h otro.
3. Supervisar el progreso de la reacción por TLC, utilizando acetato de etílico: éter de petróleo (4:1 [v/v]) como un eluyente hasta el consumo total de las especies de lactona ha ocurrido y luego, filtro de la mezcla de reacción, utilizando un papel de filtro con un tamaño de poro de 30−50 μm.
4. Añadir 5 mL de agua desionizada a la mezcla resultante y separar la capa orgánica de la fase acuosa. Extraer la fase acuosa 2 x con diclorometano (30 mL). Combinar las capas orgánicas en el matraz y lavar x 2 con salmuera (50 mL).
5. Secar las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro durante 1 hora y luego, quitar el sulfato de sodio por filtración de gravedad. Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 35 ° C.
6. Después de quitar el solvente, se aplica la especie de γ-lactonas α-Imino al realizar sección 4.

3. síntesis del catalizador bifuncional squaramide C5¹⁹

Nota: Para la síntesis de organocatalizadores 5C, ver figura 2.

1. Preparación de 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (compuesto 1)
   1. Agregar una barra de agitación magnética, 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (equivalente a 1, 0,63 mol/L), anilina de 3, 5-bis (trifluorometil) (equivalente a 1.1, 0.69 mol/L) y 20 mL de metanol en un matraz de fondo redondo de secado al horno 100 mL bajo atmósfera de N₂ .
   2. Revolver la mezcla a temperatura ambiente durante 48 h. La formación de un precipitado amarillo es una indicación que la reacción tiene lugar.
   3. Filtro de la solución de reacción a través de un embudo había provisto de papel filtro y lavar el producto sólido x 3 con metanol (15 mL). Secar el sólido amarillo en vacío durante la noche para producir los productos finales como sólido amarillo.
2. Síntesis del catalizador C5
   1. Añadir 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (compuesto equivalente 1; 1, 0,2 mol/L) y (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (compuesto equivalente 2; 1, 0,2 mol/L) y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo de 25 mL bajo atmósfera de N₂ .
   2. Añadir diclorometano anhidro (5 mL), usando una jeringa hermética. Revolver la mezcla a temperatura ambiente durante 48 h.
   3. Supervisar el progreso de la reacción por el TLC, usando dichloromethane:methanol (10:1 [v/v], R_f = 0.49) como un eluyente. Una vez finalizada la reacción, concentrar la mezcla de reacción, utilizando un evaporador rotatorio a 40 ° C.
   4. Purificar los residuos por cromatografía en columna sobre gel de sílice liberador con dichloromethane:methanol (20:1 [v/v]) para proporcionar el producto deseado.

4. asimétrica síntesis de compuestos bispirocyclic

1. Un matraz de reacción de fondo redondo de 50 mL que contiene una barra de agitación magnética en seco. Sacar la cubeta del horno y enfriar a temperatura ambiente soplando en él con gas inerte antes de su uso.
2. Añadir pyrazolinone de α-arylidiene (1 mmol, equivalente a 1, 0,1 mol/L) y γ-lactonas α-imino (1,2 mmol, equivalente a 1,2, 0,12 mol/L) en el matraz de fondo redondo de 50 mL bajo atmósfera de N₂ .
3. Añadir éter etílico anhidro (10 mL) al matraz de reacción, utilizando una jeringa hermética. Luego, añadir el organocatalyst correspondiente (equivalente a 0.1, 0.01 mol/L) a la solución y agitar la mezcla de reacción a 40 ° C.
4. Supervisar el progreso de la reacción por el TLC, utilizando acetato de etílico: éter de petróleo (4:1 [v/v], R_f = 0.51) como un eluyente.
   Nota: Los puntos de la partida materiales y productos fueron visualizados mediante una lámpara portátil de nm UV 254.
5. Después de la reacción, concentrar la mezcla de reacción, utilizando un evaporador rotatorio a 40 ° C.
6. Purificar los residuos por cromatografía en columna sobre gel de sílice liberador con acetato de etílico: éter de petróleo (4:1 [v/v]) para proporcionar el producto final.
7. Caracterizar el producto final de ¹H y ¹³C NMR espectros, utilizando un espectrómetro de RMN 400 MHz. Determinar los valores de ee del producto, utilizando una columna quiral.

Resultados

Varios enlace del hidrógeno donante organocatalizadores bifuncionales fueron examinados en presencia de organocatalizadores en diclorometano (DCM) a 25 ° C (tabla 1). El proceso sintético representativo de organocatalizadores se muestra en la figura 1. La proyección de organocatalizadores diferentes (tabla 1, las entradas 1-6) resultó en C5 con estereoselectividad excelente (94% ee, > 20:1 d.r., entrada 5) y el mejor ren...

Discusión

La exitosa preparación de esqueletos bispiro [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4'-pirazolona] depende de varios factores.

El paso clave de este proceso de cicloadición asimétrico de un solo paso es la activación synergistical de la α-arylidiene pyrazolinone 1a y cíclicos imino éster 2a por el catalizador bifuncional squaramide. Se logra por la formación de múltiples enlaces de hidrógeno intermoleculares entre dos sustratos de la reacción y catalizador...

Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
Acetonitrile, anhydrous, 99.9%	Innochem (China)	A0080
α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide, 98%	Alfa Aesar	B23148
3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+%	Adamas	48611B
Dichloromethane, 99.5%	Greagent	G81014H
3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+%	Leyan (China)	1062550
Ethanol, 99.5%	Greagent	G73537B
Ethyl acetate, 99.5%	Greagent	G23272L
Ethyl ether,anhydrous,99.5%	Greagent	G69159B
Ethyl 3-oxobutanoate, 98%	TCI	A0649
4-fluorobenzaldehyde, 98%	Innochem (China)	A24295
Glacial acetic acid, 99.5%	Greagent	G73562B
Magnesium oxide, 99+%	Alfa Aesar	44733
Magnesium sulfate, 98%	Greagent	G80872C
Methanol, 99.5%	Greagent	G75851A
Petroleum ether	Greagent	G84208D
Phenylhydrazine, 98%	Innochem (China)	A57671
(S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine	DAICEL Group	111240
Sodium sulfate,anhydrous,99%	Greagent	G82667A
Thiophene-2-carbaldehyde, 98%	J & K scientific (China)	124605
Triethylamine, 99%	J & k scientific (China)	432915