生産と日常臨床神経内分泌腫瘍の68Ga DOTATATE ペット/CT イメージングのための実用的なガイド

要約

高分化神経内分泌腫瘍はノザン ソマトスタチン受容体標識ソマトスタチン アナログ⁶⁸Ga DOTATATE 診断イメージングのため利用することができます。このプロトコルは、 ⁶⁸Ga DOTATATE、品質管理、患者の準備、その後ペット/ct のカイネティックスを詳しく説明します。放射線安全と⁶⁸Ga の半減期が短いために締めつけを考慮に入れる。

要約

神経内分泌腫瘍は、神経内分泌細胞から生じる、体全体のほぼ任意の場所に存在することができますがんの珍しい形です。異種のプレゼンテーションで、これらの腫瘍の中での共通分母はソマトスタチン受容体の過剰発現は。⁶⁸ジョージア州 DOTATATE はソマトスタチンのアナログ陽電子エミッタ ガリウム-68 (⁶⁸Ga) が付いたです。高分化神経内分泌腫瘍、 ⁶⁸Ga DOTATATE 陽電子放射断層撮影 (PET)/コンピューター断層撮影 (CT) 画像診断、病気の重荷、および治療法の選択の決定に使用されます。

このプロトコルは、 ⁶⁸Ga DOTATATE、品質管理、患者の準備、その後ペット/ct のカイネティックスを詳しく説明します。ゲルマニウム 68 (⁶⁸Ge) と結合した全自動ラベリング モジュールの実行行われます⁶⁸Ga DOTATATE のカイネティックス/⁶⁸Ga ジェネレーター。最終製品の品質管理は、インスタントの薄層クロマトグラフィーと固相クロマトグラフィー患者注入前に pH と放射化学的純度を評価します。定期的な品質管理が実行されます⁶⁸Ge 画期的な不妊、(4 の-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic 酸 (HEPES) コンテンツ。患者の準備には、患者についてには、 ⁶⁸Ga DOTATATE 治療中にソマトスタチン類似体と、放射性医薬品を静脈内に投与するためのプロトコルが含まれています。ペット/CT のイメージング、買収および復元の設定を示します。各ステップの放射線安全がハイライトされ、 ⁶⁸ジョージアの半減期が短いため時間くびれだけでなく、

ジョージア州 DOTATATE が非常に高い成功率 (95%) につながる社内生産の完全自動化と⁶⁸の品質管理ジェネレーターの降伏によってバッチ単位 4 つの患者の用量を 2 つ生成します。結論としては、 ⁶⁸Ga DOTATATE PET/CT イメージング、診断と治療選択の支援もしながら神経内分泌の腫瘍 (網) の腫瘍負荷に関する情報を提供する非侵襲的で高速な方法です。

概要

ネットは、神経内分泌細胞から発生する腫瘍の異種グループです。彼らは体のほぼすべての場所で発生することができますが、消化管、膵臓、肺¹最も一般的な。ネットはまれな疾患であるが、米国での発生率は、1973 から 6.98 2012年²で 10万人あたりで 10万人あたり 1.09 から上昇しています。正確な診断とネットのステージングは、 ⁶⁸Ga DOTATATE PET/CT、ケアの標準です。このプロトコルでは、生産及び患者の準備と同様、 ⁶⁸、ジョージア州 DOTATATE の品質管理と PET/CT 画像の取得について説明します。

高分化ネットはソマトスタチン受容体¹の過剰発現によって特徴付けられます。この受容体に結合するソマトスタチン類似体は、核医学イメージングを許可する放射性同位元素でラベル付けできます。最初は、ヨウ素 123 がインジウム 111 (¹¹¹)^3,4とすぐに取替えられたガンマのカメラ画像で使用されました。¹¹¹オクトレオチドのシンチグラフィーが終わった十年⁵核医学ネット用の金標準。一方、技術の進歩は、高い感度とガンマのカメラよりも解像度を持っているペットで行われました。ネッツでは、ソマトスタチン アナログ陽電子エミッタ⁶⁸Ga、 ⁶⁸、ジョージア州 DOTATATE のように結合された先進⁶。

⁶⁸Ga ソマトスタチン受容体 (⁶⁸Ga SRS) ペット/CT は高分化ネットの核医学画像診断の選択の現在の法。いくつかの研究^{7,8 111}オクトレオチドの上⁶⁸Ga SRS ペット/CT の優位性を実証されています。報告された感度と特異度は横約 90-95% と 85%-100%、それぞれ^9,10。メタ分析を示しましたその⁶⁸Ga SRS PET/CT は¹¹¹オクトレオチドのシンチグラフィー¹¹続く場合でも、ケースの 44% に管理の変更に 。ガイドライン、 ⁶⁸Ga SRS PET/CT 今よりお勧め¹¹¹オクトレオチドのシンチグラフィー NET の画像と食品医薬品局や欧州医薬品庁¹²によっても承認されています。⁶⁸Ga 共役ペプチド腫瘍イメージングのための指針はまた利用できる¹³です。

