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Identification and Analysis of Mouse Erythroid Progenitors using the CD71/TER119 Flow-cytometric Assay

The study of erythropoiesis aims to understand how red cells are formed from earlier hematopoietic and erythroid progenitors. Specifically, the rate of ...

University of Massachusetts Medical School

Ritardo della progressione del ciclo cellulare in risposta alle rotture di DNA double-strand (DSBs) &egrave; fondamentale per consentire la riparazione del DNA e prevenire la trasformazione cellulare. Qui, ci mostrano che la chinasi di proteina mitogene-attivata (mappa) p38 signaling pathway &egrave; attivato in timociti immaturi insieme a ricombinazione V (D) J di TcRbeta gene. P38 attiva chinasi mappa promuove un checkpoint del ciclo cellulare G2/M attraverso la fosforilazione e l&#39;attivazione di p53 in queste cellule in vivo. Inattivazione di p53 e di p38 chinasi mappa &egrave; richiesto per i timociti DN3 uscire il checkpoint G2/M, progressi attraverso mitosi e differenziare ulteriormente. Noi proponiamo che chinasi mappa p38 &egrave; attivata da V (D) J-mediata DSBs e induce un checkpoint G2/M mediata da p53 per consentire la riparazione del DNA e prevenire la trasformazione cellulare.

Attivazione della chinasi mappa p38 dalle rotture double-strand DNA in ricombinazione V (D) J induce un checkpoint del ciclo cellulare G2/M.

&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x53CC;&#x94FE; DNA &#x65AD;&#x88C2; &#xFF08;DSBs&#xFF09; &#x7684;&#x54CD;&#x5E94;&#x5EF6;&#x8FDF;&#xFF0C;&#x4F7F; DNA &#x4FEE;&#x590D;&#x65F6;&#x95F4;&#x548C;&#x9632;&#x6B62;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x578B;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E; p38 &#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D; (&#x56FE;) &#x6FC0;&#x9176;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x88AB;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C; TcRbeta &#x57FA;&#x56E0; V (D) J &#x91CD;&#x7EC4;&#x672A;&#x6210;&#x719F;&#x80F8;&#x817A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x3002;&#x79EF;&#x6781; p38 MAP &#x6FC0;&#x9176;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x901A;&#x8FC7;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x548C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x4F53;&#x5185; p53 &#x7684; G2/M &#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x68C0;&#x67E5;&#x70B9;&#x3002;&#x9700;&#x8981;&#x4E3A; DN3 &#x80F8;&#x817A;&#x9000;&#x51FA; G2/M &#x68C0;&#x67E5;&#x70B9;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x53D6;&#x5F97;&#x7684;&#x8FDB;&#x5C55;&#x5E76;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x533A;&#x5206; p38 MAP &#x6FC0;&#x9176;&#x548C; p53 &#x5931;&#x6D3B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x8BE5; p38 MAP &#x6FC0;&#x9176;&#x88AB;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; V (D) J &#x4ECB;&#x5BFC; DSBs &#x548C;&#x8BF1;&#x5BFC; p53 &#x4ECB;&#x5BFC; G2/M &#x68C0;&#x67E5;&#x70B9;&#xFF0C;&#x4F7F; DNA &#x4FEE;&#x590D;&#x548C;&#x9632;&#x6B62;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5316;&#x3002;

&#x7531; V (D) J &#x91CD;&#x7EC4;&#x4E2D; DNA &#x53CC;&#x94FE;&#x65AD;&#x88C2; p38 MAP &#x6FC0;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8BF1;&#x5BFC; G2/M &#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x68C0;&#x67E5;&#x70B9;&#x3002;

Delay of cell cycle progression in response to double-strand DNA breaks (DSBs) is critical to allow time for DNA repair and prevent cellular transformation. Here, we show that the p38 mitogen-activated protein (MAP) kinase signaling pathway is activated in immature thymocytes along with TcRbeta gene V(D)J recombination. Active p38 MAP kinase promotes a G2/M cell cycle checkpoint through the phosphorylation and activation of p53 in these cells in vivo. Inactivation of p38 MAP kinase and p53 is required for DN3 thymocytes to exit the G2/M checkpoint, progress through mitosis and further differentiate. We propose that p38 MAP kinase is activated by V(D)J-mediated DSBs and induces a p53-mediated G2/M checkpoint to allow DNA repair and prevent cellular transformation.

Activation of p38 MAP kinase by DNA double-strand breaks in V(D)J recombination induces a G2/M cell cycle checkpoint.

Retard de progression du cycle cellulaire en r&eacute;ponse aux cassures de l&#39;ADN double-brin (CDB) est essentielle pour permettre &agrave; la r&eacute;paration de l&#39;ADN et emp&ecirc;cher la transformation cellulaire. Ici, nous montrons que la kinase p38 de mitogen-activated protein (carte) signalisation voie est activ&eacute; dans les thymocytes immatures ainsi que de la recombinaison de V (D) J pour le g&egrave;ne TcRbeta. Des MAP kinases p38 active favorise un point de contr&ocirc;le du cycle cellulaire de G2/M gr&acirc;ce &agrave; la phosphorylation et l&#39;activation de p53 dans ces cellules in vivo. Inactivation de p38 et p53 est requise pour les thymocytes de DN3 quitter le point de contr&ocirc;le de G2/M, progressez dans la mitose et de diff&eacute;rencier plus loin. Nous proposons que des MAP kinases p38 sont activ&eacute; par V (D) J-mediated DSBs et induit un m&eacute;diation p53 G2/M checkpoint pour permettre la r&eacute;paration de l&#39;ADN et de pr&eacute;venir la transformation cellulaire.

Activation de la kinase MAP p38 de cassures double brin de l&#39;ADN de recombinaison V (D) J induit un poste de contr&ocirc;le du cycle cellulaire de G2/M.

Verz&ouml;gerung von Zellzyklusprogression Reaktion auf Doppel-Strang DNA Br&uuml;che (DSBs) ist entscheidend f&uuml;r die Zeit f&uuml;r DNA-Reparatur und zellul&auml;ren Transformation zu verhindern. Hier zeigen wir, dass das p38 Mitogen-aktivierte Protein (MAP) Kinase signalisieren, dass Stoffwechselweg in unreifen Thymozyten zusammen mit e-gen V (D) J Rekombination aktiviert wird. Aktive p38 MAP Kinase f&ouml;rdert einen G2/M-Zellzyklus-Checkpoint durch die Phosphorylierung und die Aktivierung von p53 in diesen Zellen in vivo. Inaktivierung von p38 MAP Kinase und p53 ist erforderlich f&uuml;r DN3 Thymozyten den G2/M Pr&uuml;fpunkt, Fortschritt durch Mitose zu verlassen und weiter differenzieren. Wir schlagen die p38 MAP Kinase wird aktiviert durch V (D) J-vermittelte DSBs und p53-vermittelte G2/M Checkpoint DNA-Reparatur zu erm&ouml;glichen und verhindern, dass zellul&auml;re Transformation induziert.

Aktivierung der p38 MAP Kinase durch DNA-Doppel-Strang-Br&uuml;che in V (D) J Rekombination induziert einen G2/M-Zellzyklus-Checkpoint.

&#x4E8C;&#x672C;&#x9396; DNA &#x5207;&#x65AD; &#xFF08;Dsb&#xFF09; &#x3078;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3067;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x9045;&#x308C;&#x306F;&#x3001;DNA &#x4FEE;&#x7406;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x3092;&#x8A31;&#x53EF;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x3093;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x6CBF;&#x3063;&#x3066; TcRbeta &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E; V(D) J &#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x306E;&#x672A;&#x719F;&#x306A;&#x80F8;&#x817A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3067;&#x3059; p38 &#x30DE;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; (&#x5730;&#x56F3;) &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;.&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A; p38 MAP &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3068;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F; in vivo &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; p53 &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066; G2/M &#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x30C1;&#x30A7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;P38 MAP &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x304A;&#x3088;&#x3073; p53 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316; DN3 &#x80F8;&#x817A;&#x306E;&#x6709;&#x7CF8;&#x5206;&#x88C2;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x9032;&#x6B69; G2/M &#x30C1;&#x30A7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x7D42;&#x4E86;&#x3057;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x533A;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x305D;&#x306E; p38 MAP &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; V (D) J &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F; Dsb &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3001;DNA &#x4FEE;&#x5FA9;&#x3092;&#x8A31;&#x53EF;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5909;&#x5F62;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B; p53 &#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B; G2/M &#x30C1;&#x30A7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

G2/M &#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x30C1;&#x30A7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8; V (D) J &#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; DNA &#x4E8C;&#x672C;&#x9396;&#x5207;&#x65AD;&#x306B;&#x3088;&#x308B; p38 MAP &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC9C4;&#xD589; &#xC774;&#xC911; &#xAC00;&#xB2E5; DNA &#xB098;&#xB204;&#xAE30; (DSBs)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC758; &#xC9C0;&#xC5F0;&#xC774; DNA &#xBCF5;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC744; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; &#xC138;&#xD3EC; &#xBCC0;&#xD615; &#xBC29;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; TcRbeta &#xC720;&#xC804;&#xC790; V (D) J &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xD568;&#xAED8; &#xBBF8; &#xC219; thymocytes&#xC5D0;&#xC11C; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC2E0;&#xD638; p38 &#xBB3C;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (&#xC9C0;&#xB3C4;) &#xB2C8;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD65C;&#xC131; p38 &#xC9C0;&#xB3C4; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC640; p53&#xC774;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; G2/M &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xAC80;&#xC0AC;&#xC810;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. P38 &#xC9C0;&#xB3C4; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xBC0F; p53&#xC758; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB294; G2/M &#xCCB4;&#xD06C; &#xD3EC;&#xC778;&#xD2B8;, &#xC720;&#xC0AC; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC9C4;&#xD589;&#xC744; &#xC885;&#xB8CC; &#xD558; &#xACE0; &#xB354;&#xC6B1; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; DN3 thymocytes &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xADF8; p38 &#xC9C0;&#xB3C4; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; V (D) J &#xC911;&#xC7AC; Dsbs&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB418; &#xACE0; DNA &#xBCF5;&#xAD6C;&#xB97C; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; &#xC138;&#xD3EC; &#xBCC0;&#xD615; &#xBC29;&#xC9C0;&#xB97C; &#xD558;&#xB294; p53 &#xC911;&#xC7AC; G2/M &#xAC80;&#xC0AC;&#xC810;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;.

