Muchas enfermedades humanas tienen un componente genético, lo que significa que son causados por las variaciones o mutaciones en el ADN de un individuo. Enfermedades genéticas hereditarias son aquellas que puede ser transmitido de generación en generación, pero no todas las enfermedades genéticas son heredables, incluyendo muchos tipos de cáncer. Por descubrir y caracterizar genes asociados a la enfermedad, los científicos y los médicos esperan mejorar diagnósticos y tratamientos de los pacientes.

Este video presenta una breve historia de las enfermedades genéticas, introducir preguntas claves por los genetistas, describir algunas herramientas para responder a estas preguntas y discutir algunas aplicaciones actuales.

Empecemos por revisar algunos estudios hito en la historia de la investigación de enfermedades genéticas.

En 1803, John Conrad Otto publicó un artículo describiendo una sangre coagulación trastorno que afectó sobre todo a varones. Mientras que Otto reconoció que esta enfermedad funcionó en ciertas familias, fue John Hay que define su patrón de herencia en 1813, que muestra que los hombres afectados podrían transmitir la enfermedad a sus nietos a través de hijas. Hoy en día, esta enfermedad se conoce como hemofilia, y ahora sabemos que es causado por mutaciones recesivas en un gen específico coagulación factores situados en el cromosoma x. Porque las mujeres normalmente tienen dos X-cromosomas, pero los machos sólo tienen uno, hembras que heredarán una copia mutada del gen son saludables, pero los varones con la mutación manifestarán la enfermedad.

En 1896, Archibald Garrod descubrió una rara enfermedad hereditaria llamada Alcaptonuria, donde orina pacientes vuelto negra cuando está expuesto al aire. Postula que estos individuos carecían de una enzima implicada en la descomposición química de proteínas y sugerido que similares "errores innatos del metabolismo" podrían ser la causa de muchas enfermedades hereditarias.

Construyendo sobre el trabajo de Garrod, en 1941, George Beadle y Edward Tatum realizaron experimentos con pan de molde para ver cómo actúan las enzimas en las vías metabólicas. Su propuesta de que un gen especifica la producción de una enzima, para controlar el paso de una vía metabólica se conoce como el "un gene, la hipótesis de una enzima."

En 1966, Victor McKusick, el "padre de la genética médica", que fue pionero en el estudio de enfermedades genéticas raras en aisladas poblaciones, compilado y publicado Herencia mendeliana en el hombre, el catálogo definitivo de enfermedades hereditarias que continúa actualizándose hoy.

Mientras que muchos científicos investigan enfermedades hereditarias, otros buscaron la base genética de enfermedades que aparecían esporádicamente, como el cáncer. En 1976, John Michael Bishop y Harold Varmus demostraron que "oncogenes" genes que han sido transformados de tal manera que sus proteínas codificadas adquieran funciones nuevas o mejoradas. Estas mutaciones "ganancia de función" a menudo resultan en la proliferación celular incontrolada, un sello distintivo fundamental de cáncer.

Dentro de la misma década, Alfred Knudson descubrió que otros genes, llamados supresores de tumor, sólo contribuyen al cáncer cuando las mutaciones en ambas copias del gen llevaron a "pérdida de función" de la proteína codificada. Idea de Knudson se convirtió conocido como la "hipótesis de dos-golpean".

En 1983, se hicieron avances significativos, a localizar los genes causantes de enfermedades cuando James Gusella regularmente espaciados, muy variables segmentos del ADN llamados polimorfismos de longitud de fragmento de restricción mapa del gen de la enfermedad de Huntington en el cromosoma cuatro.

Para facilitar este proceso de mapeo genético, en 1990, un consorcio internacional de científicos lanzó el proyecto genoma humano para secuenciar el conjunto del ADN en los seres humanos. Este proyecto se completó considerablemente en 2004.

Un año más tarde, liberación de datos comenzó desde el proyecto internacional HapMap, cuyo objetivo es crear un mapa del genoma de variantes de secuencia entre diferentes poblaciones humanas. Estos datos ahora permiten a los investigadores detectar asociaciones entre variantes genéticas y enfermedades comunes. Con el desarrollo de tecnologías de secuenciación de alto rendimiento, acompañados por nunca bajar los costos, el uso de la secuenciación para identificar las mutaciones que causan enfermedades en pacientes cada vez más se está convirtiendo en realidad.

Después de revisar algunos aspectos históricos destacados, vamos a examinar algunas cuestiones fundamentales en genética médica.

