24.1 : Notch Signaling Pathway
מסלול האיתות Notch הוא מסלול איתות תוך-תאי עיקרי שנשמר מאוד על פני ספקטרום רחב של מינים מטזואנים. הוא ייחודי ממנגנוני איתות תוך-תאיים אחרים בבעלי חיים מכיוון שחלבון החריץ עצמו פועל כקולטן כמו גם כמולקולת האיתות העיקרית.
הגן Notch נכנס לאור הזרקורים בשנת 1914 לאחר הגילוי כי המוטציה שלו ב- Drosophila melanogaster מובילה לפנוטיפ משונן (או "מחורץ") בשולי הכנפיים. רק בשנת 1985 הוכח כי הגן מקודד קולטן פני שטח טרנסממברנלי, מרכיב איתות הליבה של המסלול.
מנגנון איתות החריץ
קולטן החריץ הקיים על פני תא המטרה עובר שני שסעים פרוטאוליטיים לאחר האינטראקציה הישירה שלו עם ליגנד דלתא/סראט המתבטא על פני תא האיתות. מחשופים פרוטאוליטיים אלה - בתיווך רציף על ידי מטאלופרוטאינאזות ADAM וקומפלקס γ-Secretase - משחררים את החלק הציטוסולי של הקולטן, הנקרא תחום תוך-תאי Notch (NICD), מהממברנה אל התא. NICD זה הוא מולקולת האיתות הפעילה, אשר לאחר מכן מתרגמת לגרעין שבו היא משתתפת ישירות בוויסות הביטוי של גני המטרה Notch.
רגולציה של איתות
איתות החריץ הוא מעגל איתות מורכב המוסדר ברמות שונות:
- ספציפיות הליגנד של קולטני החריץ מווסתת על ידי O-גליקוזילציה של חלבון Notch לפני טרנסלוקציה של הממברנה.
- הביטוי של יחס ליגנד/קולטן על התאים קובע את תפקידו כתא איתות או תא מגיב.
- האיתות מופעל רק על ידי אינטראקציית הטרנס בין הליגנד לקולטן המתבטאת בשני תאים שונים. האינטראקציה cis בין הליגנד לבין הקולטן המתבטאת באותו תא היא מעכבת.
- מידת המגע בין התא לתא ברקמות יכולה להשפיע גם על חוזק ותדירות איתות החריץ.
פונקציות איתות חריץ ומחלות נלוות
מחקרים אחרונים על בעלי חוליות וחסרי חוליות מצביעים על כך שמלבד הנעת היבטים רבים של התפתחות מטזואן, מסלול איתות החריץ שולט גם בגורל תאי הגזע ובתחזוקתם ברקמות בוגרות. עם זאת, המסלול רגיש למינון גנטי, ורמת האיתות המתאימה חיונית להתמיינות תקינה ולהומאוסטזיס רקמות. כל חוסר ויסות במסלול, בין אם על ידי מוטציות ישירות או שינוי פלט האיתות, עלול להוביל למצבי מחלה. אלה כוללים דמנציה וסקולרית, והפרעות התפתחותיות כמו תסמונת אדמס-אוליבר, או תסמונת אלג'יל.
Copyright © 2025 MyJoVE Corporation. All rights reserved