治療抵抗性大うつ病性障害の治療薬としてdmPFC-のrTMSをMRIガイド

要約

Here we outline the procedure for MRI-guided repetitive transcranial magnetic stimulation to the dorsomedial prefrontal cortex as an experimental treatment for major depressive disorder.

要約

Here we outline the protocol for magnetic resonance imaging (MRI) guided repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to the dorsal medial prefrontal cortex (dmPFC) in patients with major depressive disorder (MDD). Technicians used a neuronavigation system to process patient MRIs to generate a 3-dimensional head model. The head model was subsequently used to identify patient-specific stimulatory targets. The dmPFC was stimulated daily for 20 sessions. Stimulation intensity was titrated to address scalp pain associated with rTMS. Weekly assessments were conducted on the patients using the Hamilton Rating Scale for Depression (HamD₁₇) and Beck Depression Index II (BDI-II). Treatment-resistant MDD patients achieved significant improvements on both HAMD and BDI-II. Of note, angled, double-cone coil rTMS at 120% resting motor threshold allows for optimal stimulation of deeper midline prefrontal regions, which results in a possible therapeutic application for MDD. One major limitation of the rTMS field is the heterogeneity of treatment parameters across studies, including duty cycle, number of pulses per session and intensity. Further work should be done to clarify the effect of stimulation parameters on outcome. Future dmPFC-rTMS work should include sham-controlled studies to confirm its clinical efficacy in MDD.

概要

反復経頭蓋磁気刺激（のrTMS）は、間接的な焦点皮質刺激の形です。のrTMSは、ターゲット脳領域を刺激する頭蓋骨を貫通する短い、焦点電磁界パルスを採用しています。のrTMSことにより領域の皮質の興奮性の増加または減少が^1を刺激し、シナプスの長期増強および長期抑圧のメカニズムに係合するように考えられています。一般的に、のrTMSパルス周波数は、その効果を決定する：より低い周波数は阻害であるが、より高い周波数の刺激は、興奮性になる傾向があります。 ^{4 -}非侵襲的刺激手順も広く一時'皮質病変」を誘発し、一時的に所望の皮質領域²の機能を無効にすることによって、神経行動の関係または機能的領域を確立する原因のプローブとして使用されています。

治療のrTMSは通常D一度適用、複数の刺激セッションを伴いますaily数週間にわたって、大うつ病性障害^{（MDD）5、}障害⁶摂食、および強迫性障害⁷を含む、様々な障害を治療することができます。 MDDのためのrTMSは、医学的に難治性の患者のための潜在的な選択肢であり、臨床医は、非侵襲的に標的とし、直接うつ病の病因や病態生理に関与する皮質領域の興奮性を変更することができます。 MDD-のrTMSのための従来の皮質のターゲットは、背外側前頭前野^（DLPFC）8です。しかし、神経画像、病変、および刺激研究からの収束の証拠はMDD ⁹のための潜在的に重要な治療標的と考え、行動の自己調節に欠損を特徴とする他の精神疾患の様々な、感情的な等の背内側前頭前皮質（dmPFC）を識別する状態^10。 dmPFCは感情的な規制^11、行動規制^12,13における一貫した活性化の領域です。ザdmPFCはまた^、14の神経化学¹⁵の構造、およびMDDにおける機能¹⁶の異常と関連しています

ここで説明した大うつ病性障害の治療薬として、左右dmPFCへのrTMSを案内され、磁気共鳴画像（MRI）の20セッション（4週間）のための手順です。従来の10Hzのプロトコルは、30分かけて適用することに加えて、断続シータバースト刺激プロトコル（TBS）を6分間かけて5セッション¹⁷ Hzで50 Hzのトリプレットバーストを適用する、議論されています。両方のプロトコルは、TBSのプロトコルは非常に短いセッション^18を使用して、同等の効果を達成する可能性を有する、興奮性であると考えられています。両方のプロトコルでは、解剖学的MRI画像などの臨床評価はのrTMSの前に取得されています。ニューロはdmPFCの解剖学的変動性を考慮してのrTMSの位置を最適化するために、解剖学的スキャンを使用しています。比較的新しい120°-angled流体冷却式のrTMSコイルは、米国でありました深い正中線皮質構​​造を刺激するために、編。最後に、のrTMS強度滴定は、従来のDLPFC刺激と比較して、患者がdmPFC刺激に関連した高い痛みのレベルに慣らすことができることを確実にするためのrTMSセッションの最初の週にわたって使用されました。

