Caracterización de la relación entre los parámetros de movimiento ocular y las funciones cognitivas en pacientes con enfermedad de Parkinson no dementes con seguimiento ocular

Resumen

Aquí, presentamos un protocolo para estudiar la relación entre los parámetros de movimiento ocular y las funciones cognitivas en pacientes con enfermedad de Parkinson no demente. El experimento utilizó un rastreador de ojos para medir la amplitud sacádica y la duración de fijación en una tarea de búsqueda visual. La correlación con el rendimiento en tareas cognitivas multidominio se midió posteriormente.

Resumen

El deterioro cognitivo es un fenómeno común en la enfermedad de Parkinson que tiene implicaciones en el pronóstico. Una medición simple, no invasiva y objetiva de la función cognitiva en la enfermedad de Parkinson será útil para detectar el deterioro cognitivo temprano. Como métrica fisiológica, el parámetro de movimiento ocular no se confunde por los atributos y la inteligencia del sujeto y puede funcionar como un marcador proxy si se correlaciona con las funciones cognitivas. Con este fin, este estudio exploró la relación entre los parámetros de movimiento ocular y el rendimiento en las pruebas cognitivas en múltiples dominios. En el experimento, se estableció una tarea de búsqueda visual con seguimiento ocular, donde se pidió a los sujetos que buscaran un número incrustado en una matriz de alfabetos dispersos aleatoriamente en la pantalla de un ordenador. La diferenciación entre el número y el alfabeto es una tarea sobreaprendida de tal forma que se minimiza el efecto de confunción de la capacidad cognitiva en los parámetros de movimiento ocular. La amplitud sacádica media y la duración de fijación se capturaron y calcularon durante la tarea de búsqueda visual. La batería de evaluación cognitiva cubría dominios de funciones frontal-ejecutivas, atención, memoria verbal y visual. Se encontró que la duración prolongada de la fijación se asoció con un rendimiento más pobre en fluidez verbal, memoria visual y verbal, lo que permite una mayor exploración en el uso de parámetros de movimiento ocular como marcadores proxy para la función cognitiva en la enfermedad de Parkinson Pacientes. El paradigma experimental se ha encontrado para ser altamente tolerable en nuestro grupo de pacientes con enfermedad de Parkinson y podría aplicarse transdiagnóstico a otras entidades de la enfermedad para preguntas de investigación similares.

Introducción

La enfermedad de Parkinson es clásicamente un trastorno motor; sin embargo, la enfermedad también está asociada con déficits cognitivos, y la progresión a la demencia es común¹. La fisiopatología del deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson no se entiende bien. Se cree que está relacionado con la deposición de alfa-sinucleína en el área cortical basada en la puesta en escena de Braak². También se propuso que un síndrome dual de degeneración del sistema dopaminérgico y colinérgico conduce a diferentes déficits cognitivos con implicación pronóstico³. Se necesita más investigación para dilucidar aún más los mecanismos exactos involucrados en el deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson. En el aspecto clínico, la presencia de deterioro cognitivo tiene un impacto significativo en el pronóstico^4,5. La evaluación de la función cognitiva en la práctica clínica es, por lo tanto, esencial. Sin embargo, una evaluación cognitiva prolongada está limitada por las condiciones mentales y motoras de los pacientes. Por lo tanto, se necesita una medición simple y no invasiva que pueda reflejar la carga de la enfermedad en la función cognitiva.

Las anomalías del movimiento ocular son ampliamente descritos signos detectables de la enfermedad de Parkinson desde sus primeras etapas^6,sin embargo, la fisiopatología es incluso menos bien caracterizada que la del deterioro cognitivo. La generación del movimiento ocular es a través de una transformación de la entrada sensorial visual, subvida por una red cortical y subcortical entrelazada, en señales a los núcleos oculomotores en el tronco cerebral para el efecto^7. La afectación de las patologías de la enfermedad de Parkinson en estas redes puede conducir a anomalías observables en el movimiento ocular. Hay, tal vez superposición de estructuras neuroanatómicas que gobiernan el control del movimiento ocular y la función cognitiva. Además, ha habido estudios que examinan la relación entre el movimiento ocular sacádico y la función cognitiva en otros trastornos neurodegenerativos⁸. Por estos motivos, vale la pena explorar el uso de parámetros de movimiento ocular como un marcador proxy de funciones cognitivas en la enfermedad de Parkinson. Un estudio transversal⁹ mostró que la reducción de la amplitud sacádica y la mayor duración de la fijación se asoció con la gravedad del deterioro cognitivo global en la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, hay una falta de datos sobre la correlación entre los parámetros de movimiento ocular y dominios cognitivos específicos. La importancia y necesidad de medición de dominios cognitivos específicos, en lugar de un estado cognitivo general, es que el dominio cognitivo individual informa información de pronóstico diferencial en la enfermedad de Parkinson³ y son diferentes redes neuronales. El objetivo de este estudio es explorar la relación específica entre las métricas de movimiento ocular y las diferentes funciones cognitivas. Este es el primer paso para establecer una base sobre la cual se podría construir el desarrollo de biomarcadores de deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson utilizando tecnología de seguimiento ocular.