V (D) J &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; DNA &#xC774;&#xC911; &#xAC00;&#xB2E5; &#xB098;&#xB204;&#xAE30;&#xB85C; p38 &#xC9C0;&#xB3C4; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC720;&#xB3C4; G2/M &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xCCB4;&#xD06C; &#xD3EC;&#xC778;&#xD2B8;.

Retraso de la progresi&oacute;n del ciclo celular en respuesta a roturas del ADN de doble cadena (consejos escolares distritales) es fundamental para dar tiempo para la reparaci&oacute;n del ADN y evitar la transformaci&oacute;n celular. Aqu&iacute;, demostramos que la p38-PROTEINA QUINASA mit&oacute;geno activada (mapa) se&ntilde;alizaci&oacute;n v&iacute;a interviene en timocitos inmaduros junto con la recombinaci&oacute;n de V (D) J TcRbeta gen. Activo p38 MAP quinasa promueve un puesto de control de ciclo celular G2/M a trav&eacute;s de la fosforilaci&oacute;n y activaci&oacute;n de p53 en estas c&eacute;lulas in vivo. Inactivaci&oacute;n de p38 MAP quinasas y p53 se requiere para DN3 timocitos salir del puesto de control G2/M, progreso a trav&eacute;s de la mitosis y diferenciar a&uacute;n m&aacute;s. Proponemos p38 MAP quinasa se activa por V (D) J-mediada consejos escolares distritales e induce un checkpoint G2/M para permitir la reparaci&oacute;n del ADN y evitar la transformaci&oacute;n celular, mediada por p53.

Activaci&oacute;n de p38 MAP quinasa por las roturas de doble cadena de ADN en la recombinaci&oacute;n V (D) J induce un puesto de control del ciclo celular de G2/M.

&#x9020;&#x8840;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7ECF;&#x8FC7;&#x5206;&#x5316;&#x540C;&#x65F6;&#x6D4F;&#x89C8;&#x51E0;&#x4E2A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x5468;&#x671F;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5B83;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x662F;&#x5426;&#x8026;&#x5408;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x901A;&#x8FC7;&#x7814;&#x7A76;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80CE;&#x809D;&#x4F53;&#x5185;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x5904;&#x7406;&#x8FD9;&#x4E00;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; CD71 &#x6807;&#x8BC6;&#x53D1;&#x80B2;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x7684;&#x521D;&#x59CB;&#x4E0A;&#x8C03;&#x5339;&#x914D;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE; S &#x9636;&#x6BB5;&#x7D27;&#x5BC6;&#x540C;&#x6B65;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x5185;&#x8FD9; DNA &#x7684;&#x590D;&#x5236;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x4EE5;&#x540E;&#x7684;&#x5468;&#x671F;&#x662F;&#x5206;&#x5316;&#x4EA4;&#x6362;&#x673A;&#x7EC4;&#x6210;&#x5176;&#x7CBE;&#x786E;&#x7684;&#x8BA1;&#x65F6;&#x662F;&#x4EE5;&#x524D;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x5FEB;&#x901F;&#x548C;&#x540C;&#x65F6;&#x4EA4;&#x4ED8;&#x8FC7;&#x6E21;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x63AA;&#x65BD;&#x5305;&#x62EC;&#x4FC3;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7D20;&#x7684;&#x4F9D;&#x8D56;&#x3001; &#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E3B;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;-1&#x3001; &#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x5207;&#x6362;&#x5230;&#x6D3B;&#x6027;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x6784;&#x8C61;&#x5728; &beta;-&#x73E0;&#x86CB;&#x767D;&#x80BD;&#x94FE;&#x8F68;&#x8FF9;&#x53D1;&#x75C5;&#x3002;&#x5177;&#x4F53;&#x5730;&#x8BF4;&#xFF0C;S &#x9636;&#x6BB5;&#x8FDB;&#x5C55;&#x662F;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x6838;&#x7CD6;&#x6838;&#x9178;&#x5F62;&#x6210;&#x6211;&#x8FC7;&#x654F;&#x7F51;&#x7AD9;&#x548C; DNA &#x53BB;&#x7532;&#x57FA;&#x5728;&#x6B64;&#x8F68;&#x8FF9;&#x3002;&#x673A;&#x68B0;&#x5316;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#x5728;&#x6B64;&#x6B65;&#x9AA4;&#x4E2D;&#x5173;&#x952E;&#x4EA4;&#x4ED8; S &#x9636;&#x6BB5;&#x8FDB;&#x5C55;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x9176; p57(KIP2) &#x4E0B;&#x8C03;&#x53CD;&#x8FC7;&#x6765;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4E0B;&#x8C03;&#x7684; PU.1&#xFF0C;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF; 1 &#x51FD;&#x6570;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x56E0;&#x6B64;&#x7A81;&#x51FA;&#x65B0;&#x578B;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x9000;&#x51FA;&#x5176;&#x5DF2;&#x77E5;&#x51FD;&#x6570;&#x4E0D;&#x540C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x7684;&#x4E00;&#x90E8;&#x5C0F;&#x8BF4;&#xFF0C;PU.1 &#x8868;&#x8FBE;&#x548C; S &#x9636;&#x6BB5;&#x8FDB;&#x5C55;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&quot;&#x540C;&#x6B65;&quot;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&quot;&#x9501;&#x5B9A;&quot;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x5BF9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x65F6;&#x949F;&#xFF0C;&#x786E;&#x4FDD;&#x5173;&#x952E;&#x5206;&#x5316;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x7684;&#x7CBE;&#x786E;&#x7684;&#x534F;&#x8C03;&#x3002;

&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x4E00;&#x9879;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x627F;&#x8BFA;&#x6B65;&#x4E0E;&#x901A;&#x8FC7; PU.1 &#x548C; S &#x9636;&#x6BB5;&#x8FDB;&#x5C55;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x65F6;&#x949F;&#x540C;&#x6B65;&#x3002;

Hematopoietic progenitors undergo differentiation while navigating several cell division cycles, but it is unknown whether these two processes are coupled. We addressed this question by studying erythropoiesis in mouse fetal liver in vivo. We found that the initial upregulation of cell surface CD71 identifies developmentally matched erythroblasts that are tightly synchronized in S-phase. We show that DNA replication within this but not subsequent cycles is required for a differentiation switch comprising rapid and simultaneous committal transitions whose precise timing was previously unknown. These include the onset of erythropoietin dependence, activation of the erythroid master transcriptional regulator GATA-1, and a switch to an active chromatin conformation at the Î²-globin locus. Specifically, S-phase progression is required for the formation of DNase I hypersensitive sites and for DNA demethylation at this locus. Mechanistically, we show that S-phase progression during this key committal step is dependent on downregulation of the cyclin-dependent kinase p57(KIP2) and in turn causes the downregulation of PU.1, an antagonist of GATA-1 function. These findings therefore highlight a novel role for a cyclin-dependent kinase inhibitor in differentiation, distinct to their known function in cell cycle exit. Furthermore, we show that a novel, mutual inhibition between PU.1 expression and S-phase progression provides a "synchromesh" mechanism that "locks" the erythroid differentiation program to the cell cycle clock, ensuring precise coordination of critical differentiation events.

A key commitment step in erythropoiesis is synchronized with the cell cycle clock through mutual inhibition between PU.1 and S-phase progression.

Prog&#xE9;niteurs h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques subissent une diff&#xE9;renciation lors de la navigation de plusieurs cycles de division cellulaire, mais il ne sait pas si ces deux processus sont coupl&#xE9;s. Nous avons abord&#xE9; cette question en &#xE9;tudiant l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se dans le foie du f&#x153;tus de souris in vivo. Nous avons constat&#xE9; que la r&#xE9;gulation &#xE0; la hausse initiale de la surface des cellules CD71 identifie d&#xE9;veloppemental correspond &#xE9;rythroblastes qui sont &#xE9;troitement synchronis&#xE9;s en phase S. Nous montrons que la r&#xE9;plication de l&#x26;#39;ADN dans cela, mais les cycles ult&#xE9;rieurs pas est n&#xE9;cessaire pour un commutateur de diff&#xE9;renciation comprenant rapide et simultan&#xE9;e des transitions d&#x26;#39;incarc&#xE9;ration dont le calendrier pr&#xE9;cis &#xE9;tait auparavant inconnu. , Notamment le d&#xE9;but de la d&#xE9;pendance &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tine, l&#x26;#39;activation de la transcription r&#xE9;gulateur ma&#xEE;tre &#xE9;rythro&#xEF;de GATA-1, et un commutateur &#xE0; une conformation de chromatine connexion au niveau du locus &#x3B2;-globine. En particulier, la progression de la phase S est n&#xE9;cessaire pour la formation de sites hypersensibles de DNase I et pour la d&#xE9;m&#xE9;thylation d&#x26;#39;ADN &#xE0; ce locus. M&#xE9;caniquement, nous montrons que S-phase de progression au cours de cette &#xE9;tape cl&#xE9; de renvoi d&#xE9;pend de la r&#xE9;gulation n&#xE9;gative de la kinase cycline-d&#xE9;pendante p57 (KIP2) et dans des causes &#xE0; son tour la r&#xE9;gulation n&#xE9;gative de PU.1, un antagoniste de la fonction de GATA-1. Ces r&#xE9;sultats soulignent donc un nouveau r&#xF4;le pour un inhibiteur de kinases cycline-d&#xE9;pendantes dans la diff&#xE9;renciation, distincte de leur fonction connue dans la sortie du cycle cellulaire. En outre, nous montrons que d&#x26;#39;un roman, l&#x26;#39;inhibition mutuelle entre PU.1 expression et S-phase de progression fournit une &#x26;quot;synchronis&#xE9;e&#x26;quot; m&#xE9;canisme qui &#xAB;verrouille&#xBB; le programme de diff&#xE9;renciation &#xE9;rythro&#xEF;de &#xE0; l&#x26;#39;horloge du cycle cellulaire, en assurant la coordination pr&#xE9;cise des &#xE9;v&#xE9;nements de diff&#xE9;renciation essentiels.