このプロトコルの詳細⁶⁸Ga DOTATATE のカイネティックス (欧州薬局方¹⁴の品質管理要件を準拠)、患者の準備とその後の PET/CT イメージング。放射線安全と⁶⁸Ga の半減期が短いために締めつけを考慮に入れる。

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プロトコル

1. 一般的な放射線と放射性医薬品の安全性

1. 放射性物質をのみで働いたあり、訓練された人員によって処理されますを確認します。病院スタッフ、患者と誰もが他に存在する線量は、常に (ALARA) を合理的に達成できる限り低く保たれるべきであります。
2. 放射性医薬品の準備に関する国の法律、法令、ガイドライン、よい製造業練習 (GMP) などに従います。
   注意: 次のプロトコルは大人のみ⁶⁸Ga DOTATATE PET/CT イメージングは、子供や妊娠中の女性には適していません。

2. ラベル⁶⁸Ga DOTATATE の前に必要な準備

1. 溶出が⁶⁸Ge/4 と 24 h ⁶⁸Ga DOTATATE のラベルの開始前に、製造元の仕様によると、塩酸 (HCl)⁶⁸Ga ジェネレーター。

3. ⁶⁸Ga DOTATATE のラベル

注: のための準備および⁶⁸のラベリング Ga DOTATATE は 90 分かかる、患者管理、品質管理を可能にする前に 2 h を開始する必要があります。ラベリングのモジュールは、人員の放射線保護できるようにラベル付けプロセス中に閉じることができる鉛シールドに置くべき。登録キットを使用する場合、製品特性 (SMPC) の概要続くか必要クロス-確認はローカルで提示されたプロトコルです。

1. ⁶⁸Ga ラベリング キットを製造元の仕様に従ってラベリング モジュールに配置します。対応するモジュール単位に 3 つのマニホールドを配置します。⁶⁸Ga、マニホールドにラベリング キットで提供されるソリューションを取り付けます。
2. ダウンフロー ユニットやキャビネット流などの無菌環境で最終的なバイアルを準備します。
3. 通気孔のある 0.22 μ m のフィルターの下に nonvented 0.22 μ m フィルター、滅菌針 (20 G) に nonvented フィルターを取り付けます。30 mL の滅菌瓶で接続されている 2 つのフィルターが針を配置します。ガス抜きできるように 3.2 の手順に従って同じ無菌バイアルに針 (22 G) で出された 0.2 μ m ベント フィルターを配置します。
4. ラベリングのモジュールの出力に nonvented フィルターで無菌バイアルをアタッチし、陽電子のエミッターのための十分なシールド鉛でバイアルを配置します。
5. ⁶⁸Ga の出力を添付/ラベリング モジュールの入力に⁶⁸Ge 発電機。
6. ハ-DOTATATE (DOTA-3-ヨード-Tyr3-octreotate) の 50 μ g または DOTATATE (DOTA-0-Tyr3-octreotate) ペプチド、キットで提供される 1.5 M HEPES 緩衝液 1.5 mL の 20 μ g を溶解し、反応バイアルに配置。
7. すぐラベル モジュール ラベル モジュールと⁶⁸の量産を開始鉛シールド タブレット コンピューター経由でジョージア州 DOTATATE に接続。
8. ⁶⁸Ga DOTATATE の合成が完成した (~ 36 分) まで待ちます。
9. ラベル付け後にフィルター ガラスの瓶から針を削除し、バイアル中の鉛シールドを閉じます。
10. とおり nonvented 0.22 μ m のフィルターの完全性をテストします。
    1. 空気注射器 (10 mL) を記入し、フィルターの上に注射器を配置します。針管のフィルターに接続されている場所は、水で満たされました。
    2. フィルターと針から空気を強制し、気泡が形成し始めるときを決定します。空気を圧縮する < 元のボリュームの 20%。
11. ⁶⁸Ga DOTATATE の活動を測定と線量校正にバイアルを配置することによって活動基準タイム (ART) に注意してください。
12. 層流のキャビネットなど無菌環境で品質管理のバイアルから⁶⁸Ga DOTATATE の 0.5 mL を削除し、患者管理の注射器を準備します。
    注: は、鉛シールドで⁶⁸Ga DOTATATE のソリューションを配置します。このプロトコルでは、希釈した溶液は低レベルの活動と短い露光時間によるシールドありません。ただし、 ⁶⁸Ga DOTATATE の品質管理を実行する前に放射線リスク評価を実行する必要があります。