El paradigma experimental presentado se compone de 2 partes principales: la evaluación cognitiva y la tarea de seguimiento ocular. La batería de evaluación cognitiva abarcaba una gama de funciones cognitivas, incluyendo la atención y la memoria de trabajo, función ejecutiva, lenguaje, memoria verbal y función visuospatial. La elección de estos 5 dominios cognitivos se basa en las Directrices del Grupo de Trabajo de la Sociedad de Trastornos del Movimiento para el deterioro cognitivo leve en la enfermedad de Parkinson^10,y se seleccionó un conjunto de pruebas cognitivas disponibles localmente para construir la evaluación Batería. En un estudio de seguimiento ocular similar anterior sobre la cognición de la enfermedad de Parkinson mencionado⁹, el autor extrajo los parámetros de movimiento ocular mientras los sujetos estaban involucrados en tareas cognitivas visuales, donde los parámetros pueden ser potencialmente influenciados por el capacidad cognitiva del sujeto. Como este estudio tenía como objetivo evaluar la correlación entre los parámetros de movimiento ocular y diferentes dominios cognitivos, se debe abordar el potencial efecto de confunción de las capacidades cognitivas en los parámetros oculares. En este sentido, se empleó una tarea de búsqueda visual, adaptada de otro estudio de seguimiento ocular sobre la enfermedad de Alzheimer^11,para capturar los parámetros de movimiento ocular de los sujetos. Durante la tarea, los sujetos tuvieron que buscar un solo número en la pantalla de una computadora entre varios distractores del alfabeto. Esta tarea supondría el uso alternativo del movimiento ocular sacádico y la fijación visual, cuyos anomalías se describen ampliamente en la enfermedad de Parkinson. La identificación y diferenciación del número y el alfabeto es una tarea sobreaprendida donde la demanda de funciones cognitivas es sólo mínima y, por lo tanto, sería adecuado para responder a la pregunta de investigación de este estudio. Se desarrolló un programa informático basado en las especificaciones y el diseño indicados por Rósler et^al. en su estudio original para ser ejecutado dentro del software incorporado de nuestro rastreador de ojos. Un algoritmo interno para la clasificación y el análisis de los datos de seguimiento ocular también fue desarrollado para este estudio.

Protocolo

Este proyecto de investigación fue aprobado por el Comité de ética de la investigación clínica del clúster oriental de la Universidad China Conjunta de Hong Kong-Nuevos Territorios (CREC Ref. No.: 2015.263).

1. Reclutamiento de participantes y evaluación de línea de base

1. Reclutar pacientes con enfermedad de Parkinson menores o iguales a 70 años de una clínica especializada en neurología con el diagnóstico realizado a base de los Criterios Diagnósticos de Banco cerebral¹²de la Sociedad de Enfermedad de Parkinson del Reino Unido (UKPDS).
   1. Excluya a los sujetos con enfermedades psiquiátricas, enfermedades oftalmológicas que podrían afectar el movimiento ocular u otros trastornos neurológicos. También, excluir casos usando anticolinérgicos como se sabe que afectan el rendimiento cognitivo y el movimiento ocular.
2. Recluta controles saludables en una base de 1:1 que coincidan con el sexo, la edad y la educación.
3. Obtener el consentimiento informado del sujeto.
4. Realizar una entrevista de diagnóstico clínico con el sujeto y, si está disponible, sus familiares, para excluir la demencia y la prueba de deterioro cognitivo con El Examen de Estado Mental Mini (MMSE)¹³ y la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA)¹⁴. Excluya los casos de demencia del estudio o si las puntuaciones del sujeto de MMSE o MoCA son <22/30.
5. Evalúe la agudeza visual con un gráfico Snellen. Excluya el sujeto si la agudeza visual es inferior a 20/40.
6. Evaluar la gravedad motora y la estadificación de la enfermedad de Parkinson utilizando la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) Parte II & III¹⁵ y Modificada Hoehn y Yahr (H&Y) Estadística¹⁶, respectivamente. Además, obtenga información sobre los medicamentos actuales tomados por el sujeto.
7. Evaluar el estado de ánimo depresivo por el Beck Depression Inventory-II (BDI-II)¹⁷.