プロトコル

この研究は、大学健康ネットワークで研究倫理委員会によって承認されました。

1.対象の選択

1. 将来の患者の初期評価を行います。評価する精神科医によって確立され包含基準は、薬剤の少なくとも1適切な裁判に耐性があり、現在のうつ病エピソードの存在、およびMDDの診断と精神疾患の統計マニュアル、第5版、（DSM-5）診断を含め。標準化されたミニメンタルステート検査（MINI）との診断を確定します。
2. 患者が安定した薬物療法上にあるか、前に彼らの最初のrTMS治療セッションに少なくとも4週間、その投薬ルーチンの外に洗浄することを確認します。任意の観察された臨床改善や劣化の原因を明確にするために役立つのrTMS治療を通じてこの薬連隊は変更しないでください。
3. 私は、のrTMSまたはMRIへの潜在的な禁忌を有することができる患者を除外しますncluding発作歴、心不整脈、移植または外部デバイス/金属微粒子、不安定な医学的状態、または妊娠。併存心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、他の不安障害、注意欠陥多動性障害、過食症または過食摂食障害、または中程度のクラスターBの人格特徴を有する患者は、この治療に適しており、除外される必要はありません。双極性障害ではなく、MDD患者は、この治療のために適切であり得ます。精神病性障害、活性物質の使用、境界線や反社会性人格障害の一次診断、または持続性うつ病性障害（気分変調症）の患者は、治療のためにはあまり適していてもよく、除外が必要な場合があります。

2.磁気共鳴画像を取得

1. 治療前の任意の時点での患者のMRI画像を取得します。ここでは、8チャンネルのフェイズドアレヘッドコイルを3テスラのスキャナーを使用します（マットの表を参照してください。erials）、または患者の脳の3D表現を作成することができる任意のスキャナ。
2. 現地のプロトコルに付着し、T1強調高速スポイルグラジエントエコー解剖学的スキャンを取得します。以下のパラメータを使用します。TE = 12ミリ秒、TI = 300ミリ秒、フリップ角を= 20°、116矢状スライス、厚さ= 1.5ミリメートル、隙間なく、256×256マトリックス、FOV 240ミリメートル。このスキャンは、モータ閾値と治療セッション中にリアルタイムのrTMSのニューロに使用されます。

リアルタイムニューロ3.前処理解剖スキャン

1. ニューロシステムを使用して、MRIガイダンスの準備をします。
   注：次の手順はバイザー2.0ニューロシステムを（材料の表を参照）を使用するが、このようなBrainsight TMSナビゲーション、StealthStation、Aimnav、およびNBSシステム4の使用と同様の手順など、他のナビゲーションシステム。
2. その頭皮と脳の成分にセグメント解剖学的MRIの。標準stereotactiに二つのセグメントを登録このようなタライラッハとTournoux空間¹⁹などのC空間。
3. MRI上、以下の点を選択してターゲットマーカーを配置します。ナジオンを;耳珠をターゲットに、左右の耳。前交連;交連を後方。半球間の点（2つの半球間の点）。脳の前部で最もポイント。脳の後部で最もポイント。脳の優れた最もポイント。と脳の左右の最もポイント。
4. 三次元表面ベースの頭部モデルを作成するために、標準的な空間における患者の頭皮と脳の表面を再構築する - この画像は、定位頭皮を識別するために使用されるdmPFC（タライラッハとTournouxはX0、Y + 60、Z +を座標上に座標60）治療中の最適なコイル頂点配置のため。
   注：このメソッドは、集団が刺激ターゲットを識別するために、座標を使用しています。考察で概説刺激標的を同定するための他の方法は、単一被験者の解剖学的構造またはFMRを含みます私はマップを活性化。
5. 脳を登録し、頭皮は個別コイル配置のための患者空間に定位空間座標から。