4. 品質管理⁶⁸Ga DOTATATE 患者投与前の

注: ⁶⁸Ga DOTATATE の品質管理は 30 分かかるし、患者投与前 30 分を開始する必要があります。原液の記載の希釈は、< 測定装置で死んだ時間 5%。これは別の装置によって異なりますが、 ⁶⁸Ga DOTATATE の品質管理を実行する前にテストする必要があります。欧州薬局方次のリリース条件に基づいてガリウム edotreotide 注射剤の品質管理を説明します: 外観無色透明; =pH = 4.0-8.0;不妊症;大原 < 管理されているボリュームあたり 175 IUエタノール < 10 %v/v;放射性核種純度 > 総活動の 99.9%放射化学的純度 > 91% 合計活動;その他の不純物; なしHEPES < あたり 200 μ g 投与量¹⁴。すべてのテストは、調製法の検証時に評価されています。日常の品質管理のため (トレンドの監視に基づく) テストの一部を選択、実行、下記します。このプロトコルでは固相抽出でクロス検証されているし、欧州薬局方に記載されている高速液体クロマトグラフィー法と同じ結果を取得します。GMP に基づいて実施されました。

1. 次の解決策を事前に準備します。
   1. 3.9 g 水 50 mL に酢酸アンモニウムの溶解によって 1 M アンモニウム酢酸溶液を準備します。ソリューションは、2 週間常温保存できます。
   2. 50 mL の水に EDTA の 0.1 g を溶解することにより 5 mM エチレンジアミン四酢酸 (EDTA) を準備します。ソリューションは、1 年間常温で保存できます。
   3. 50: 50 メタノール: 1 M 酢酸アンモニウムを準備します。ソリューションは、24 h まで室温で保存できます。
2. 任意の粒子なしの無色の液体であることを確認する最終的な⁶⁸Ga DOTATATE 製品を目視で確認します。
3. ⁶⁸pH インジケーター ストリップと Ga DOTATATE ソリューションの pH を測定します。PH は 6.5、7.5 の間にある必要があります。
4. インスタントの薄層クロマトグラフィー (ITLC) を通じて⁶⁸Ga コロイドを測定します。
   1. 水を 500 μ l 添加し、 ⁶⁸Ga DOTATATE ストック溶液を調製し、慎重にバイアルを揺することによって (⁶⁸Ga コロイド [GC]) を均質化の 20 μ L を追加します。
   2. ITLC-少なくとも 7 cm 長さ、1 cm 幅のシリカゲル (SG) ガラス繊維紙のストリップをカットします。
      注: のみの損害なしのきれいな ITLC SG ペーパーを使用します。用紙が破損している場合、溶媒と移動コンポーネントを妨げられることし、結果は正確になります。
   3. ITLC SG 紙の下から GC 1.5 cm の 5 μ L を追加し、2 mL の 50: 50 メタノール: 1 M 酢酸アンモニウムを含むチューブ。⁶⁸Ga DOTATATE は液体に接触しないように。蒸発を防ぐために管を閉じます。
   4. ⁶⁸Ga DOTATATE が適用された上 5 cm 以上を旅している溶媒まで数分間待ちます。紙を半分にカットし、上下 (BH1 と UH1) の個別のチューブで上半分を配置します。
   5. 配置、UH1 とよく BH1 チューブに対抗し、30 の 400-600 keV エネルギーの] ウィンドウで各バイアル内のカウント数を決定する s、コロイドのパーセンテージを決定 (手順 4.4.7–4.4.9 の計算を参照してください)。
   6. BH2 や UH2 を取得する手順 4.4.2–4.4.5 を繰り返す.
   7. カウンターも空のバック グラウンド測定を行うし、30 で 400-600 keV エネルギー ウィンドウにカウント数を決定する s。
   8. UH1cor、UH2cor、BH1cor、BH2cor を取得する崩壊と背景 (ステップ 4.4.7 で判断) の UH1、UH2、BH1 と BH2 のカウントを修正します。Δt は、サンプルの測定と分 (3.11 の手順で決定される)、芸術の時間差です。
      
   9. 次の式で⁶⁸Ga コロイドの数を計算します。これが 3% 未満のものをする必要がありますに注意してください。UH1cor、UH2cor、BH1cor、BH2cor、4.4.8 の手順で得られた補正値です。
      
