9.12 : Chromatin Structure and RNA Splicing

U eukariontów przetwarzanie pre-mRNA w jądrze jest ściśle sprzężone z jego transkrypcją.

Gdy tylko polimeraza RNA zacznie transkrybować, nowo zsyntetyzowany pre-mRNA jest natychmiast wiązany przez różne czynniki, które mają zostać przetworzone w dojrzałe i funkcjonalne mRNA.

Dlatego szybkość transkrypcji genów przez polimerazę RNA bezpośrednio wpływa na etapy przetwarzania pre-mRNA.

Jednym z głównych czynników regulujących szybkość aktywności polimerazy RNA jest struktura chromatyny genu, która obejmuje pozycjonowanie nukleosomów i modyfikacje histonów na matrycy DNA.

Nukleosomy są bardzo strategicznie rozmieszczone w określonych regionach DNA. Działają jak bariera i tymczasowo wstrzymują aktywność polimerazy RNA na DNA.

Na przykład w większości genów nukleosom jest umieszczony za elementem promotorowym. Zmusza polimerazę RNA do zatrzymania się w miejscu rozpoczęcia transkrypcji, dając wystarczająco dużo czasu na złożenie czynników elongacyjnych i kompleksu przebudowy chromatyny, który pomaga w tworzeniu wolnego regionu nukleosomów na matrycy DNA. W międzyczasie komórka może rekrutować enzymy cappingujące 5' dla nowo zsyntetyzowanego pre-mRNA.

Pozycjonowanie nukleosomów jest również faworyzowane na eksonach w porównaniu z intronami. Specyficzne modyfikacje histonów w tych nukleosomach specyficznych dla egzonu pomagają w rekrutacji składników spliceosomów, które mogą być następnie bezpośrednio przenoszone do RNA podczas syntezy.

Te modyfikacje histonów mogą również przyczyniać się do selekcji eksonów na powstającej nici mRNA. Modyfikacje histonów na nukleosomach mogą rekrutować różne czynniki białkowe, które mogą ułatwiać zatrzymywanie konstytutywnych lub alternatywnych eksonów w dojrzałej nici mRNA.

Wreszcie, zastąpienie normalnego histonu H3 jego wariantami w ciele genu może prowadzić do wadliwej rekrutacji czynników splicingowych i zwiększenia retencji intronów, co prowadzi do degradacji wynikowego mRNA poprzez szlak pośredniczący w nonsensowności lub wprowadzenie mutacji w translowanym białku.

Takie nieprawidłowe splicowanie jest powiązane z wieloma chorobami, w tym zaburzeniami neurodegeneracyjnymi i rakiem.

W komórkach eukariotycznych powstające transkrypty mRNA muszą przejść wiele modyfikacji potranskrypcyjnych, aby dotrzeć do cytoplazmy komórki i przekształcić się w funkcjonalne białka. Przez długi czas transkrypcja i przetwarzanie pre-mRNA były uważane za dwa niezależne zdarzenia, które zachodzą sekwencyjnie w komórce. Jednak obecnie dobrze wiadomo, że transkrypcja i przetwarzanie pre-mRNA to dwa równoczesne procesy, które są precyzyjnie regulowane wewnątrz komórki.

Struktura chromatyny, zwłaszcza pozycjonowanie nukleosomów i modyfikacje histonów w genie, mogą głęboko kontrolować szybkość aktywności polimerazy RNA i przetwarzania pre-mRNA w miejscu transkrypcji. Specyficzne modyfikacje histonów w nukleosomach specyficznych dla egzonu pomagają rekrutować czynniki splicingowe do miejsc splicingu i odgrywają aktywną rolę w selekcji egzonów podczas splicingu. Na przykład deacetylacja histonów prowadzi do ścisłej struktury chromatyny. Spowalnia to aktywność polimerazy RNA, dając wystarczająco dużo czasu na rekrutację czynników splicingowych nawet w słabych miejscach splicingu, co prowadzi do włączenia alternatywnych eksonów do dojrzałego mRNA. Wręcz przeciwnie, acetylacja histonów powoduje bardziej otwartą strukturę chromatyny, która umożliwia szybszą aktywność polimerazy RNA i rekrutację czynników splicingowych tylko do silnych miejsc splicingu, co skutkuje wykluczeniem alternatywnych eksonów. Dlatego struktura chromatyny odgrywa ważną rolę w konstytutywnym i alternatywnym splicingu pre-mRNA i reguluje wzorce ekspresji genów w komórce.

Innym przykładem regulacji splicingu RNA przez strukturę chromatyny jest wzbogacona trimetylacja histonu H3 lizyny 36 na nukleosomach, która pomaga w rekrutacji czynników splicingowych do miejsca splicingu. Mutacje w procesie metylacji histonu H3 mogą zakłócać proces splicingu i powodować zatrzymanie intronów w dojrzałym mRNA.

Ogólnie rzecz biorąc, regulacja przetwarzania pre-mRNA, zwłaszcza splicingu, skutkuje tworzeniem zróżnicowanej puli transkryptów mRNA, a co za tym idzie, ogromnej różnorodności białek ze skończonego zestawu genów.

Tagi

Chromatin Structure RNA Splicing Gene Expression Epigenetics Transcription Splicing Regulation Chromatin Remodeling Splicing Machinery Spliceosome Alternative Splicing

9.12 : Chromatin Structure and RNA Splicing

Tagi

PLAYLIST