2. Configuración experimental

1. Lleve a cabo el experimento en una habitación tranquila con una fuente de luz adecuada.
2. Llevar a cabo el experimento para los sujetos de la enfermedad de Parkinson cuando están tomando medicamentos con una función motora óptima.
3. Prepare la configuración que consiste en un rastreador de ojos basado en pantalla, una computadora, un ratón, un teclado estándar, un reposamenta y herramientas de evaluación cognitiva(Tabla de materiales).
4. Utilice un rastreador ocular con una frecuencia de muestreo de al menos 300 Hz.
5. Coloque el reposamenta 60 cm delante de la pantalla del rastreador de ojos.

3. El flujo de la evaluación cognitiva y la tarea de búsqueda visual

1. Llevar a cabo la Prueba de Fluidez Verbal Categórica China¹⁸. Instruya al sujeto a nombrar tantos animales como sea posible en un minuto. Registre el número de respuestas y el error perseverante. A continuación, repita lo mismo en la categoría de frutas y verduras.
2. Lleve a cabo la parte de registro (Prueba 1, 2 y 3) de la Prueba de Aprendizaje de Lista de Hong Kong (HKLLT)¹⁹ leyendo una lista de palabras predefinida de 16 vocabularios e instruya al sujeto para que las recuerde. Después pida al sujeto que haga la libre retirada de la lista de palabras y registre la respuesta (Prueba 1).
   1. Repita el paso 3.2 dos veces para la prueba 2 y la prueba 3.
3. Espere 10 min y 30 min después de la parte de registro de la HKLLT para la recuperación de retardo de 10 y 30 min.
4. Antes de la retirada de 10 minutos retrasada de la HKLLT, realice la memoria de reconocimiento de patrones (PRM) de Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB)²⁰ (Tabla de material).
   1. Usando la tableta, presente 24 patrones visuales, uno a la vez, en el centro de la pantalla. Indique al sujeto que recuerde el patrón.
   2. Después de la presentación, en un paradigma de discriminación por fuerza de 2 opciones, instruya al sujeto a elegir el patrón que puede reconocer.
5. Realice la recuperación de 10 minutos de retraso de HKLLT pidiendo al sujeto que haga la libre recuperación de la lista de palabras de 16 vocabularios.
6. Antes de la retirada retrasada de 30 minutos de la HKLLT, realice Spatial Span (SSP) de CANTAB²⁰.
   1. Utilice el ordenador de la tableta para mostrar un patrón de cuadros blancos que cambian de color, uno por uno, en secuencias variables.
   2. Después instruya al sujeto a tocar las casillas en la misma secuencia que se presentaron y registre la longitud del intervalo espacial que el sujeto podría alcanzar a medida que aumenta la dificultad (el número de cajas cambia de color) de la tarea.
7. Lleve a cabo la retirada de 30 minutos de retraso pidiendo al sujeto que haga la recuperación libre de la lista de palabras de 16 vocabularios.
   1. Llevar a cabo la parte de reconocimiento y discriminación de la HKLLT leyendo otra lista de palabras predefinida de 32 vocabularios, de las cuales la mitad de los vocabularios provienen de la lista de palabras original en 3.2. Indique al sujeto que determine si cada vocabulario leído es de la lista de palabras original o no.
8. Permita que el sujeto descanse tranquilamente si termina las tareas en 3.4 y 3.6 antes de la recuperación de retardo de 10 y 30 minutos, respectivamente.
9. Realizar la media de Cambridge (SOC) desde CANTAB²⁰.
   1. Usando el tablet computer, presente 20 escenarios de dos pantallas paralelas de 3 bolas sostenidas en 3 medias verticales, de las cuales la disposición de las bolas en las pantallas varía en cada escenario.
   2. Indique al sujeto que determine, en cada escenario, el menor número de movimientos necesarios para reorganizar las bolas en la pantalla inferior con el fin de copiar el patrón que se muestra en la pantalla superior. Registre el número medio de opciones para corregir la respuesta.
10. Realice la prueba²¹de Stroop.
    1. Dar al sujeto 3 cartas consecutivamente; la primera tarjeta contiene puntos impresos en diferentes colores, la segunda tarjeta contiene caracteres chinos impresos en diferentes colores, mientras que la última tarjeta tiene caracteres chinos que denotan diferentes colores (por ejemplo, palabras chinas de "azul", "amarillo", "verde" o "rojo") pero impreso en un color no denotado por el nombre (por ejemplo, la palabra "rojo" impresa en tinta azul).
    2. Pida al sujeto que lea el color impreso de los puntos/caracteres chinos lo más rápido posible y registre el tiempo necesario para cada tarjeta (T1, T2 y T3).
    3. Calcule el índice de interferencia con la fórmula (T3-T1)/T1.
11. Continúe con la tarea de búsqueda visual después de completar las pruebas cognitivas.
    NOTA: No lleve a cabo ninguna tarea cognitiva verbal después de la parte de registro de HKLLT hasta el final de toda la HKLLT (3.7) para evitar el efecto de interferencia en el rendimiento de la memoria verbal.