5. カラム分離による⁶⁸Ga イオンを決定します。
   1. ⁶⁸Ga DOTATATE 5 mM EDTA の 1 ml の 20 μ L に希釈して在庫ソリューションを作成します。
   2. C-18 カートリッジを準備するには、ゆっくりと滅菌水の 1 mL に続いて、100% エタノール 1 mL でフラッシュします。
   3. 10 μ L の滅菌水 1 mL の原液を希釈し、よくカウンターに配置する 30 の 400-600 keV エネルギー ウィンドウにカウント数を決定するサンプル (S) を準備 s。
   4. ゆっくりサンプルをフラッシュ (5-10 mL/分) 注射器と収集残りの溶液 (C) C-18 カートリッジを通って。水の 1 mL のサンプル チューブを洗浄し、コレクションの管の列をこれをフラッシュします。
   5. よくカウンターに収集の管 (C)、(E)、空のサンプル チューブ、シリンジ (Sy) を配置し、カウント数は 400-600 keV エネルギー ウィンドウでそれらのそれぞれに 30 s. 用イオンの割合を推定するこの決定 (4.5.7 と 4.5 の手順で計算を参照してください。.8。
   6. 4.5.2\u20124.5.5 の手順を繰り返します。
   7. 崩壊と C、S、E、C を決定する Sy (4.4.7 の手順で決定される) 背景のカウントを修正 '、S'、E 'と Sy' を次の数式を使用してアートにカウント数を確認するのにどの Δt では m で計測したサンプルと芸術の時間差inutes。
      
   8. ⁶⁸Ga イオン割合で次の数式を計算します。これは 2% 未満をする必要がありますに注意してください。
      
6. ⁶⁸Ga DOTATATE 91% 少なくともべきである次の式での合計金額を計算することによって放射性医薬品の純度を決定します。
   

5. 定期的な品質管理⁶⁸Ga DOTATATE 患者投与後の

注: これは実行する必要があります > ⁶⁸ジョージア州の崩壊を許可する⁶⁸Ga DOTATATE の準備の後 48 h

1. 次の解決策を事前に準備します。
   1. HEPES 参照ソリューションを準備するには、50 mL の滅菌水に HEPES の 20 mg を溶解します。ソリューションは、最大 6 ヶ月間常温保存できます。
      注: これは管理されているボリュームあたり 200 μ g の最大推奨 HEPES 用量に基づいています。
   2. 25: 75 v/水: アセトニ トリルを準備します。
2. (毎週) 最終製品に HEPES 濃度を決定します。
   1. 少なくとも 8 cm の長さの ITLC SG F₂₅₄紙に 1 μ L のステップで⁶⁸Ga DOTATATE ソリューションの 3 μ L を転送します。1 μ L アプリケーションの間に紙を乾燥するのにブロー ドライヤーを使用します。
   2. 手順 5.2.1 HEPES 参照ソリューションを繰り返します。
   3. 25: 75 水: アセトニ トリル溶媒中でストリップを配置します。ソリューションの適用は、液体を接触しないを確認します。
   4. 用紙の長さの少なくとも 2/3 に旅している溶媒まで数分間待ちます。
   5. ヨウ素の結晶を密閉容器では少なくとも 4 分の紙を開発します。
   6. 視覚的に評価結果;イエロー スポットが表示されます。⁶⁸Ga DOTATATE と紙の上のスポットは、参照ソリューションのよりより少なく強いはずです。
3. ⁶⁸Ge 画期的な最終製品 (月額) を決定します。
   1. ⁶⁸Ga DOTATATE ソリューション (G) 200 μ L のサンプルを準備します。よくカウンターに配置し、30 の 400-600 keV エネルギーの] ウィンドウでそれぞれの数を決定する s。
   2. 5.3.1 手順を繰り返します。
   3. G は、G でカウントを修正 ' 崩壊、次の数式を使用してアートにカウント数を決定するどの Δt では、測定サンプルと、美術の時間差分。
      
   4. 次の式で、0.001% 未満にする必要があります⁶⁸Ge 突破口 (MBq/MBq) を計算します。
      
4. (月額) 最終製品の無菌性を決定します。
   1. トリプシン大豆スープ (TSB) 中に残り⁶⁸Ga DOTATATE ソリューションを追加します。30-35 ° C で 14 d インキュベートします。
   2. 潜伏期間後 TSB メディアが透明な液体であることを確認します。

6. 患者の準備と⁶⁸Ga DOTATATE の管理

注: このプロトコルで注入された活動は PET/CT システムと良い品質の画像とセクション 7 に記載されているイメージング プロトコルを提供します。その他のイメージング システムとプロトコル、注入された活動を最適化してください。

