Este trabajo fue apoyado en parte por una beca Discovery del Consejo de Investigación de Ciencias Naturales e Ingeniería de Canadá, el programa INNOVAIT, el Fondo de Investigación Médica Cumming, la Fundación Canadiense para la Innovación (Proyecto 36703), la beca CAPRI del Instituto del Cerebro Hotchkiss y la financiación de la Asociación de Parkinson de Alberta. GBP agradece el apoyo de los Institutos Canadienses para la Investigación en Salud (FDN-143290) y el Programa de Cátedras Innovates del Campus Alberta.

TUS de alta precisión: planificación y ejecución con simulaciones acústicas y térmicas

Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.

En este método, se realizan simulaciones específicas de cada sujeto para predecir y evaluar los posibles efectos térmicos y mecánicos resultantes de la aplicación de TUS en el cerebro. Los conjuntos de datos entre los participantes deben permanecer separados y cuidadosamente documentados, ya que el uso de un escaneo o archivo de datos incorrecto dará lugar a simulaciones inexactas. Cuando se recopilan numerosos escaneos de participantes y la planificación se realiza en conjunto, es importante garantizar el etiquet...

Las técnicas de neuroestimulación no invasivas comúnmente utilizadas incluyen la estimulación transcraneal de corriente directa (tDCS) y la estimulación magnética transcraneal (TMS). Sin embargo, ambos tienen una profundidad de penetración limitada y una baja precisión 1,2. Por el contrario, la ecografía transcraneal (TUS) es una técnica emergente no invasiva capaz de mejorar o suprimir la actividad neuronal 3,4,5 y dirigirse a las estructuras corticales o subcorticales con precisión milimétrica 6,7. Los modelos animales que utilizan roedores 4,8,9, conejos10, ovejas 5,11, cerdos6 y primates no humanos 7,12,13,14 han demostrado la eficacia y seguridad del TUS. Los estudios han demostrado que dirigirse a varias regiones del cerebro puede provocar movimientos de las extremidades8 en ratas, potenciales evocados somatosensoriales (SSEP) en cerdos6 y cambios en la actividad visomotora12, la toma de decisiones cognitivas y motivacionales en primates no humanos13, entre otros cambios en el comportamiento. En humanos, se ha observado que el TUS cambia los potenciales evocados motores (MEP) y el rendimiento en una tarea de tiempo de reacción cuando se dirige a la corteza motora primaria15,16 y altera el rendimiento en una tarea de discriminación táctil y SSEP cuando se dirige a la corteza somatosensorial17 y el tálamo sensorial18. Los análisis histológicos no han revelado cambios estructurales macroscópicos o microscópicos asociados con el TUS en cerdos6, ovejas 5,11, conejos10 y primates no humanos14, y no se han observado efectos secundarios que difieran significativamente de otras técnicas de neuroestimulación no invasivas19.
TUS utiliza ultrasonidos focalizados pulsados de baja intensidad a una frecuencia entre 200 kHz y 700 kHz para producir un efecto neuromodulador transitorio. La intensidad media del pulso de pico espacial (Isppa) típica in situ es de 10 W/cm2 o menos, con ciclos de trabajo informados (porcentaje de tiempo cuando el ultrasonido está activado) que oscila entre el 0,5% y el 70% en humanos 20,21,22,23,24. A pesar de que se ha propuesto que los mecanismos de la neuromodulación de la TUS involucran principalmente la agitación mecánica de las membranas lipídicas que conduce a la apertura de canales iónicos 25,26,27, los posibles efectos térmicos y de cavitación no pueden ser ignorados. Se evalúan a través de índices mecánicos (MI) y térmicos (TI). El IM describe los efectos biológicos relacionados con la cavitación previstos que ocurrirán con el TUS, mientras que el TI describe el aumento potencial de la temperatura dentro de los tejidos después de la aplicación de ultrasonido28,29. Además, cambiar la frecuencia y la intensidad de entrada también hace que cambien el MI y el TI. Las frecuencias más altas tienen una mejor resolución espacial y disminuyen la probabilidad de bioefectos mecánicos; sin embargo, tienen una absorción más fuerte en el tejido, lo que aumenta el potencial de aumento de la temperatura28. Alternativamente, las frecuencias más bajas a la misma intensidad aumentan el IM. Del mismo modo, el aumento de la intensidad tiende a aumentar la magnitud de los bioefectos mecánicos y térmicos30. Por lo tanto, es imperativo que se realice una planificación y simulación cuidadosas antes de las sesiones de experimentación para todos los parámetros de TUS que se implementarán.
La planificación de un experimento TUS requiere la identificación del objetivo y la trayectoria de interés y la realización de simulaciones térmicas y acústicas. Las simulaciones ayudan a optimizar los efectos mecánicos y a mitigar los efectos térmicos del TUS en los tejidos. Requieren comprender la predicción del calentamiento del cráneo, la amplitud de la presión del ultrasonido en el punto focal, la corrección focal y otros calentamientos dentro del cráneo y la piel. Una simulación adecuada garantiza que el punto focal alcance el objetivo de interés y se sigan los parámetros de seguridad para el uso de ultrasonidos establecidos por las directrices de seguridad biofísica recomendadas por el Consorcio Internacional de Normas y Seguridad de la Estimulación Ultrasónica Transcraneal (ITRUSST)31, que se basan en las recomendaciones de la FDA y Health Canada. Estudios recientes también han destacado un efecto de confusión auditiva acompañado de TUS 32,33,34 en animales y humanos, por lo que la estimulación de TUS puede activar las vías auditivas en el cerebro para provocar respuestas 32,33,34. La transección de los nervios auditivos32, la eliminación del líquido coclear32 o la sordera química33 en roedores se han empleado para disminuir estos efectos en los animales. En los seres humanos, la administración de un tono auditivo a través de auriculares se ha utilizado para enmascarar eficazmente el ruido auditivo del TUS, controlando la actividad auditiva inducida por el TUS34. Esto pone de manifiesto la necesidad de controlar el ruido auditivo en condiciones de estimulación simulada, que debe incorporarse a la planificación, el diseño y la implementación del protocolo.
Aquí, presentamos una guía sobre cómo completar adecuadamente la preparación (paso 1, paso 2), la planificación (paso 3), las simulaciones (paso 4) y la entrega de TUS (paso 5) necesarios para realizar el experimento de neuromodulación TUS en humanos.