En primer lugar, muchos genetistas quiero saber si determinadas enfermedades son controladas por factores genéticos. Para empezar, ellos pueden buscar evidencia que la enfermedad puede ser heredada usando el enfoque clásico, como el estudio de las familias o hermanos. Estos estudios son también de gran alcance para determinar si la enfermedad es monogénica o mendeliana, que significa que es causado por mutaciones en un gen único; o es multifactorial o compleja, que es causada por múltiples factores genéticos y ambientales.

La genética de enfermedades complejas, como la enfermedad de Parkinson o enfermedades del corazón, es particularmente difícil de embromar aparte, y muchos investigadores están tratando de utilizar estudios a gran escala en las poblaciones para identificar variantes genéticas asociadas con estas enfermedades. Dos modelos en competencia de la forma cómo los científicos abordar la cuestión. La "variante común/enfermedad común" hipótesis sugieren la implicación de muchas variantes genéticas comunes en la población, cada uno con sólo un impacto modesto, mientras que la hipótesis de "múltiples variante rara" argumenta la importancia de las variantes relativamente raras con grandes efectos.

Por último, los genetistas también investigan cómo diferentes técnicas genéticas puede ser utilizado en diagnosis clínica. Pueden examinar formas para minimizar la cantidad de paciente requerido para las pruebas de ADN, o para optimizar la purificación de DNA de muestras fácilmente accesibles, tales como saliva o sangre, para evaluar factores de riesgo de enfermedad.

Ahora que conoces algunas de las preguntas claves de los genetistas, echemos un vistazo a las técnicas que utilizan para encontrar respuestas.

El Genotipado de polimorfismos de nucleótido único, o SNP, es uno de los enfoques más utilizados para identificar las variaciones de secuencia de ADN en una población. Diferencias de nucleótidos pueden ser detectadas por hibridación ADN fragmentos de oligonucleótidos complementarios, o mediante enzimas de restricción altamente específicos de secuencia para generar fragmentos de diferentes tamaños.

Genotipificación basada en la secuencia es otro método común para encontrar las mutaciones causales. El clásico método de Sanger se basa en la incorporación de los nucleótidos etiquetados, terminación de cadena de polimerasa de la DNA durante la replicación en vitro y habitualmente se utiliza cuando se conoce un gen candidato.

Para el análisis de escala más grandes, secuenciación de próxima generación de alto rendimiento puede utilizarse para generar un número masivo de secuencias cortas que pueden entonces ser comparados con un genoma de control afectado para identificar mutaciones enfermedad-asociadas.

Para enfermedades complejas, estudios de Asociación de genoma completo o GWAS, se utilizan para identificar SNPs con diferentes frecuencias en afectados y controlar las poblaciones de temas no relacionados. Mayor frecuencia de un SNP en las poblaciones afectadas sugiere una asociación entre la variante y la enfermedad.

Por último, diversas técnicas de citogenética pueden detectar variaciones estructurales dentro del genoma que podrían conducir a enfermedades. Cromosomas completos pueden teñirse para formar un cariotipo para identificar cambios en la estructura o número. Por otra parte, hibridación en situ de la fluorescencia utiliza sondas de oligonucleótidos marcados para visualizar secuencias de ADN específicas.

Ahora que usted está familiarizado con algunos métodos utilizados en el descubrimiento de genes, echemos un vistazo a sus aplicaciones en la investigación de la enfermedad.

Un enfoque para identificar las mutaciones que causan enfermedades es combinar el estudio de genealogías familiares con la secuencia. En este estudio, se detectaron variantes genéticas en pacientes de esquizofrenia mediante la secuenciación de genes candidatos. Estas mutaciones fueron clasificadas como espontáneas, o de novo, ya que no se heredan.

Otra aplicación consiste en ligarse raras variantes genéticas a enfermedades complejas a través de estudios de asociación. Aquí, el genoma agrupado investigadores de aproximadamente 1000 individuos y secuenciación de última generación usado para detectar mutaciones en genes relacionados con cáncer 32. La técnica de secuenciación agrupados identificaron variantes raras de conocidos y nuevos, los que se encontraron con técnicas comparables como GWAS incluyendo.

Finalmente, la secuencia tecnología ahora se utiliza para informar a muchos diagnósticos clínicos. En este experimento, los investigadores extrajeron y fragmentación de DNA de tumores. Todos los exones de codificación de la proteína entonces se aislaron por atar a oligonucleótidos complementarios químicamente etiquetados y utilizando proteínas con alta afinidad por los tags para capturar y recoger estos complejos de ADN. El ADN capturado fue secuenciado y en comparación con muestras de control de salud para identificar las mutaciones que causan cáncer.

Sólo ha visto la introducción de Zeus a genes y enfermedades. En este video repasamos la historia de la genética médica, preguntas clave por los genetistas, estrategias de investigación prominentes y algunas de sus aplicaciones actuales. ¡Gracias por ver!