Une &#xE9;tape cl&#xE9; dans l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se engagement est synchronis&#xE9; avec l&#x26;#39;horloge du cycle cellulaire Gr&#xE2;ce inhibition mutuelle entre PU.1 et S-phase de progression

H&auml;matopoetische Vorl&auml;uferzellen unterziehen Differenzierung w&auml;hrend der Navigation mehrere Zellteilung-Zyklen, aber es ist nicht bekannt, ob diese beiden Prozesse gekoppelt sind. Wir widmeten sich dieser Frage durch das Studium der Erythropoese in Maus fetalen Leber in-vivo. Wir fanden, dass die anf&auml;ngliche Hochregulation der Zelloberfl&auml;che, die entwicklungspolitisch CD71 identifiziert Erythroblasten zugeordnet, die in S-Phase eng synchronisiert werden. Wir zeigen, dass die DNA-Replikation innerhalb dieses aber nicht nachfolgende Zyklen wird ben&ouml;tigt f&uuml;r eine Differenzierung-Schalter, bestehend aus schnellen und gleichzeitige Einlieferung &Uuml;berg&auml;nge deren zeitgenaues zuvor unbekannt war. Dazu geh&ouml;ren den Beginn der Erythropoetin-Abh&auml;ngigkeit, Aktivierung der Erythroid Meister transcriptional Regulator GATA-1 und eine Umstellung auf eine aktive Chromatin-Konformation, bei der &beta;-Globin Locus. Insbesondere Fortschreiten der S-Phase ist erforderlich f&uuml;r die Bildung von DNase I &uuml;berempfindlich Websites und f&uuml;r DNA-Demethylierung am dieses Locus. Mechanistisch, zeigen wir, dass die S-Phase Progression w&auml;hrend dieses Schritts wichtige Zwangseinweisung ist abh&auml;ngig von Heraufregulation des cyclin-abh&auml;ngige Kinase-p57(KIP2) und wiederum f&uuml;hrt die Heraufregulation des PU.1, ein Antagonist des GATA-1-Funktion. Diese Ergebnisse unterstreichen daher eine neue Rolle f&uuml;r ein cyclin-abh&auml;ngige Kinasehemmer bei Differenzierung, unterschiedliche an ihre bekannten Funktion im Zellzyklus-Exit. Dar&uuml;ber hinaus zeigen wir, dass einen Roman, gegenseitige Hemmung zwischen PU.1 Ausdruck und Fortschreiten der S-Phase bietet einen &quot;vollsynchronisiertes&quot; Mechanismus, der das Programm Erythroid Differenzierung der Zellzyklus-Uhr, eine genaue Koordinierung der kritische Differenzierung Ereignisse &quot;aufh&auml;ngt&quot;.

Ein wichtige Verpflichtung Schritt bei der Erythropoese wird mit der Uhr des Zellzyklus durch gegenseitige Hemmung zwischen PU.1 und S-Phasen Fortschreiten synchronisiert.

Progenitori ematopoietici subiscono differenziazione durante la navigazione di diversi cicli di divisione cellulare, ma non &egrave; noto se questi due processi sono accoppiati. Abbiamo rivolto questa domanda studiando l&#39;eritropoiesi nel fegato fetale di topo in vivo. Abbiamo trovato che la sovraregolazione di superficie cellulare che CD71 identifica inerente allo sviluppo iniziale corrispondenza eritroblasti strettamente sincronizzati in fase S. Mostriamo che la replicazione del DNA all&#39;interno di questo, ma non successivi cicli &egrave; richiesto per un interruttore di differenziazione che comprende le transizioni impegnativa rapida e simultanea cui timing preciso era precedentemente sconosciuto. Questi includono l&#39;insorgenza della dipendenza di eritropoietina, attivazione del regolatore trascrizionale master eritroidi GATA-1 e un interruttore per una conformazione della cromatina attiva presso il locus di &beta;-globina. In particolare, progressione di S-fase &egrave; necessaria per la formazione della dnasi I siti ipersensibili e per demetilazione del DNA a questo locus. Meccanicistico, mostriamo che progressione fase S durante questo passaggio chiave evasive dipende downregulation del p57(KIP2) di chinasi ciclina-dipendenti e a sua volta provoca la downregulation del PU.1, un antagonista della funzione GATA-1. Questi risultati evidenziano pertanto un ruolo romanzo per un inibitore delle chinasi ciclina-dipendente nella differenziazione, distinti per la loro funzione conosciuta in uscita del ciclo cellulare. Inoltre, ci mostrano che un romanzo, inibizione reciproca tra espressione PU.1 e progressione fase S fornisce un meccanismo di &quot;sincronizzato&quot; che si &quot;blocca&quot; il programma di differenziazione eritroide per l&#39;orologio del ciclo cellulare, assicurare un coordinamento preciso degli eventi critici di differenziazione.

Un passo fondamentale impegno nella eritropoiesi &egrave; sincronizzato con l&#39;orologio del ciclo cellulare attraverso l&#39;inibizione reciproca tra PU.1 e S-fase di progressione.

&#x9020;&#x8840;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x3092;&#x30CA;&#x30D3;&#x30B2;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;&#x5DEE;&#x5225;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;2&#x3064;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x304C;&#x7D50;&#x5408;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x80CE;&#x5150;&#x306E;&#x809D;&#x81D3;&#x3067;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x751F;&#x6210;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3053;&#x306E;&#x554F;&#x984C;&#x306B;&#x5BFE;&#x51E6;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;CD71&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3057;&#x3063;&#x304B;&#x308A;S&#x671F;&#x306B;&#x540C;&#x671F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x767A;&#x9054;&#x306B;&#x30DE;&#x30C3;&#x30C1;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x5185;&#x3067;&#x306E;DNA&#x8907;&#x88FD;&#x306F;&#x3001;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x30BF;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3001;&#x8FC5;&#x901F;&#x304B;&#x3064;&#x540C;&#x6642;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x9077;&#x79FB;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8868;&#x793A;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306F;&#x3001;&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x30DE;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x8EE2;&#x5199;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;GATA-1&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x3B2;-&#x30B0;&#x30ED;&#x30D3;&#x30F3;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x7ACB;&#x4F53;&#x69CB;&#x9020;&#x3078;&#x306E;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x3001;S&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x200B;&#x200B;&#x306F;DNase I&#x9AD8;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x90E8;&#x4F4D;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;DNA&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6A5F;&#x69CB;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30AD;&#x30FC;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x4E2D;&#x306B;S&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x200B;&#x200B;&#x306F;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;P57&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#xFF08;KIP2&#xFF09;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x9806;&#x756A;&#x306B;PU.1&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3001;GATA-1&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x30A2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x51FA;&#x53E3;&#x3067;&#x306E;&#x65E2;&#x77E5;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x306B;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;PU.1&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;S&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x200B;&#x200B;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x3001;&#x76F8;&#x4E92;&#x6291;&#x5236;&#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5DEE;&#x5225;&#x5316;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x8ABF;&#x6574;&#x3092;&#x78BA;&#x4FDD;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x306B;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x5206;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3092; &#x26;quot;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x26;quot;&#x3068; &#x26;quot;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AF;&#x30ED;&#x26;quot;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x7523;&#x751F;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x306F;&#x3001;PU.1&#x3068;S&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x200B;&#x200B;&#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x963B;&#x5BB3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x306B;&#x540C;&#x671F;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;

Hematopoietic progenitors &#xBC1B;&#xC544;&#xC57C; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC8FC;&#xAE30;&#xB97C; &#xD0D0;&#xC0C9; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xC54C;&#xC774; &#xB450; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xACB0;&#xD569; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xBD80;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xD0DC;&#xC544; &#xAC04; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xB97C; &#xACF5;&#xBD80; &#xD558; &#xC5EC;&#xC774; &#xC9C8;&#xBB38;&#xC744; &#xD574;&#xACB0;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; CD71 &#xC2DD;&#xBCC4; &#xBC1C;&#xB2EC;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; upregulation S &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE34;&#xBC00; &#xD558; &#xAC8C; &#xB3D9;&#xAE30;&#xD654; &#xB418;&#xB294; erythroblasts&#xC744; &#xC77C;&#xCE58; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC774; &#xB0B4; DNA &#xBCF5;&#xC81C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xD6C4;&#xC18D; &#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xD0C0;&#xC774;&#xBC0D;&#xC740; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xBE60;&#xB974;&#xACE0; &#xB3D9;&#xC2DC; &#xC5B8; &#xC9C8; &#xC804;&#xD658; &#xAD6C;&#xC131; &#xB41C; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBE48;&#xD608;&#xC99D; &#xC758;&#xC874;, erythroid &#xB9C8;&#xC2A4;&#xD130; transcriptional &#xADE4; GATA-1&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &beta;-globin &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD65C;&#xC131; chromatin &#xAD6C;&#xC870;&#xC5D0; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58;&#xC758; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xD3EC;&#xD568; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xD788;, S &#xC0C1; &#xC9C4;&#xD589;&#xC740; &#xB0B4;&#xAC00; &#xACFC;&#xBBFC; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; DNase &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;&#xC774; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; DNA demethylation&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C;. Mechanistically, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; S &#xC0C1; &#xC9C4;&#xD589;&#xC774; &#xD0A4; &#xC5B8; &#xC9C8; &#xB2E8;&#xACC4; &#xF06C; &#xC885;&#xC18D; &#xD0A4; p57(kip2)&#xC758; downregulation&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; PU.1, &#xAC00;&#xD0C0;-1 &#xD568;&#xC218;&#xB97C; &#xC801;&#xC5D0; &#xAC8C; downregulation&#xB97C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xBD84;&#xD654;, &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xCD9C;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C;&#xC5D0; &#xF06C; &#xC885;&#xC18D; kinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xAC15;&#xC870;. PU.1 &#xC2DD;&#xACFC; S &#xC0C1; &#xC9C4;&#xD589; &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC5B5;&#xC81C; &quot;&#xC7A0;&#xAE08;&quot; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xC870;&#xC815; &#xBCF4;&#xC7A5; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xD074;&#xB85D; erythroid &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &quot;synchromesh&quot; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC18C;&#xC124;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;.