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	<tbody>
		<tr>
			<td>128-channel amplifier unit</td>
			<td>Image Guided Therapy</td>
			<td></td>
			<td>This unit drives the H-317 transducer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>24-channel head coil</td>
			<td>General Electric</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>3D printer</td>
			<td>Raise3D</td>
			<td>Pro2</td>
			<td>Filament thickness of 1.75mm.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>3T MRI scanner</td>
			<td>General Electric</td>
			<td>Discovery 750 HD</td>
			<td>MR Console version DV26.0_R05_2008</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>BabelBrain</td>
			<td>Samuel Pichardo (University of Calgary)</td>
			<td>Version 0.3.0</td>
			<td>Accessible at https://github.com/ProteusMRIgHIFU/BabelBrain. Executes thermal and acoustic simulations.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Blender</td>
			<td>Blender Foundation</td>
			<td>Version 3.4.1</td>
			<td>Accessible at https://www.blender.org. Blender is called automatically by BabelBrain.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Brainsight</td>
			<td>Rogue Research</td>
			<td>Version 2.5.2</td>
			<td>Used for target identification, trajectory planning, and execution of TUS delivery sessions.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Chair and chin/head holder</td>
			<td>Rogue Research</td>
			<td></td>
			<td>To be used during TUS delivery session to ensure stability of participant&#8217;s head for optimized targeting.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Custom-made coupling cone</td>
			<td>University of Calgary team</td>
			<td></td>
			<td>3D printed cone in acrylonitrile butadiene styrene (ABS), only required for H-317 transducer.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>dcm2niix</td>
			<td>Chris Rorden (University of South Carolina)&#160;</td>
			<td>Version 1.0.20220720</td>
			<td>Accessible at https://github.com/rordenlab/dcm2niix/releases. Used for pre-processing subject MR images.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fiducials and headband or glasses</td>
			<td>Brainsight, Rogue Research&#160;</td>
			<td>ST-1325 (subject tracker), LCT-583 (large coil tracker)</td>
			<td>Headband or glasses can be interchangeably used.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Headphones</td>
			<td>Beats</td>
			<td>Fit Pro True Wireless Earbuds</td>
			<td>Wireless Bluetooth earbuds with disposable tips.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MacBookPro</td>
			<td>Apple</td>
			<td>M2 Max, 16&#8221;, 64GB RAM</td>
			<td>Computer for completing trajectory planning and simulations</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SimNIBS</td>
			<td>Axel Thielscher (Technical University of Denmark)</td>
			<td>Version 4.0.0</td>
			<td>Accessible at https://simnibs.github.io/simnibs/build/html.index.html</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Syringe(s)</td>
			<td></td>
			<td>10 mL, 60 mL</td>
			<td>Used to add additional ultrasound gel to fill air pockets.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Transducer</td>
			<td>Sonicconcepts</td>
			<td>H-317</td>
			<td>Other supported transducers include CTX_500 (NeuroFUS, Sonicconcepts), Single element, H-246 (Sonicconcepts), and Bsonix (Brainsonix)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Transducer film</td>
			<td>Sonicconcepts</td>
			<td>Polyurethane membrane</td>
			<td>Interface between transducer and the subject</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ultrasound gel</td>
			<td>Wavelength</td>
			<td>Clear Ultrasound Gel</td>
			<td>Coupling medium.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Windows Laptop</td>
			<td>Acer</td>
			<td>Aspire A717-71G, Intel Core i7-7700HQ, 16 GB RAM</td>
			<td>System used to control 128-channel amplifier and generate sound through the headphones</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