4.モーターのしきい値評価

1. 治療椅子の座席の患者、患者の遮るもののないビューのカメラを調整します。
2. 患者の頭部の周りにそれに接続されているマーカークリップ付きヘッドバンドを配置します。マーカークリップは鼻の橋の上に座っている必要があります。
3. ステップ3で説明したように、患者のための解剖学的スキャン前処理を行います。
4. ニューロプログラムに前処理された解剖学的スキャンをロードして、カメラの電源をオンにします。
5. ニューロペンを使用して、患者の各頭皮目標点を強調表示します。ニューロペンで作られた動きは、赤線の形でテレビ画面上に投影されます。
6. 患者の運動閾値を評価し、グローバルに必要な最小強度は、従来のrTMSのtreatmに、モータ経路を励起しますENT。このステップでは、患者の下肢が拡張され、下方から支持を有する糞便または拡張可能なレッグレストを装備した椅子を使用して開始します。
7. 運動閾値の決意について、ニューロ下、内側一次運動野を対象としています。中心溝に、矢状亀裂の上に0.5〜1.0センチメートル前方をコイル頂点を配置します。内側の領域に深くパルスの浸透のための角度付きまたはダブルコーンコイルを使用してください。その巻線のパルスのより深い浸透を（材料の表を参照）できるように120°の角度をなす流体冷却コイルを備えた刺激装置を使用してください。
8. 左右の半球のために別々のモータしきい値を実行します。横方向に所望の半球²⁰にのrTMS誘発電流の流れを導くための東洋コイル。例えば、左半球を刺激するために、右方向に向いハンドルと左半球に向かう電流の流れの方向にコイルを方向付けます。反対側（右）の下肢を観察この手順の間の動きのため。
9. 閾値を決定し、足の親指のhallucesのlongus筋によって視覚的にモーターの動きを誘発しました。
   注：手の筋肉をターゲットにした従来のモータ閾値試験とは異なり、運動皮質の内側壁を刺激すると、つま先の筋肉をターゲットとします。モーターは、しかし、それははるかにより長いアプローチである、また、運動閾値のより正確な決意として使用することができる電位（MEPを）を誘発しました。
   1. 最大機械強度の55％で刺激することによって開始し、その後反応が観察されているかどうかに応じて、約5％刻みで上下に調整します。運動閾値に近づくにつれて、以前に^21を説明したように、〜1％に着実に増分サイズを減らします。時間をかけて抑制や興奮作用を回避するために、頻繁に0.2 Hzの（一回5秒ごと）よりも刺激しません。
   2. 運動閾値が確立されると、抑止するために2-3ミリの探索単位で、1〜2センチメートル前方および後方の頂点を移動鉱山は、任意の代替サイトは、下位運動閾値を提供するかどうか。各側に、この円弧に沿って実現最も低いしきい値を使用してください。