&#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xD22C;&#xC785; &#xB2E8;&#xACC4; PU.1 &#xBC0F; S &#xC0C1; &#xC9C4;&#xD589; &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC2DC;&#xACC4;&#xC640; &#xB3D9;&#xAE30;&#xD654; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Progenitores hematopoy&#xE9;ticos someterse a la diferenciaci&#xF3;n durante la navegaci&#xF3;n de varios ciclos de divisi&#xF3;n celular, pero se desconoce si estos dos procesos se acoplan. Hemos tratado esta cuesti&#xF3;n mediante el estudio de la eritropoyesis en el h&#xED;gado de rat&#xF3;n fetal en vivo. Hemos encontrado que la activaci&#xF3;n inicial de CD71 en la superficie celular identifica el desarrollo emparejado eritroblastos que est&#xE1;n estrechamente sincronizadas en fase-S. Se demuestra que la replicaci&#xF3;n del ADN dentro de este, pero no ciclos posteriores se requiere de un interruptor de la diferenciaci&#xF3;n que comprende las transiciones r&#xE1;pidas y simult&#xE1;neas de prisi&#xF3;n preventiva, cuya fecha exacta era desconocida hasta entonces. Estos incluyen la aparici&#xF3;n de la dependencia de la eritropoyetina, la activaci&#xF3;n del regulador transcripcional eritroide maestro GATA-1, y un interruptor para una conformaci&#xF3;n activa de la cromatina en el locus &#x3B2;-globina. Espec&#xED;ficamente, la fase S progresi&#xF3;n se requiere para la formaci&#xF3;n de DNasa I sitios hipersensibles y por desmetilaci&#xF3;n del ADN en este locus. Mec&#xE1;nicamente, se muestra que la fase S progresi&#xF3;n durante esta etapa clave de internamiento depende de la regulaci&#xF3;n a la baja de la quinasa dependiente de ciclina P57 (kip2) y a su vez provoca la regulaci&#xF3;n a la baja de PU.1, un antagonista de GATA-1 funci&#xF3;n. Estos hallazgos destacan por lo tanto, un nuevo papel para un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina en la diferenciaci&#xF3;n, distinto a su funci&#xF3;n conocida en la salida del ciclo celular. Por otra parte, nos muestran que una novela, la inhibici&#xF3;n mutua entre PU.1 expresi&#xF3;n y la progresi&#xF3;n de la fase S proporciona una &#x26;quot;sincronizada&#x26;quot; mecanismo que &#x26;quot;bloquea&#x26;quot; el programa de diferenciaci&#xF3;n eritroide con el reloj del ciclo celular, lo que garantiza la coordinaci&#xF3;n precisa de los fen&#xF3;menos de diferenciaci&#xF3;n cr&#xED;ticos.

Un paso clave en el compromiso de la eritropoyesis est&#xE1; sincronizado con el reloj del ciclo celular mediante la inhibici&#xF3;n mutua entre PU.1 y la progresi&#xF3;n de la fase S

&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7EF4;&#x62A4;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x538B;&#x79EF;&#x548C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6C27;&#x5408;&#x57FA;&#x5E95;&#x7684;&#x72B6;&#x6001;&#xFF0C;&#x540C;&#x65F6;&#x5B89;&#x88C5;&#x52A0;&#x901F;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x4EA7;&#x8D2B;&#x8840;&#x3001; &#x5931;&#x8840;&#x6216;&#x9AD8;&#x7A7A;&#x4E2D;&#x7684;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7F3A;&#x6C27;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x6FC0;&#x7D20;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7D20; (Epo)&#xFF0C;&#x5DF2;&#x523A;&#x6FC0;&#x9020;&#x8840;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C; erythropoietic &#x7387;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;Epo &#x53CD;&#x5E94;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6210;&#x719F;&#x53D8;&#x6210;&#x7EA2;&#x8272;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E4B;&#x524D;&#xFF0C;&#x5FC5;&#x987B;&#x7ECF;&#x8FC7;&#x51E0;&#x4E2A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x56FA;&#x6709;&#x7684;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x9884;&#x8BA1;&#x51CF;&#x5C11;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x7A33;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5F3A;&#x8C03;&#x5176;&#x54CD;&#x5E94;&#x901F;&#x5EA6;&#x8F83;&#x6162;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x627E;&#x51FA;&#x4E00;&#x79CD;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x62B5;&#x6D88;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x8868;&#x660E;&#x813E;&#x65E9;&#x671F;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x5C14;&#x96C5;&#x4EA7;&#x751F;&#x8D1F;&#x9762;&#x7684;&#x5DE5;&#x7A0B;&#x83CC; Fas&#xFF0C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D7;&#x4F53;&#x548C;&#x5176;&#x914D;&#x4F53; FasL &#x8C03;&#x8282;&#x81EA;&#x8EAB;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; Fas &#x6216; FasL&#xFF0C;&#x7E41;&#x6B96;&#x5230;&#x514D;&#x75AB;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x80CC;&#x666F;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x907F;&#x514D;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x7EFC;&#x5408;&#x75C7;&#x4F34; Fas &#x7F3A;&#x5931;&#x3002;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6709;&#x8F83;&#x9AD8;&#x7684;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x538B;&#x79EF;&#x3001; &#x964D;&#x4F4E;&#x8840;&#x6E05; Epo &#x548C;&#x813E;&#x9020;&#x8840;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E; Fas &#x4E0D;&#x5229;&#x8C03;&#x8282;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x6574;&#x4E2A;&#x52A8;&#x7269;&#x4E00;&#x7EA7;&#x66F4;&#x7684;&#x591A;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;Fas &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x81EA;&#x52A8;&#x8C03;&#x8282;&#x529F;&#x80FD;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6C60;&#x5927;&#x5C0F;&#x7684;&#x813E;&#x65E9;&#x671F;&#x9664;&#x8349;&#x5242;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6BD4;&#x5BF9;&#x7167;&#x5C0F;&#x9F20;&#x660E;&#x663E;&#x66F4;&#x53D8;&#x5C14;&#x96C5;&#x6C60;&#x3002;&#x610F;&#x5916;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x635F;&#x5931;&#x8D1F;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x3001; &#x5C14;&#x96C5;&#x548C; ProE &#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x9AD8; Epo &#x54CD;&#x5E94;&#x7684;&#x6269;&#x5927;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6CE8;&#x5C04; Epo &#x6216;&#x5728;&#x7F3A;&#x6C27;&#x7684;&#x73AF;&#x5883;&#x4E2D;&#x653E;&#x7F6E; erythropoietic &#x7387;&#x589E;&#x52A0;&#xFF0C;&#x6EDE;&#x540E;&#x5927;&#x5927;&#x5728;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5; Fas &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x81EA;&#x52A8;&#x8C03;&#x8282;&#x529F;&#x80FD;&#x52A0;&#x5FEB;&#x4E86; erythropoietic &#x7684;&#x54CD;&#x5E94;&#x6765;&#x5F3A;&#x8C03;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x813E; erythropoietic &#x7EC4;&#x7EC7;&#x5185;&#x81EA;&#x52A8; Fas &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x8D1F;&#x8C03;&#x8282;&#x4F18;&#x5316;&#x4E2D;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6574;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5E2E;&#x52A9;&#x7EF4;&#x6301;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7A33;&#x6001;&#x7684;&#x57FA;&#x5E95;&#x7684;&#x72B6;&#x6001;&#xFF0C;&#x540C;&#x65F6;&#x52A0;&#x901F;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684; erythropoietic &#x7F51;&#x7EDC;&#x8FD0;&#x4F5C;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x52A8;&#x6001;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

Fas &#x8D1F;&#x9762;&#x81EA;&#x52A8;&#x8C03;&#x8282;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6210;&#x4EBA;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#xFF0C;&#x5E76;&#x52A0;&#x901F;&#x5176;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

Erythropoiesis maintains a stable hematocrit and tissue oxygenation in the basal state, while mounting a stress response that accelerates red cell production in anemia, blood loss or high altitude. Thus, tissue hypoxia increases secretion of the hormone erythropoietin (Epo), stimulating an increase in erythroid progenitors and erythropoietic rate. Several cell divisions must elapse, however, before Epo-responsive progenitors mature into red cells. This inherent delay is expected to reduce the stability of erythropoiesis and to slow its response to stress. Here we identify a mechanism that helps to offset these effects. We recently showed that splenic early erythroblasts, 'EryA', negatively regulate their own survival by co-expressing the death receptor Fas, and its ligand, FasL. Here we studied mice mutant for either Fas or FasL, bred onto an immune-deficient background, in order to avoid an autoimmune syndrome associated with Fas deficiency. Mutant mice had a higher hematocrit, lower serum Epo, and an increased number of splenic erythroid progenitors, suggesting that Fas negatively regulates erythropoiesis at the level of the whole animal. In addition, Fas-mediated autoregulation stabilizes the size of the splenic early erythroblast pool, since mutant mice had a significantly more variable EryA pool than matched control mice. Unexpectedly, in spite of the loss of a negative regulator, the expansion of EryA and ProE progenitors in response to high Epo in vivo, as well as the increase in erythropoietic rate in mice injected with Epo or placed in a hypoxic environment, lagged significantly in the mutant mice. This suggests that Fas-mediated autoregulation accelerates the erythropoietic response to stress. Therefore, Fas-mediated negative autoregulation within splenic erythropoietic tissue optimizes key dynamic features in the operation of the erythropoietic network as a whole, helping to maintain erythroid homeostasis in the basal state, while accelerating the stress response.

Negative autoregulation by Fas stabilizes adult erythropoiesis and accelerates its stress response.