pipeline for planning and execution of transcranial ultrasound neuromodulation experiments in humans

La estimulación transcraneal por ultrasonido (TUS) es una técnica emergente de neuromodulación no invasiva capaz de manipular estructuras tanto corticales como subcorticales con alta precisión. La realización de experimentos con seres humanos requiere una planificación cuidadosa de las simulaciones acústicas y térmicas. Esta planificación es esencial para ajustar la interferencia ósea con la forma y la trayectoria del haz de ultrasonido y para garantizar que los parámetros del TUS cumplan con los requisitos de seguridad. Se adquieren imágenes de resonancia magnética (RM) ponderadas en T1 y T2, junto con ecos de tiempo cero (ZTE) con resolución isotrópica de 1 mm (alternativamente tomografías computarizadas de rayos X (TC)) para la reconstrucción y simulaciones del cráneo. El mapeo de objetivos y trayectorias se realiza utilizando una plataforma de neuronavegación. SimNIBS se utiliza para la segmentación inicial del cráneo, la piel y los tejidos cerebrales. La simulación de TUS se lleva a cabo con la herramienta BabelBrain, que utiliza el escaneo ZTE para producir imágenes sintéticas de TC del cráneo que se convertirán en propiedades acústicas. Utilizamos un transductor de ultrasonido Phased Array con capacidades de dirección eléctrica. La dirección en Z se ajusta para garantizar que se alcance la profundidad objetivo. Otras configuraciones de transductor también son compatibles con la herramienta de planificación. Se realizan simulaciones térmicas para garantizar que los requisitos de temperatura e índice mecánico estén dentro de las pautas acústicas para TUS en sujetos humanos, según lo recomendado por la FDA. Durante las sesiones de entrega de TUS, un brazo mecánico ayuda en el movimiento del transductor a la ubicación requerida mediante un sistema de localización estereotáctica sin marco.