5.のrTMS治療＆アダプティブ滴定

1. 4〜6週間にわたって20〜30日々のセッションの合計を使用して、neuronavigated dmPFC-のrTMSのコースを実行します。治療のために、120°の角度を付け、流体冷却コイルと、各治療セッションでdmPFC刺激（ 材料の表を参照）については、以下の記載されているパラメータを使用します。
2. 患者の遮るもののないビューにカメラを調整し、治療椅子に患者を収容。
3. 上述したように、患者の頭の周りそれに接続されているマーカークリップ付きヘッドバンドを配置し（内側標的部位の上のrTMSコイルの配置をブロックしないように横方向に配置されました）。 、ニューロシステムのカメラを使用して、マーカークリップを検出し、前処理およびニューロが可能になります。
4. 前処理されたANAのロード学的には、ニューロプログラムにスキャンして、カメラの電源をオンにします。
5. ニューロペンを使用して、患者の各頭皮目標点を強調表示します。ニューロペンで作られた動きは、赤線の形でテレビ画面上に投影されます。
6. ニューロシステムを使用して、MRIガイド下dmPFCターゲット上にコイルを配置します。検証のために、この点は、ナジオンからイニオンまでの距離の25％に近くあるべきです。横方向に。刺激する半球からポインティングハンドル付きオリエント横方向コイル、。左半球を刺激し、dmPFC頭皮サイト上の同じ場所に頂点を維持し、右半球を刺激するために180°コイルを再配向します。
7. dmFPCのための頭皮部位が治療を通してコイル自体と密接に接触したままであることを確認してください。患者および操作者が治療中に耳栓または他の聴覚保護具を着用していることを確認してください。
8. 10Hzの刺激のために、セッションごとの半球あたり60列車（3000パルス）の合計オフ10秒、上の5秒のデューティサイクルを使用しています。以前に^20を説明したように、横方向にコイルを配向させることにより、左、右半球のこのプロトコルを実行します。
   注：10ヘルツのrTMSのための記述されたプロトコルは、外部の国際安全ガイドラインである（ロッシら 、2009）。その安全^18,22のための証拠があります。
9. TBSの刺激のために、セッションごとの半球当たり600パルスの合計8秒オフ、上の2秒のデューティサイクルを使用します。以前に^20を説明したように、横方向にコイルを配向させることにより、左、右半球のこのプロトコルを実行します。
10. 適応的に、20％の最大刺激強度の初期値から上方のrTMSの刺激強度を滴定患者が最初のセッション²³の間のrTMSに伴う痛みと頭皮の不快感に慣れることができるように。刺激の各列車に2〜5％によって刺激強度を増加し、耐えられます。
    1. 刺激の各列が配信された後に忍容性を評価するために、0〜10（0 =痛みなし、精神的苦痛のない忍容性の10 =限界）から口頭アナログスケール（VAS）上の患者レートの痛みを持っています。
11. 患者はそれぞれの半球に運動閾値を休んで120％の目標強度で開始されるまで、前のセッションからの適度な忍容性（VAS 5-6）に関連付けられたレベルを使用して、各セッションの高い刺激強度で始まります。この滴定プロセスの間に治療を通して、9未満の口頭アナログスケールを維持します。滴定は、通常、2-5日で完了します。
12. 治療中の他の副作用のために患者を監視します。
    注：最も一般的な治療-中断悪影響は、患者の約1％において治療の第一または第二のセッションの間に生じる、失神のエピソードです。患者は、めまいかすかな、または混乱を感じて詳述してもよく、一過性（〜10秒）、LOができますSE意識。数秒以上続く正規、繰り返し痙攣運動またはポストエピソードの混乱は、しかし、存在しないはずです。失神発作の場合には、可能な場合は椅子にヘッドレストを下げ、回復するまでまだ残っているように患者を奨励します。患者が回復し、数分後に上に行くために喜んでされている場合はセッションが進行してもよいです。
13. 治療中に全身性強直間代発作のために患者を監視します。
    注：これらのイベントはまれであり、我々はこれまでに> 200個々の患者全体のdmPFC-のrTMSの〜8,000セッションで発作が確認されていません。 10〜40秒、最初は約3 Hzのを持続し、次第に急速になりつつレギュラー、リズミカル、激しい痙攣運動は、無反応を伴う、発作はなく、失神を示唆しています。しかし、2つの訓練を受けていない観察者を区別することは困難です。
    1. エピソードはneurologisによって確認することができますように、すべての処理中にビデオ監視を使用その後の評価では、T、必要に応じて。そのようなエピソードが発生した場合には、可能なまたは水平位置に治療椅子を下げていない場合、敷設場合地面に患者を配置する、けがを引き起こす可能性を持つオブジェクトの領域をクリアするなどの標準的な発作の応急処置の手順を​​実行し、適用左側の患者可能な場合、明確な気道を確保し、発作が終了し、人は完全な覚醒が回復するまで、誰かが患者に残ることを保証します。
    2. 発作は、〜60秒後に自己終了しない場合は緊急サービスを呼び出します。

6.臨床データ収集

1. 毎週治療を通じてフォローアップで、ベースラインで標準化された自己申告のアンケートを収集する（ 例えば 、2、4、6、12、および26週間後の処置）。 TRを通して日常的にベックうつ病インベントリー^{（BDI-II）24、}およびベック不安インベントリ^25：次の自己報告データを収集eatment。
2. うつ病の臨床医定格17項目のハミルトン評価尺度を介してうつ病の重症度スコアを収集し、ベースライン時^26（HAMD _17）スコア治療中毎週、およびフォローアップで2、4、6、12、26週目の治療後。

結果

前作では、HAMD _17は 10ヘルツdmPFC-のrTMS。 表1に、治療前および治療 ​​後HAMD以前に公開された症例²⁷で₁₇得点の治療応答の尺度として使用しました。すべての被験者のうち、前処理HAMD ₁₇スコアが有意12.58.2後のrTMS（T ₂₂ = 6.54、P ^<0.0001）27に4331パーセント減少している21.66.9ました。 HAMD _17≤7の寛解基準を使用して、23の被験...

ディスカッション

ここでは、MRIガイドdmPFC-のrTMSは、治療抵抗性のMDDのために適用しました。一般的には、このサイトでのrTMSは十分に適応滴定を使用して管理された刺激の部位での軽度の頭皮の不快感や痛みに、忍容性が良好でした。 HAMD ₁₇とBDI-IIによって測定されるようなオープンラベル試験およびチャートのレビューでは、10 Hzからシータバースト刺激の両方がうつ病重症度の有意な改善をもたら?...

資料

Name	Company	Catalog Number	Comments
3T GE Signa HDx Scanner	GE	n/a
Visor 2.0 Neuronavigation System	ANT Neuro	n/a
MagPro R30 Stimulator	MagVenture	n/a
Cool-DB80 Coil	MagVenture	n/a