&#xC9;rythropo&#xEF;&#xE8;se maintient un taux d&#x26;#39;h&#xE9;matocrite stable et l&#x26;#39;oxyg&#xE9;nation des tissus &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;tat basal, tandis que le montage d&#x26;#39;une r&#xE9;ponse au stress, qui acc&#xE9;l&#xE8;re la production de globules rouges dans l&#x26;#39;an&#xE9;mie, perte de sang ou de haute altitude. Ainsi, une hypoxie tissulaire augmente la s&#xE9;cr&#xE9;tion de l&#x26;#39;hormone &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tine (Epo), en stimulant une augmentation de prog&#xE9;niteurs &#xE9;rythro&#xEF;des et le taux de l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se. Plusieurs divisions cellulaires doit s&#x26;#39;&#xE9;couler, cependant, avant de l&#x26;#39;Epo-sensibles prog&#xE9;niteurs matures dans les cellules rouges. Ce d&#xE9;lai inh&#xE9;rent devrait permettre de r&#xE9;duire la stabilit&#xE9; de l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se et de ralentir sa r&#xE9;ponse au stress. Ici nous identifions un m&#xE9;canisme qui permet de compenser ces effets. Nous avons r&#xE9;cemment montr&#xE9; que les &#xE9;rythroblastes spl&#xE9;niques pr&#xE9;coces, &#xAB;Erya&#xBB;, r&#xE9;gulent n&#xE9;gativement leur propre survie par la co-expression de la Fas r&#xE9;cepteur de mort, et son ligand, FasL. Ici, nous avons &#xE9;tudi&#xE9; des souris mutantes pour Fas ou FasL soit, &#xE9;lev&#xE9;s sur un fond immunitaire d&#xE9;ficient, afin d&#x26;#39;&#xE9;viter un syndrome auto-immune associ&#xE9;e &#xE0; une carence Fas. Les souris mutantes a eu un h&#xE9;matocrite plus &#xE9;lev&#xE9;, plus faible s&#xE9;rum EPO, et une augmentation du nombre de prog&#xE9;niteurs &#xE9;rythro&#xEF;des spl&#xE9;niques, ce qui sugg&#xE8;re que Fas r&#xE9;gule n&#xE9;gativement l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se au niveau de l&#x26;#39;animal entier. En outre, Fas-m&#xE9;diation autor&#xE9;gulation stabilise la taille de la piscine &#xE9;rythroblaste d&#xE9;but de la rate, depuis des souris mutantes avait une piscine Erya significativement plus variables que les souris t&#xE9;moins appari&#xE9;s. De fa&#xE7;on inattendue, en d&#xE9;pit de la perte d&#x26;#39;un r&#xE9;gulateur n&#xE9;gatif, l&#x26;#39;expansion de Erya et les prog&#xE9;niteurs ProE en r&#xE9;ponse &#xE0; l&#x26;#39;Epo in vivo haute, ainsi que l&#x26;#39;augmentation du taux &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tique chez les souris inject&#xE9;es avec l&#x26;#39;Epo ou plac&#xE9; dans un environnement hypoxique, pris un net retard dans les souris mutantes. Ceci sugg&#xE8;re que l&#x26;#39;autor&#xE9;gulation Fas-m&#xE9;diation acc&#xE9;l&#xE8;re la r&#xE9;ponse &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tique au stress. Par cons&#xE9;quent, Fas-m&#xE9;diation autor&#xE9;gulation n&#xE9;gative au sein du tissu &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tique spl&#xE9;nique optimise principales caract&#xE9;ristiques dynamiques dans le fonctionnement du r&#xE9;seau &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tique dans son ensemble, contribue &#xE0; maintenir l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie &#xE9;rythro&#xEF;de &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;tat basal, tout en acc&#xE9;l&#xE9;rant la r&#xE9;ponse au stress.

Autor&#xE9;gulation n&#xE9;gative par Fas Stabilise l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se adultes et acc&#xE9;l&#xE8;re sa r&#xE9;ponse au stress

Erythropoese unterh&auml;lt eine stabile H&auml;matokrit und Gewebe Sauerstoffversorgung im basalen Zustand, bei der Montage einer Stress-Reaktion, die Produktion von roten Blutk&ouml;rperchen in An&auml;mie, Blutverlust oder gro&szlig;er H&ouml;he beschleunigt. Gewebehypoxie erh&ouml;ht damit, Sekretion von dem Hormon Erythropoetin (Epo), F&ouml;rderung einer Zunahme Erythroid Vorl&auml;uferzellen und erythropoetische Tarif. Mehrere Zellteilungen muss jedoch verstreichen, bevor die Epo-responsive Vorl&auml;uferzellen zu Erythrozyten Reifen. Diese inh&auml;renten Verz&ouml;gerung wird erwartet, um die Stabilit&auml;t der Erythropoese zu verringern und seine Reaktion auf stress zu verlangsamen. Hier erkennen wir einen Mechanismus, der hilft, diese Ausgaben auszugleichen. Wir zeigten k&uuml;rzlich, dass Milz fr&uuml;he Erythroblasten, &#39;EryA&#39;, ihr eigenes &Uuml;berleben negativ regulieren, indem die Todes-Rezeptor Fas und sein Ligand, FasL co-expressing. Hier studierte wir M&auml;use Mutant f&uuml;r Fas oder FasL, gez&uuml;chtet auf eine immun-defizienten im Hintergrund, um eine autoimmune Syndrom mit Fas-Mangel zu vermeiden. Mutant M&auml;use hatten einen h&ouml;heren H&auml;matokrit, niedrigere Serum Epo und eine erh&ouml;hte Anzahl von Milz Erythroid Vorfahre, was darauf hindeutet, dass Fas negativ reguliert Erythropoese auf der Ebene des gesamten Tieres. Dar&uuml;ber hinaus stabilisiert Fas-vermittelte &uuml;berl&auml;sst die Gr&ouml;&szlig;e der Milz fr&uuml;hen Erythroblast Pool, da mutierte M&auml;use einen deutlich mehr Variablen EryA-Pool als abgestimmte Steuerung M&auml;use hatte. Unerwartet, hinterher trotz dem Verlust einen negativen Regulator, der Ausbau der EryA und ProE Vorfahre als Reaktion auf hohe Epo in-vivo, sowie die Zunahme der erythropoetischen bei M&auml;usen injiziert mit Epo oder in einer Hypoxie-Umgebung, erheblich in die Mutante M&auml;use. Dies deutet darauf hin, dass die Fas-vermittelte &uuml;berl&auml;sst die erythropoetische Reaktion auf stress beschleunigt. Daher optimiert Fas-vermittelte negative Selbstregelung innerhalb Milz erythropoetischen Gewebes dynamische Hauptmerkmale im Betrieb der erythropoetischen Netzwerk als Ganzes, Unterst&uuml;tzung einer Erythroid Hom&ouml;ostase im basalen Zustand, bei der Beschleunigung der Reaktion auf Stress.

Negative Selbstregelung von Fas stabilisiert Erwachsenen Erythropoese und beschleunigt die Reaktion auf Stress.

L&#39;eritropoiesi mantiene un&#39;ossigenazione ematocrito e tessuto stabile nello stato basale, mentre una risposta di stress che accelera la produzione di globuli rossi in anemia, perdita di sangue o d&#39;alta quota di montaggio. Cos&igrave;, ipossia tissutale aumenta la secrezione dell&#39;eritropoietina ormone (Epo), stimolando un aumento in progenitori eritroidi e tasso eritropoietica. Diverse divisioni cellulari deve intercorrere, tuttavia, prima che progenitori Epo-reattiva maturano in globuli rossi. Questo ritardo inerente &egrave; previsto per ridurre la stabilit&agrave; dell&#39;eritropoiesi e a rallentare la sua risposta allo stress. Qui abbiamo identificato un meccanismo che contribuisce a compensare questi effetti. Abbiamo recentemente dimostrato che spleniche eritroblasti precoce, &#39;EryA&#39;, regolano negativamente la propria sopravvivenza da co-expressing il recettore di morte Fas e il ligando, FasL. Qui abbiamo studiato mutante topi per Fas o FasL, allevato su uno sfondo di deficit immunitario, al fine di evitare una sindrome autoimmune associata a deficit di Fas. Topi mutanti avevano un ematocrito pi&ugrave; alto, pi&ugrave; basso siero Epo e un aumento del numero di progenitori eritroidi splenica, suggerendo che Fas regola negativamente l&#39;eritropoiesi a livello dell&#39;intero animale. Inoltre, Fas-mediata autoregolazione stabilizza le dimensioni del pool di eritroblasti splenica precoce, poich&eacute; topi mutanti avevano una piscina EryA significativamente pi&ugrave; variabile rispetto a topi di controllo corrispondente. Inaspettatamente, nonostante la perdita di un regolatore negativo, l&#39;espansione di progenitori EryA e ProE in risposta all&#39;Epo elevato in vivo, cos&igrave; come l&#39;aumento nel tasso di eritropoietica nei topi iniettati con Epo o inserito in un ambiente ipossico, ritardate in modo significativo in topi mutanti. Questo suggerisce che Fas-mediata autoregolazione accelera la risposta eritropoietica allo stress. Pertanto, Fas-mediata di autoregolazione negativa all&#39;interno del tessuto splenico eritropoietica ottimizza la funzionalit&agrave; dinamiche chiave nel funzionamento della rete eritropoietica nel suo complesso, contribuendo a mantenere l&#39;omeostasi eritroidi nello stato basale, accelerando la risposta allo stress.

Autoregolazione negativa da Fas stabilizza l&#39;eritropoiesi adulti e accelera la sua risposta allo stress.