4. Tarea de búsqueda visual

1. Coloque el sujeto en una silla y coloque su barbilla sobre el reposamentón con la frente contra una barra para minimizar el movimiento de la cabeza. Alinee los ojos del sujeto con aproximadamente el centro de la pantalla del ordenador. Comience haciendo clic en el botón Iniciar grabación en el programa informático.
2. Calibración
   1. Calibre el rastreador de ojos con el programa de calibración incorporado haciendo clic en el botón Inicio en la interfaz de calibración.
   2. Pídale al sujeto que mire un punto rojo que se mueve a través de la pantalla con 9 puntos de fijación, mientras mantiene la cabeza quieta.
   3. Compruebe la calidad de la calibración visualizando la gráfica de calibración(Figura 1). Asegúrese de que la longitud de las líneas verdes, que representan los vectores de error, estédentro de los círculos grises para una calidad aceptable de la calibración. Rehacer la calibración si falta algún punto o las líneas verdes caen fuera de los círculos grises. Haga clic en Aceptar para continuar con la tarea de búsqueda visual.
3. Instrucción
   1. Proporcionar instrucción verbal al sujeto y comenzar con 5 carreras de práctica para familiarizar al sujeto con la tarea.
   2. Instruya al sujeto que fije su mirada en la cruz central de fijación al comienzo de cada ensayo. A continuación, pulse Intro en el teclado para iniciar una prueba, en la que la pantalla del ordenador mostrará un solo número y 79 alfabetos de distracción dispersos aleatoriamente(Figura 2).
   3. Indique al sujeto que busque lo más rápido posible el número y luego haga clic simultáneamente en el ratón y diga el número en voz alta tan pronto como se encuentre el número.
   4. Compruebe si el número indicado es correcto o no.
   5. Administrar un total de 40 ensayos después de las 5 carreras de práctica.
4. Diseño de las imágenes de prueba en la tarea de búsqueda visual
   NOTA: El código del programa, escrito en PHP, para esta sección se puede encontrar en el archivo de suplemento 1.
   1. Utilice los números 4, 6, 7 y 9 exclusivamente(Archivo Suplementario 1 - Línea 5).
      NOTA: El estudio piloto¹¹ mostró que estos números son más fácilmente discriminados de los alfabetos.
   2. Asegúrese de que la ubicación del número de destino se aleatoriza de un ensayo a un ensayo con la regla de que no podría estar en el mismo cuadrante visual durante más de tres ensayos sucesivos(Archivo suplementario 1 - Línea 48-52).
   3. No utilice alfabetos ambiguos como "I" y "O"(Archivo suplementario 1 - Línea 76-78).
   4. Establezca el tamaño de la cruz de fijación, los alfabetos y los números en el ángulo visual de 0,85o (equivalente a alrededor de 0,9 cm en una pantalla de ordenador de 23 pulgadas).
      NOTA: Los números y alfabetos se utilizan porque estos son estímulos visuales fácilmente reconocibles, pero requieren foveación para su identificación.
   5. Permitir un lapso de tiempo de 1,5 s después de que el investigador haya presionado Enter en 4.3.2 y antes de que la visualización de la cruz de fijación central se cambie a una imagen de prueba para comenzar una prueba(Archivo Suplementario 2 - Línea 71; 156-158).
   6. Asegúrese de que la pantalla se quedará en blanco con la cruz de fijación reapareciendo a medida que se hace clic en el ratón o después de 10 s han transcurrido desde el comienzo de una prueba, lo que sea anterior(Archivo suplementario 2 - Línea 72; 162-180).
   7. A medida que la tarea ha terminado, genere un archivo .csv que contenga las marcas de tiempo del principio y el final de cada prueba(Archivo suplementario 2 – línea 48-59; 199-208). Utilice este archivo en el análisis de datos de la sección 5.

