24.1 : Notch Signaling Pathway

Białka Notch to jednoprzebiegowe receptory transbłonowe z domeną zewnątrzkomórkową, która wiąże ligand, domeną transbłonową, która obejmuje błonę plazmatyczną, oraz domeną wewnątrzkomórkową, która działa w sygnalizacji.

Receptory te działają w celu kontrolowania decyzji dotyczących losu komórki, takich jak proliferacja lub apoptoza, w wielu tkankach.

Robią to poprzez regulację wielu specyficznych genów docelowych, które mają kluczowe znaczenie podczas rozwoju embrionalnego zwierząt, a także dla homeostazy dorosłych.

Ze względu na ich krytyczne funkcje, szlak sygnalizacyjny notch jest wysoce konserwatywnym systemem sygnalizacji komórkowej obecnym u większości zwierząt.

Sygnalizacja Notch wymaga bezpośredniej interakcji między komórkami i jest kontrolowana przez trzy krytyczne rozszczepienia białka Notch.

Pierwsze proteolityczne rozszczepienie białka Notch zachodzi w aparacie Golgiego reagującej komórki, co generuje heterodimeryczny receptor Notch, który jest następnie transportowany na powierzchnię komórki jako receptor Notch.

Drugie rozszczepienie proteolityczne występuje, gdy ligand Delta-Serrate wyrażany na komórce sygnalizacyjnej oddziałuje z powtórzeniami podobnymi do naskórkowego czynnika wzrostu obecnymi w domenie zewnątrzkomórkowej receptora Notch.

Po związaniu białko Delta ulega endocytozie w komórce sygnalizacyjnej, rozciągając białko karbu i udostępniając je rodzinie metaloproteinaz w celu rozszczepienia zewnątrzkomórkowego.

Trzecie i ostatnie rozszczepienie ma kluczowe znaczenie, ponieważ rozszczepienie wewnątrzbłonowe, w którym pośredniczy kompleks gamma-sekretazy, uwalnia z błony domenę wewnątrzkomórkową Notch, znaną również jako NICD.

Ten NICD następnie przemieszcza się do jądra i tworzy kompleks ze specyficznym dla sekwencji białkiem wiążącym DNA z rodziny CSL, a także kilkoma innymi koaktywatorami transkrypcji, aby włączyć ekspresję docelowych genów Notch.

Do głównych genów docelowych należy rodzina represorów transkrypcyjnych Hes, które, jak wykazano, odgrywają istotną rolę w rozwoju wielu narządów podczas embriogenezy.

Jednak sygnalizacja Notch i jej zróżnicowane wyniki zależą od wielu czynników.

Na przykład względny poziom ekspresji liganda i receptora notch na komórce może określić, czy będzie on działał jako komórka sygnalizacyjna, czy reagująca.

Dodatkowo, interakcja cis- między ligandem a receptorem na tej samej komórce może prowadzić do zahamowania całego szlaku.

Podobnie, zakres kontaktu komórki z komórką w tkance, taki jak duża ilość kontaktu powierzchniowego, w porównaniu z niższymi kontaktami lub tylko filopodiami, może również wpływać na siłę i częstotliwość sygnalizacji karbu w reagującej komórce.

Ponieważ sygnalizacja Notch odgrywa kluczową rolę w rozwoju zwierząt, wszelkie nieprawidłowości w jej funkcjonowaniu mogą prowadzić do wielu chorób u ludzi, w tym nowotworów czy zaburzeń neurologicznych i rozwojowych.