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&#x26;#39;EryA&#x26;#39;&#x3001;&#x8CA0;&#x6B7B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;Fas&#x3092;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x81EA;&#x5206;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3001;Fas&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Fas&#x6B20;&#x640D;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x3092;&#x907F;&#x3051;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x80CC;&#x666F;&#x306B;&#x98FC;&#x80B2;&#x306F;&#x3001;Fas&#x307E;&#x305F;&#x306F;FasL&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;Fas&#x306B;&#x60AA;&#x5F71;&#x97FF;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x751F;&#x6210;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x9AD8;&#x3044;&#x30D8;&#x30DE;&#x30C8;&#x30AF;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C8;&#x5024;&#x3001;&#x4F4E;&#x3044;&#x8840;&#x6E05;Epo&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x813E;&#x81D3;&#x306E;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x6570;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x305F;&#x5BFE;&#x7167;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x306F;&#x308B;&#x304B;&#x306B;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x5909;&#x6570;EryA&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;Fas&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306F;&#x3001;&#x813E;&#x81D3;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#xB7;&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x3092;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E88;&#x671F;&#x305B;&#x305A;&#x3001;&#x8CA0;&#x306E;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x9AD8;&#x3044;in vivo&#x3067;&#x306E;EPO&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;EPO&#x3068;&#x6CE8;&#x5165;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x74B0;&#x5883;&#x306B;&#x7F6E;&#x304B;&#x308C;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x7387;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306B;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3057;&#x3066;EryA&#x3068;ProE&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x306F;&#x3001;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x9045;&#x308C;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;Fas&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x81EA;&#x52D5;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x304C;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x9020;&#x8840;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3092;&#x52A0;&#x901F;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x813E;&#x81D3;&#x306E;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x9020;&#x8840;&#x7D44;&#x7E54;&#x5185;&#x3067;&#x306E;Fas&#x5A92;&#x4ECB;&#x8CA0;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3001;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x52A0;&#x901F;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;&#x57FA;&#x5E95;&#x72B6;&#x614B;&#x3067;&#x306F;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x3092;&#x52A9;&#x3051;&#x3001;&#x5168;&#x4F53;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x904B;&#x7528;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x52D5;&#x7684;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x6700;&#x9069;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Fas&#x6297;&#x4F53;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8CA0;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306F;&#x5927;&#x4EBA;&#x9020;&#x8840;&#x3092;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x52A0;&#x901F;

&#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xB294; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xBCF4;&#xD1B5; &#xBC0F; &#xC870;&#xC9C1; &#xC0B0;&#xC18C; &#xAE30;&#xC800; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE48; &#xD608;, &#xD608;&#xC561; &#xC190;&#xC2E4; &#xB610;&#xB294; &#xB192;&#xC740; &#xACE0;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xB808;&#xB4DC; &#xC140; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xAC00;&#xC18D; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xD0D1;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC720;&#xC9C0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC870;&#xC9C1; hypoxia erythroid progenitors&#xACFC; erythropoietic &#xC728;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; erythropoietin (Epo)&#xC758; &#xBD84; &#xBE44;&#xB97C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;,&#xB97C;, Epo &#xBC18;&#xC751; progenitors &#xB808;&#xB4DC; &#xC140;&#xC5D0; &#xC131;&#xC219; &#xB418;&#xAE30; &#xC804;&#xC5D0; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC140; &#xBD84;&#xD560; &#xACBD;&#xACFC; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB0B4;&#xC7AC; &#xB41C; &#xC9C0;&#xC5F0;&#xC740; &#xC904;&#xC774;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xC758; &#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xBC0F; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5; &#xC18D;&#xB3C4;&#xB97C; &#xC608;&#xC0C1; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC0C1;&#xC1C4; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; &#xBE44;&#xC7A5; &#xCD08;&#xAE30; erythroblasts &#39;EryA&#39;&#xB294; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; Fas, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xADF8; ligand FasL co-expressing&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC790;&#xC2E0;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874; &#xADDC;&#xC81C; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Fas &#xB610;&#xB294; &#xBA74;&#xC5ED; &#xACB0;&#xD54D; &#xBC30;&#xACBD;&#xC73C;&#xB85C; Fas &#xACB0;&#xD54D;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC744; &#xD53C;&#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC0AC;&#xC721; &#xD558;&#xB294; FasL &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xACF5;&#xBD80; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC950; &#xB192;&#xC740; &#xBCF4;&#xD1B5;, &#xB0AE;&#xC740; &#xD608; &#xCCAD; Epo, &#xBE44;&#xC7A5; erythroid progenitors, Fas &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC804;&#xCCB4; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C; &#xC870;&#xC808; &#xC81C;&#xC548; &#xC218;&#xAC00; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, Fas &#xC911;&#xC7AC; autoregulation &#xC548;&#xC815;&#xD654; &#xBE44;&#xC7A5; &#xCD08;&#xAE30; erythroblast &#xD480;&#xC758; &#xD06C;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950; &#xD588;&#xB2E4; &#xC77C;&#xCE58; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD6E8;&#xC52C; &#xB354; &#xAC00;&#xBCC0; EryA &#xD480;. &#xC608;&#xAE30;&#xCE58; &#xC54A;&#xAC8C;, &#xC0DD;&#xC950; Epo &#xC8FC;&#xC0AC; &#xB610;&#xB294; &#xC0B0;&#xC18C; &#xD658;&#xACBD;&#xC5D0;&#xC11C; erythropoietic &#xC18D;&#xB3C4;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;, &#xB192;&#xC740; Epo vivo&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5; EryA &#xBC0F; ProE progenitors &#xD655;&#xC7A5; &#xC190;&#xC2E4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;. &#xC774; Fas &#xC911;&#xC7AC; autoregulation &#xADF8; &#xAC00;&#xC18D; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; erythropoietic &#xC751;&#xB2F5; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xBE44;&#xC7A5; erythropoietic &#xC870;&#xC9C1; &#xB0B4; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; autoregulation Fas &#xC911;&#xC7AC; &#xD0A4; &#xB3D9;&#xC801; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xAC00;&#xC18D;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xAE30;&#xC800; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0;&#xC11C; erythroid &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC720;&#xC9C0;&#xB97C; &#xC804;&#xCCB4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; erythropoietic &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xC758; &#xC791;&#xB3D9;&#xC744; &#xCD5C;&#xC801;&#xD654; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Fas&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; autoregulation &#xC131;&#xC778; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC548;&#xC815;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xAC00;&#xC18D; &#xD55C;&#xB2E4;.

Eritropoyesis mantiene un hematocrito estable y oxigenaci&#xF3;n de los tejidos en el estado basal, mientras que el montaje de una respuesta de estr&#xE9;s que acelera la producci&#xF3;n de gl&#xF3;bulos rojos en la anemia, la p&#xE9;rdida de sangre o de gran altitud. Por lo tanto, la hipoxia tisular aumenta la secreci&#xF3;n de la hormona eritropoyetina (EPO), estimulando un aumento de los progenitores eritroides y la tasa de eritropoy&#xE9;tica. Varias divisiones celulares transcurrir debe, sin embargo, antes de Epo-sensibles progenitores madurar en c&#xE9;lulas rojas. Este retraso inherente se espera que reduzca la estabilidad de la eritropoyesis y para retardar su respuesta al estr&#xE9;s. Aqu&#xED; podemos identificar un mecanismo que ayuda a compensar estos efectos. Recientemente, hemos demostrado que los eritroblastos del bazo, los primeros &#x26;#39;Erya&#x26;#39;, regulan negativamente su propia supervivencia por la co-expresi&#xF3;n del receptor Fas muerte, y su ligando, FasL. Aqu&#xED; se estudiaron ratones mutantes, ya sea para Fas o FasL, criados en un fondo inmune deficiente, con el fin de evitar un s&#xED;ndrome autoinmune asociada con la deficiencia de Fas. Los ratones mutantes ten&#xED;an un hematocrito superior, inferior suero Epo, y un aumento del n&#xFA;mero de progenitores eritroides espl&#xE9;nicos, lo que sugiere que Fas regula negativamente la eritropoyesis a nivel de todo el animal. Por otra parte, mediada por Fas autorregulaci&#xF3;n estabiliza el tama&#xF1;o de la piscina eritroblasto principios del bazo, ya que los ratones mutantes ten&#xED;an una piscina Erya significativamente m&#xE1;s variable que los ratones de control emparejados. Inesperadamente, a pesar de la p&#xE9;rdida de un regulador negativo, la expansi&#xF3;n de Erya y progenitores ProE en respuesta a alta Epo in vivo, as&#xED; como el aumento de la tasa eritropoy&#xE9;tica en ratones inyectados con EPO o colocados en un ambiente hip&#xF3;xico, rezagada significativamente en los ratones mutantes. Esto sugiere que la autorregulaci&#xF3;n mediada por Fas acelera la respuesta eritropoy&#xE9;tica al estr&#xE9;s. Por lo tanto, mediada por Fas autorregulaci&#xF3;n negativa dentro del tejido espl&#xE9;nico eritropoy&#xE9;tico optimiza las principales caracter&#xED;sticas din&#xE1;micas en el funcionamiento de la red eritropoy&#xE9;tico como un todo, ayudando a mantener la homeostasis eritroide en el estado basal, mientras se acelera la respuesta al estr&#xE9;s.

