38.13 : The Ras Gene

真核細胞は、外部刺激に適切に応答し、正常な生理機能を維持するために、多数の細胞内および細胞外シグナル伝達カスケードを利用しています。

これらのシグナル伝達カスケードは、Rasタンパク質などの多様な細胞内調節タンパク質のセットによって制御されています。

Rasは、細胞の成長と増殖を制御するシグナル伝達経路の制御に関与するGTPアーゼファミリーです。

これらのタンパク質は、原形質膜の細胞質側に固定され、GTP結合活性状態とGDP結合不活性状態の2つの状態間を通過します。

健康な細胞では、適切なシグナル伝達分子が細胞表面に存在するチロシンキナーゼ受容体を活性化します。

活性受容体は、アダプタータンパク質とRasグアニンヌクレオチド交換因子またはRas GEFを動員するのを助け、これらは受容体とRasタンパク質との間のリンクとして機能します。

次に、Ras GEFは、不活性なRASタンパク質に結合したGDPをGTPに置き換え、活性状態に切り替えます。

次に、活性なRasタンパク質は、シグナル伝達カスケードを介してシグナルをさらに伝達し、マイトジェン活性化プロテインキナーゼまたはMAPキナーゼを活性化します。

活性型MAPキナーゼは、成長促進タンパク質をコードする遺伝子をオンにする転写因子をリン酸化し、制御された細胞の成長と分裂を促進します。

しかし、Rasはがん原遺伝子であり、過剰活性化すると細胞の制御不能な増殖を引き起こす可能性があります。

通常の状況では、細胞はRas GTPase活性化タンパク質またはGAPと呼ばれる特別なタンパク質を使用して、活性Rasに結合したGTPを加水分解し、それを不活性状態に戻すことができます。

しかし、Ras変異の場合、変化したタンパク質はRasGAPがGTPを加水分解することを許さないかもしれません。

これにより、RASは、外部刺激がない場合でも構成的に活性な高活性タンパク質に効果的に変換され、成長シグナルを下流のシグナル伝達分子に連続的に伝達します。その結果、制御不能な細胞増殖と増殖が生じます。

Ras遺伝子の突然変異は、多くのヒトのがん、特に結腸直腸がんに影響を及ぼします。