5. Procesamiento y análisis de datos de seguimiento ocular

1. En la sección Reproducción del programa informático, compruebe el Porcentaje de muestras de los ojos durante la tarea de búsqueda visual(Figura 3). Descarte los datos del sujeto si se observan más del 20% de los datos que faltan.
   NOTA: Porcentaje de muestras indica el porcentaje de tiempo que el rastreador de ojos localiza con éxito los ojos durante la tarea de búsqueda visual.
2. Haga clic en el botón Reproducir para la grabación para comprobar la calidad de los datos mirando el vídeo de ruta de escaneado visualizado generado(Figura 4). Descartar todos los datos del sujeto si son gravemente erróneos(Figura 5).
3. Deseche cualquier ensayo en el que el sujeto haya presionado el ratón de forma accidental y prematura.
4. En la sección Exportación de datos del programa, seleccione GazePointX (ADCSpx) y GazePointY (ADCSpx) y el sujeto de interés (Figura 6). Haga clic en Exportar datos para exportar los datos de cada sujeto y guardarlos como un archivo .csv. El archivo contiene las coordenadas x e y de la posición de los ojos del sujeto en la pantalla del ordenador, en píxeles, en cada punto de tiempo.
5. Utilice Visual Search Analyzer y, en la interfaz(Figura 7), seleccione los datos exportados en 5.4 como entrada de Datos oculares y el archivo .csv generado en 4.4.7 como entrada de datos de acción. Seleccione ST DBScan como algoritmo de clasificación y haga clic en Ejecutar. A continuación, haga clic en Resumen para generar un archivo de hoja de cálculo que contenga la amplitud media de saccade y la duración media de fijación del sujeto.
6. Diseño del analizador de búsqueda visual
   NOTA: La codificación para el diseño del analizador se puede encontrar en https://github.com/lab-viso-limited/visual-search-analyzer. Su código de programa se puede encontrar en el archivo complementario 3.
   1. Programar el analizador de forma que extraiga y analice sólo los datos desde el principio hasta el final de la prueba (es decir, desde la visualización del número y los alfabetos hasta que se haga clic en el ratón o hayan transcurrido 10 s), utilizando el archivo .csv generado en 4.4.7 ( Archivo Suplementario 3 - Línea 6-173).
   2. Programe el analizador de tal manera que llene la pérdida de datos debido a la parpadeo ocular promediando las coordenadas x e y del punto de mirada inmediatamente antes y después del parpadeo(Archivo Suplementario 3 - Línea 176-260).
   3. Programe el analizador de forma que clasifique los datos sin procesar en saccade o fixation mediante el algoritmo desarrollado basado en ST-DBSCAN²² (Código de programa en el archivo complementario 4).

Resultados

El resultado completo de este estudio está disponible en el artículo original publicado²³. Los sujetos de la enfermedad de Parkinson (n.o 67) fueron reclutados y completaron la evaluación. Sin embargo, 5 casos no pudieron completar la tarea de búsqueda visual, ya que llevaban lentes progresivas incompatibles con el rastreador de ojos y sus datos fueron descartados. La edad media de los sujetos fue de 58,9 años (SD a 7,5 años) con una relación entre hombres y mujeres de 1,7:1. Se contrataron...

Discusión

El protocolo presentado anteriormente fue diseñado como la primera parte de un estudio longitudinal en la exploración de la posible utilidad clínica de los parámetros de movimiento ocular como marcadores sustitutos para las funciones cognitivas en la enfermedad de Parkinson. Si bien hay estudios que examinan paradigmas más clásicos de seguimiento ocular como la sacadas autoguiadas, la sacade reflexiva y la antisacatade^{25,26,27,<...}

Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
Computer	Intel
Computerized cognitive assessment tool	CANTAB	CANTAB Research Suite	Contains Pattern Recognition Memory, Spatial Span, and Stockings of Cambridge
Eye Movement Analyzer	Lab Viso Limited		https://github.com/lab-viso-limited/visual-search-analyzer
Eye tracker	Tobii	Tx300	23 inch computer screen with resolution of 1920 x 1080, Sampling rate at 300 Hz
Hong Kong List Leanrning Test	Department of Psychology, The Chinese University of Hong Kong	The Hong Kong List Learning Test (HKLLT) 2nd Edition
Stroop test	Laboratory of Neuropsychology, The University of Hong Kong	Neuropsychological Measures: Normative Data for Chinese, Second Edition (Revised)
Tobii Studio	Tobii	Tobii Studio version 3.2.2	Computer programme for running the visual search task
Visual Search Task	Lab Viso Limited		https://www.labviso.com/#products