La autorregulaci&#xF3;n negativa por Fas Estabiliza la eritropoyesis para adultos y acelera su Respuesta al Estr&#xE9;s

&#x4FC3;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7D20; (Epo) (EpoR) &#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x548C;&#x5176;&#x52A0;&#x901F;&#x5EA6;&#x4F4E;&#x6C27;&#x5E94;&#x6FC0;&#x3002;&#x51E0;&#x4E2A;&#x663E;&#x7136;&#x662F;&#x591A;&#x4F59;&#x7684; EpoR &#x751F;&#x5B58;&#x9014;&#x5F84;&#x67E5;&#x660E;&#x4E86;&#x4F53;&#x5916;&#xFF0C;&#x63D0;&#x9AD8;&#x5176;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x4E13;&#x95E8;&#x5316;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x6A21;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x6025;&#x6027;&#x548C;&#x6162;&#x6027;&#x7684;&#x538B;&#x529B;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x7F3A;&#x6C27;&#x73AF;&#x5883;&#x548C; &beta;-&#x5730;&#x4E2D;&#x6D77;&#x8D2B;&#x8840;&#xFF0C;&#x6765;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E24;&#x79CD;&#x9664;&#x8349;&#x5242;&#x751F;&#x5B58;&#x9014;&#x5F84;&#x4F53;&#x5185;&#x4E24;&#x79CD;&#x622A;&#x7136;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x3002;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1;&#x86CB;&#x767D; Bcl-x(L) &#x662F;&#x5FEB;&#x901F;&#x4F46;&#x77AC;&#x6001;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x6D46;&#x6DB2;&#x86CB;&#x767D; Bim &#x65F6;&#x901F;&#x5EA6;&#x8F83;&#x6162;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6301;&#x4E45;&#x6027;&#x3002;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x611F;&#x5B98;&#x7684;&#x9002;&#x5E94;&#xFF0C;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;Bcl-x(L) &#x901A;&#x8DEF;&quot;&#x91CD;&#x7F6E;&#xFF0C;&quot;&#x4ECE;&#x800C;&#x4F7F;&#x5176;&#x53EF;&#x4EE5;&#x91CD;&#x65B0;&#x5BF9;&#x6162;&#x6027;&#x5E94;&#x6FC0;&#x523A;&#x6FC0;&#x4E0A;&#x53E0;&#x52A0;&#x7684;&#x6025;&#x6027;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&quot;&#x6572;&#x5165;&quot;&#x9F20;&#x6807;&#x8868;&#x793A;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; EpoRs &#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; Bcl-x(L) &#x54CD;&#x5E94;&#x4E2D;&#x7684;&#x9002;&#x5E94;&#x53D1;&#x751F;&#x53CA;&#x5176;&#x4E0A;&#x6E38;&#x8C03;&#x8282;&#x5668; Stat5 &#x7684;&#x9002;&#x5E94;&#xFF0C;&#x4E24;&#x8005;&#x90FD;&#x8981;&#x6C42; EpoR &#x8FDC;&#x7AEF;&#x80DE;&#x8D28;&#x57DF;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x751F;&#x5B58;&#x8DEF;&#x5F84;&#x663E;&#x793A;&#x6B64;&#x524D;&#x6CA1;&#x6709;&#x60F3;&#x5230;&#x529F;&#x80FD;&#x4E13;&#x95E8;&#x5316;&#x7684;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x6025;&#x6027;&#x548C;&#x6162;&#x6027;&#x9636;&#x6BB5;&#x3002;Bcl-x(L) &#x611F;&#x5E94;&#x63D0;&#x4F9B;&quot;&#x6743;&#x5B9C;&#x4E4B;&#x8BA1;&quot;&#x6025;&#x6027;&#x5E94;&#x6FC0;&#xFF0C;&#x76F4;&#x5230;&#x901F;&#x5EA6;&#x8F83;&#x6162;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6C38;&#x4E45;&#x901A;&#x8DEF;&#x88AB;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;Bcl-x(L) &#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x62AC;&#x9AD8;&#x53EF;&#x80FD;&#x53D7;&#x635F;&#x7684;&#x9002;&#x5E94;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x589E;&#x751F;&#x5F02;&#x5E38;&#x75BE;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4EA7;&#x751F;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;

&#x5BF9;&#x6BD4; Bcl-xl &#x548C; Bim erythropoietic &#x751F;&#x5B58;&#x9014;&#x5F84;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x52A8;&#x6001;&#x54CD;&#x5E94;&#x3002;

Survival signaling by the erythropoietin (Epo) receptor (EpoR) is essential for erythropoiesis and for its acceleration in hypoxic stress. Several apparently redundant EpoR survival pathways were identified in vitro, raising the possibility of their functional specialization in vivo. Here we used mouse models of acute and chronic stress, including a hypoxic environment and Î²-thalassemia, to identify two markedly different response dynamics for two erythroblast survival pathways in vivo. Induction of the antiapoptotic protein Bcl-x(L) is rapid but transient, while suppression of the proapoptotic protein Bim is slower but persistent. Similar to sensory adaptation, however, the Bcl-x(L) pathway "resets," allowing it to respond afresh to acute stress superimposed on a chronic stress stimulus. Using "knock-in" mouse models expressing mutant EpoRs, we found that adaptation in the Bcl-x(L) response occurs because of adaptation of its upstream regulator Stat5, both requiring the EpoR distal cytoplasmic domain. We conclude that survival pathways show previously unsuspected functional specialization for the acute and chronic phases of the stress response. Bcl-x(L) induction provides a "stop-gap" in acute stress, until slower but permanent pathways are activated. Furthermore, pathologic elevation of Bcl-x(L) may be the result of impaired adaptation, with implications for myeloproliferative disease mechanisms.

Contrasting dynamic responses in vivo of the Bcl-xL and Bim erythropoietic survival pathways.

Survie de signalisation par l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tine (Epo) r&#xE9;cepteur (EpoR) est essentiel pour l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se et pour son acc&#xE9;l&#xE9;ration dans le stress hypoxique. Plusieurs apparemment redondantes voies de survie EPOR ont &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;s in vitro, ce qui soul&#xE8;ve la possibilit&#xE9; de leur sp&#xE9;cialisation fonctionnelle in vivo. Ici nous avons utilis&#xE9; des souris mod&#xE8;les de stress aigu et chronique, y compris un environnement hypoxique et &#x3B2;-thalass&#xE9;mie, d&#x26;#39;identifier deux dynamiques de r&#xE9;ponse nettement diff&#xE9;rentes pour les deux voies de survie &#xE9;rythroblastiques in vivo. L&#x26;#39;induction de la prot&#xE9;ine anti-apoptotique Bcl-x (L) est rapide mais transitoire, tandis que la suppression de la prot&#xE9;ine proapoptotique Bim est plus lente mais persistante. Semblable &#xE0; l&#x26;#39;adaptation sensorielle, cependant, la famille Bcl-x (L) voie &#x26;quot;r&#xE9;initialise,&#x26;quot; lui permettant de r&#xE9;pondre &#xE0; nouveau &#xE0; un stress aigu superpos&#xE9; &#xE0; un stimulus de stress chronique. Utilisation de &#xAB;knock-in&#xBB; des mod&#xE8;les de souris exprimant EpoRs mutantes, nous avons constat&#xE9; que l&#x26;#39;adaptation dans la famille Bcl-x (L) se produit parce que la r&#xE9;ponse de l&#x26;#39;adaptation de son r&#xE9;gulateur en amont Stat5, qui exigent que le EpoR domaine cytoplasmique distale. Nous concluons que les voies de survie montrent jusque-l&#xE0; insoup&#xE7;onn&#xE9;e sp&#xE9;cialisation fonctionnelle pour les phases aigu&#xEB;s et chroniques de la r&#xE9;ponse au stress. Bcl-x (L) &#xE0; induction fournit un &#x26;quot;bouche-trou&#x26;quot; dans le stress aigu, jusqu&#x26;#39;&#xE0; ce que les voies plus lentes, mais permanente, sont activ&#xE9;s. En outre, l&#x26;#39;&#xE9;l&#xE9;vation pathologique de la prot&#xE9;ine Bcl-x (L) peut &#xEA;tre le r&#xE9;sultat d&#x26;#39;une adaptation avec facult&#xE9;s affaiblies, avec des implications pour les m&#xE9;canismes des maladies my&#xE9;loprolif&#xE9;ratives.

Contrastant r&#xE9;ponses dynamiques in vivo de la prot&#xE9;ine Bcl-xL et voies de Bim survie &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tiques

&Uuml;berleben, die Signalisierung durch Erythropoetin (Epo) Rezeptor (EpoR) ist wesentlich f&uuml;r die Erythropoese und seine Beschleunigung Hypoxie Stress. Mehrere scheinbar redundante EpoR &uuml;berleben Bahnen wurden in vitro erh&ouml;hen die M&ouml;glichkeit, ihre funktionale Spezialisierung in-vivo identifiziert. Hier haben wir Mausmodelle von akuter und chronischer Stress, einschlie&szlig;lich einer Hypoxie Umwelt und &beta;-Thalass&auml;mie, verwendet, um zwei deutlich verschiedene Antwort-Dynamik f&uuml;r zwei Erythroblast &uuml;berleben Wege in-vivo zu identifizieren. Induktion des Proteins Antiapoptotic Bcl-x(L) ist rapid aber vor&uuml;bergehend, w&auml;hrend Unterdr&uuml;ckung von Proapoptotischen Protein Bim langsamer, aber beharrlichen. &Auml;hnlich wie sensorische Anpassung, &quot;setzt jedoch die Bcl-x(L)-Pathway,&quot; erm&ouml;glicht es, einen Neuanfang auf akuten Stress &uuml;berlagert ein chronischer Stress-Reiz zu reagieren. Mit &quot;Knock-in&quot; Maus Modelle Mutant EpoRs zum Ausdruck zu bringen, wir fanden, dass Anpassung in der Bcl-x(L)-Antwort aufgrund der Anpassung der seine upstream Regler Stat5 auftritt, erfordern beide die EpoR distale zytoplasmatische Dom&auml;ne. Wir schlie&szlig;en, dass &uuml;berleben Bahnen vorher unvermutetes funktionale Spezialisierung f&uuml;r die akuten und chronischen Phasen der Stress-Reaktion zeigen. BCL-x(L) Induktion bietet eine &quot;Stop-L&uuml;cke&quot; in akutem Stress bis langsamer aber permanente Bahnen werden aktiviert. Dar&uuml;ber hinaus kann pathologische Erh&ouml;hung von Bcl-x(L) das Ergebnis gest&ouml;rter Anpassung, mit Auswirkungen f&uuml;r myeloproliferative Krankheitsmechanismen sein.

Kontrastierende dynamischer Antworten in-vivo der Bcl-xL und Bim erythropoetische &uuml;berleben Bahnen.