Commonly used non-invasive neurostimulation techniques include transcranial direct current stimulation (tDCS) and transcranial magnetic stimulation (TMS). However, both have limited penetration depth and low precision1,2. By contrast, transcranial ultrasound (TUS) is an emerging non-invasive technique capable of enhancing or suppressing neuronal activity3,4,5 and targeting cortical or subcortical structures at millimeter precision6,7. Animal models using rodents4,8,9, rabbits10, sheep5,11, swine6, and nonhuman primates7,12,13,14 have shown the efficacy and safety of TUS. Studies have demonstrated that targeting various brain regions can elicit limb movements8 in rats, somatosensory evoked potentials (SSEPs) in swine6, and changes in visuomotor activity12, cognitive, and motivational decision-making in nonhuman primates13 among other changes in behavior. In humans, TUS has been observed to change motor evoked potentials (MEPs)&#160;and performance on a reaction time task when targeting the primary motor cortex15,16 and altered performance on a tactile discrimination task and SSEPs when targeting the somatosensory cortex17 and sensory thalamus18. Histological analyses have revealed no gross or microscopic structural changes associated with TUS in swine6, sheep5,11, rabbits10, and nonhuman primates14, and no side effects have been seen that significantly differ from other non-invasive neurostimulation techniques19.
TUS uses pulsed low-intensity focused ultrasound at a frequency between 200 kHz and 700 kHz to produce a transient neuromodulatory effect. The typical spatial-peak pulse-average intensity (Isppa) in situ is 10 W/cm2 or less, with reported duty cycles (percentage of time when ultrasound is on) ranging from 0.5% to 70% in humans20,21,22,23,24. Although the mechanisms of TUS neuromodulation have been proposed to mainly involve mechanical agitation of lipid membranes leading to the opening of ion channels25,26,27, possible thermal and cavitation effects cannot be ignored. They are assessed through mechanical (MI) and thermal (TI) indices. The MI describes the predicted cavitation-related bioeffects that will occur with TUS, whereas the TI describes the potential temperature increase within tissues following ultrasound application28,29. Furthermore, changing the frequency and input intensity also causes the MI and TI to change. Higher frequencies have better spatial resolution and decrease the probability of mechanical bio-effects; however, they have stronger absorption in the tissue, which increases the potential for temperature rise28. Alternatively, lower frequencies at the same intensity increase the MI. Similarly, increasing the intensity tends to increase the magnitude of mechanical and thermal bio-effects30. It is, therefore, imperative that careful planning and simulation be performed before experimentation sessions for all TUS parameters that will be implemented.
Planning a TUS experiment requires the identification of the target and trajectory of interest and the performance of thermal and acoustic simulations. Simulations assist in optimizing mechanical effects and mitigating the thermal effects of TUS on tissues. They require understanding the prediction of skull heating, pressure amplitude of the ultrasound at the focal point, focal correction, and other heating within the skull and skin. Adequate simulation ensures the focal point will reach the target of interest and safety parameters for ultrasound use set out by the safety guidelines on biophysical safety as recommended by the International Transcranial Ultrasonic Stimulation Safety and Standards Consortium (ITRUSST)31, which are based on FDA and Health Canada recommendations, are followed. Recent studies have also highlighted an auditory confounding effect accompanied by TUS32,33,34 in animals and humans, whereby TUS stimulation can activate auditory pathways in the brain to elicit responses32,33,34. Transection of the auditory nerves32, removal of cochlear fluid32, or chemical deafness33 in rodents have been employed to diminish these effects in animals. In humans, administering an auditory tone through headphones has been used to effectively mask auditory noise from TUS, controlling for the TUS-induced auditory activity confound34. This highlights the need to control for auditory noise in sham stimulation conditions, which must be incorporated into protocol planning, design, and implementation.
Here, we present a guide on how to appropriately complete the preparation (step 1, step 2), planning (step 3), simulations (step 4), and TUS delivery (step 5) required to perform TUS neuromodulation experiment in humans.

Autor destacado: Avance de la modulación del cerebro humano: protocolos optimizados para experimentos de estimulación transcraneal por ultrasonido

Pipeline para la planificación y ejecución de experimentos de neuromodulación por ultrasonido transcraneal en humanos

Our research aims to understand the details of transcranial ultrasound stimulation to cause measurable effects in humans, including parameter specifications and its ability to modulate deep brain structures. Our protocol streamlines the planning steps required to complete transcranial ultrasound stimulation experiments in humans. It is efficient, easy to use, and involves using open source accessible planning tools.Our recent findings have shed light on the effect of optimal parameter selection in transcranial ultrasound stimulation to achieve neuronal inhibition. This will help in developing and designing future experiments in humans, significantly contributing to our understanding and advancement of this technology.

La Figura 7 ilustra ejemplos comparativos de sesiones de uno de nuestros estudios42, con dos participantes distintos que emplean parámetros de ultrasonido específicos (frecuencia fundamental de 250 kHz, duración de la sonicación de 120 s, una frecuencia de repetición de impulsos (PRF) de 100 Hz, un ciclo de trabajo del 10% y unaSPPA I de 5 W/cm²). En esta investigación, se obtuvieron resonancias magnéticas T1-, T2-w y ZTE con una resolución isotró...

La estimulación transcraneal por ultrasonido (TUS) es una técnica emergente de neuromodulación no invasiva que requiere una planificación cuidadosa de simulaciones acústicas y térmicas. La metodología describe un proceso de procesamiento de imágenes y simulación de ultrasonido para una planificación eficiente, fácil de usar y simplificada para la experimentación humana con TUS.

Transcranial ultrasound stimulation (TUS) is an emerging non-invasive neuromodulation technique capable of manipulating both cortical and subcortical ...

pipeline-for-planning-execution-transcranial-ultrasound

Research

JoVE Journal

Neuroscience

Pipeline for Planning and Execution of Transcranial Ultrasound Neuromodulation Experiments in Humans

599 vistas.  University of Calgary. Nuestra investigación tiene como objetivo comprender los detalles de la estimulación ultrasónica transcraneal para causar efectos medibles en los seres humanos, incluidas las especificaciones de los parámetros y su capacidad para modular las estructuras cerebrales profundas. Nuestro protocolo agiliza los pasos de planificación necesarios para completar los experimentos de estimulación por ultrasonido transcraneal en humanos. Es eficiente, fácil de usar...

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