1. 事前に、それぞれの患者に予定とメールで⁶⁸Ga DOTATATE PET/CT について患者フォルダーを送信します。前日までに電話してすべての予定を確認します。
2. 食べ物や飲み物は⁶⁸Ga DOTATATE ペット/ct の前に制限はありません。患者画像前に 2 h で余分な 1 L の水を飲むことをお勧めします。患者が子供や妊娠中の女性に核医学科にもたらすかをお勧めします。
3. ⁶⁸Ga DOTATATE ペット/CT の日、核医学イメージングの前に 60 分の教室で患者があります。短い病歴を取る。
4. 最後のソマトスタチン アナログ投与の日についてお問い合わせください。これは⁶⁸Ga DOTATATE ペット/CT の禁忌ではありませんが、注意する必要があります。
5. 腕の静脈カニューレを置き、カニューレの配置を確認するには、生理食塩水で洗い流します。
6. ペット/ct の前に⁶⁸Ga DOTATATE 45 分の 100 MBq を注入します。

7. ペット/ct

1. ペット/CT スキャナーで、頭の上の腕を持つ患者を置きます。試験までまだ残ってように患者に指示します。
2. 調査画像を取得し、臨床徴候のため特に指定しない限り、中間腿に下垂体からスキャン領域を選択します。
3. 低用量 40 マス、140 CT スキャンを実行 keV、および減衰補正と解剖学的対比 5 mm スライス。
4. 150 ペット スキャンを実行秒・ ベッドの位置、患者の頭部から始まります。
5. フィルター処理された背面投影と 5 mm スライスの CT 画像を再構築します。
6. ペット画像 BLOB OS TF、3 回繰り返すとボクセル サイズが 4 × 4 × 4 mm の 33 のサブセットを再構築します。
7. ローカルの画像アーカイブと通信システム (PACS) にすべての画像を送信します。

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結果

⁶⁸Ga DOTATATE 357 バッチ自動ラベリング システムの活用は、2014 年 12 月と 2018年 10 月の間作り出されました。生産 357、失敗したバッチの 17 と 340 のバッチがリリースされた、95.2% の成功率に 。失敗したバッチの 11 が引き起こされた技術的な失敗によって 6 例にしながら作り出された⁶⁸Ga DOTATATE を満たしていない仕様。図 1は、生産?...

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ディスカッション

このプロトコルでは、生産と⁶⁸Ga DOTATATE の後続の PET/CT イメージングをについて説明します。⁶⁸Ga DOTATATE の各生産バッチの効率的な使用には、厳密なタイミングと最適なワークフローが必要。⁶⁸Ga の半減期は 68 分、15 分の比較的短い時間遅延は放射能の 15% の損失につながります。患者と PET/CT 技術者への線量を管理人事生産設備間の積極的なコミュニケーションが必要...

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資料

Name	Company	Catalog Number	Comments
Acetonitrile	Biosolve	012007	> 99.9 %
Ammonium acetate	Merck	101116	≥ 98 %
Aqua / Water for injections	Braun
Automated labeling system	Scintomics		GRP 3V
C-18 cartridge	Waters	WAT023501	Sep-Pak C18 Plus Light
Dose calibrator	Veenstra Instruments		VIK-202-5051
EDTA	Merck	324503
Ethanol	Sigma Aldrich	32221-M	≥ 99.8 %
Ga-68 labeling kit	ABX	SC-01
Ge-68/Ga-68 generator	Eckert & Ziegler		1850 MBq
HA-DOTATATE	Scintomics	GRPC/R-000095
HCl 0.1M for elution	ABX	HCl-03
HEPES	Sigma Aldrich	H3375	≥ 99.5 %
Iodine	Sigma Aldrich	207772	≥ 99.8 %, solid
ITLC-SG F254 plates	Merck	105735	TLC Silica gel 60 F254
ITLC-SG paper	Agilent	SGI0001	Glass fiber
Methanol	Sigma Aldrich	32213-M	≥ 99.8 %, Ph. Eur.
Non-vented filter	Merck	SLMPL25SS	Millex-MP filter 0.22 µm
PET/CT	Philips		Gemini TOF
pH indicator strips	Merck	109584	MColorpHast (pH2.0-9.0)
Tryptic soy broth medium	Biotrading	K111F010QK
Vented filter	Merck	SLGV0250S	Cathivex GV 0.22 µm
Well counter	Canberra (now Mirion)		Osprey Digital Tube Base MCA Detector 76 BP76/3M-X