Sopravvivenza di segnalazione per il recettore dell&#39;eritropoietina (Epo) (EpoR) &egrave; essenziale per l&#39;eritropoiesi e per la sua accelerazione dello stress ipossico. Diversi percorsi di sopravvivenza EpoR apparentemente ridondanti sono stati identificati in vitro, alzando la possibilit&agrave; della loro specializzazione funzionale in vivo. Qui abbiamo usato i modelli murini di stress acuto e cronico, tra cui un ambiente ipossico e &beta;-talassemia, per identificare due dinamiche di risposta nettamente diverso per due percorsi di sopravvivenza di eritroblasti in vivo. Induzione della proteina antiapoptotici Bcl-x(L) &egrave; rapido ma temporaneo, mentre l&#39;eliminazione della proteina Miselli Bim &egrave; pi&ugrave; lenta ma persistente. Simile all&#39;adattamento sensoriale, tuttavia, il percorso Bcl-x(L) &quot;Reimposta,&quot; che gli permette di rispondere da capo a stress acuti sovrapposti su uno stimolo di stress cronico. Utilizzando mouse &quot;knock-in&quot; modelli esprimendo mutante EpoRs, abbiamo trovato che adattamento nella risposta Bcl-x(L) si verifica a causa di adattamento del suo regolatore a Monte Stat5, entrambi che richiede il dominio citoplasmatico distale EpoR. Concludiamo che percorsi di sopravvivenza mostrano in precedenza insospettati specializzazione funzionale per le fasi acute e croniche della risposta allo stress. BCL-x(L) induzione fornisce un &quot;stop-gap&quot; dello stress acuto, fino a quando non &egrave; pi&ugrave; lento ma sono attivati percorsi permanenti. Inoltre, elevazione patologica del Bcl-x(L) potrebbe essere il risultato dell&#39;adattamento alterata, con implicazioni per i meccanismi di malattia mieloproliferativa.

Contrasto dinamico responses in vivo del Bcl-xL e percorsi di sopravvivenza eritropoietica Bim.

&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#xFF08;EPO&#xFF09;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;EPOR&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x200B;&#x200B;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x306F;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3067;&#x306E;&#x52A0;&#x901F;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x5197;&#x9577;&#x306A;EPOR&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x305D;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7279;&#x5316;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x3001;in vitro&#x3067;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;2&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;2&#x3064;&#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x304F;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x74B0;&#x5883;&#x3068;&#x3B2;-&#x30B5;&#x30E9;&#x30BB;&#x30DF;&#x30A2;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x6025;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6162;&#x6027;&#x7684;&#x306A;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x4FC3;&#x9032;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;Bim&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x304C;&#x9045;&#x304F;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x9593;&#x3001;&#x6297;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;Bc&#x200B;&#x200B;l-X&#xFF08;L&#xFF09;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306F;&#x3001;&#x6025;&#x901F;&#x306A;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x306A;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x611F;&#x899A;&#x7684;&#x9069;&#x5FDC;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x6025;&#x6027;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x65B0;&#x305F;&#x306B;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3059;&#x308B;Bcl-X&#xFF08;L&#xFF09;&#x7D4C;&#x8DEF; &#x26;quot;&#x304C;&#x30EA;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x26;quot;&#x6162;&#x6027;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x91CD;&#x7573;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001; &#x26;quot;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x3067;&#x26;quot;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;EpoRs&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;Bcl-X&#xFF08;L&#xFF09;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3067;&#x305D;&#x306E;&#x9069;&#x5FDC;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x4E0A;&#x6D41;&#x306E;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;Stat5&#x306E;&#x9069;&#x5FDC;&#x304C;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x3001;EPOR&#x9060;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x4E21;&#x65B9;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x6025;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6162;&#x6027;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x306E;&#x4EE5;&#x524D;&#x306F;&#x601D;&#x3044;&#x3082;&#x5BC4;&#x3089;&#x306A;&#x3044;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;&#x5206;&#x696D;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3068;&#x7D50;&#x8AD6;&#x4ED8;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x9045;&#x304F;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x6052;&#x4E45;&#x7684;&#x306A;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x304C;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x307E;&#x3067;&#x306E;Bcl-X&#xFF08;L&#xFF09;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306F;&#x3001;&#x6025;&#x6027;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3067; &#x26;quot;&#x30B9;&#x30C8;&#x30C3;&#x30D7;&#x30AE;&#x30E3;&#x30C3;&#x30D7;&#x26;quot;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x306F;&#x3001;Bcl-X&#xFF08;L&#xFF09;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x4E0A;&#x6607;&#x306F;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x5897;&#x6B96;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3078;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3067;&#x3001;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x9069;&#x5FDC;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#x306E;Bcl-xL&#x304A;&#x3088;&#x3073;BIM&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#x751F;&#x5B58;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x306E;&#x52D5;&#x7684;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x5BFE;&#x6BD4;

&#xC0DD;&#xC874; (EpoR) erythropoietin (Epo) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2E0;&#xD638; hypoxic &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C; &#xBC0F; &#xADF8; &#xAC00;&#xC18D;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xBD84;&#xBA85;&#xD788; &#xC911;&#xBCF5; EpoR &#xC0DD;&#xC874; &#xACBD;&#xB85C; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xAD00;, in vivo &#xAE30;&#xB2A5; &#xC804;&#xBB38;&#xD654; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xC81C;&#xAE30; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xB450; erythroblast &#xC0DD;&#xC874; &#xACBD;&#xB85C; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xC751;&#xB2F5; &#xC5ED;&#xD559;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; hypoxic &#xD658;&#xACBD; &#xBC0F; &beta;-thalassemia&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xAE09;&#xC131; &#xBC0F; &#xB9CC;&#xC131; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC758; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Antiapoptotic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; bcl-x(l)&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xACFC;&#xB3C4;, proapoptotic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; Bim&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB294; &#xB290;&#xB9B0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC601;&#xAD6C;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xAC10;&#xAC01; &#xC801;&#xC751;&#xACFC; &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C;,, Bcl-x(L) &#xD1B5;&#xB85C; &quot;&#xC7AC;&#xC124;&#xC815;,&quot; &#xB9CC;&#xC131; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xACB9;&#xCCD0; &#xAE09;&#xC131; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC0C8;&#xB85C; &#xC751;&#xB2F5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB3C4;&#xB85D; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB458; &#xB2E4; EpoR &#xC6D0;&#xC2EC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC694;&#xAD6C; &quot;&#xB178;&#xD06C;&#xC5D0;&#xC11C;&quot; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; Bcl-x(L) &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC801;&#xC751;&#xC758; &#xC5C5;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; stat5&#xC758; &#xC801;&#xC751; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Epors&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC0DD;&#xC874; &#xACBD;&#xB85C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xB73B;&#xBC16;&#xB41C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC804;&#xBB38;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xAE09;&#xC131; &#xBC0F; &#xB9CC;&#xC131; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xACB0;&#xB860;. &#xAE09;&#xC131; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;, &#xB290;&#xB9B0; &#xB54C;&#xAE4C;&#xC9C0; &quot;&#xC911;&#xC9C0;-&#xACA9;&#xCC28;&quot;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; Bcl-x(L) &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC601;&#xAD6C; &#xACBD;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, bcl-x(l)&#xC758; pathologic &#xC0C1;&#xC2B9; myeloproliferative &#xC9C8;&#xBCD1; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC758;&#xBBF8;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC7A5;&#xC560; &#xC801;&#xC751;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB3D9;&#xC801; &#xC751;&#xB2F5; Bcl xL &#xBC0F; Bim erythropoietic &#xC0DD;&#xC874; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; vivo&#xB97C; &#xB300;&#xC870;.

Supervivencia de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de la eritropoyetina (EPO) del receptor (EpoR) es esencial para la eritropoyesis y su aceleraci&#xF3;n en el estr&#xE9;s hip&#xF3;xico. Varias v&#xED;as de EpoR aparentemente redundantes de supervivencia fueron identificados in vitro, aumentando la posibilidad de su especializaci&#xF3;n funcional in vivo. Aqu&#xED; hemos utilizado modelos de rat&#xF3;n de estr&#xE9;s agudo y cr&#xF3;nico, incluyendo un ambiente hip&#xF3;xico y la &#x3B2;-talasemia, para identificar dos din&#xE1;micas muy diferentes de respuesta de dos v&#xED;as eritroblasto supervivencia in vivo. La inducci&#xF3;n de la prote&#xED;na antiapopt&#xF3;tica Bcl-x (L) es r&#xE1;pida, pero transitoria, mientras que la supresi&#xF3;n de la prote&#xED;na Bim proapopt&#xF3;tico es m&#xE1;s lento, pero persistente. Al igual que la adaptaci&#xF3;n sensorial, sin embargo, la Bcl-x (L) y la v&#xED;a &#x26;quot;restablece&#x26;quot;, a fin de responder de nuevo a estr&#xE9;s agudo superpuesto a un est&#xED;mulo de estr&#xE9;s cr&#xF3;nico. El uso de &#x26;quot;knock-in&#x26;quot; modelos de rat&#xF3;n que expresan EpoRs mutantes, se encontr&#xF3; que la adaptaci&#xF3;n de la Bcl-x (L) la respuesta se debe a la adaptaci&#xF3;n de su regulador de aguas arriba STAT5, tanto que requiere el dominio de EpoR citoplasm&#xE1;tica distal. Llegamos a la conclusi&#xF3;n de que las v&#xED;as de supervivencia muestran especializaci&#xF3;n funcional insospechado de las fases aguda y cr&#xF3;nica de la respuesta al estr&#xE9;s. Bcl-x (L) de inducci&#xF3;n ofrece una &#x26;quot;soluci&#xF3;n temporal&#x26;quot; en el estr&#xE9;s agudo, hasta que las v&#xED;as m&#xE1;s lentas pero permanente se activan. Por otra parte, la elevaci&#xF3;n patol&#xF3;gica de Bcl-x (L) puede ser el resultado de la adaptaci&#xF3;n deficiente, con implicaciones para los mecanismos de las enfermedades mieloproliferativas.

Article	Year
Activation of p38 MAP kinase by DNA double-strand breaks in V(D)J recombination induces a G2/M cell cycle checkpoint. The EMBO journal\| PubMed ID: 16456545	2006
A key commitment step in erythropoiesis is synchronized with the cell cycle clock through mutual inhibition between PU.1 and S-phase progression. PLoS biology\| PubMed ID: 20877475	2010
Negative autoregulation by Fas stabilizes adult erythropoiesis and accelerates its stress response. PloS one\| PubMed ID: 21760888	2011
Contrasting dynamic responses in vivo of the Bcl-xL and Bim erythropoietic survival pathways. Blood\| PubMed ID: 22086418	2012

Miroslav Koulnis

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