38.2 : Cancers Originate from Somatic Mutations in a Single Cell

Każdy fenotyp nowotworu zaczyna się jako pojedyncza mutacja w jednej z komórek przodka. Podczas kolejnych cykli podziału komórkowego komórki potomne rozwijają dodatkowe mutacje, aby uzyskać onkogenność.

Istnieje ponad 570 genów, które często są zmutowane w raku, a większość z nich to mutacje somatyczne. Oznacza to, że takie mutacje nie są dziedziczone, ale rozwijają się w komórkach somatycznych organizmu w ciągu życia organizmu.

Jednak pojedyncza mutacja nie wystarczy, aby przekształcić zdrową komórkę w komórkę rakową. Co najmniej pięć do sześciu niezależnych i rzadkich zmian genetycznych następujących po sobie przez pewien okres czasu może prowadzić do nowotworu złośliwego. Ten wieloetapowy proces rozwoju raka jest wyjaśniony przez teorię wielu trafień.

Rozważmy grupę zdrowych komórek somatycznych. W rzadkich przypadkach jedna z komórek może nabyć losową mutację w jednym z genów regulujących cykl komórkowy - genie X, co pozwala mu dzielić się nieco szybciej niż sąsiednie komórki.

Załóżmy, że mutacja nie została naprawiona przez enzymy naprawy DNA. W takim przypadku potomstwo tej komórki będzie nosicielem tego samego zmutowanego genu X. Z biegiem czasu jedna z tych komórek klonalnych może nabyć kolejną losową mutację w innym genie, Y.

Ta nowa mutacja może pozwolić komórkom potomnym na akumulację losowych mutacji w tempie szybszym niż ich zdrowi sąsiedzi i inne komórki klonalne.

Następnie, trzecia mutacja w genie Z, innym genie krytycznym dla raka, może pozwolić komórkom uniknąć terminalnego różnicowania i apoptozy. Takie zmutowane typy komórek nadal rosną, tworząc masę nieprawidłowych komórek.

Co więcej, losowa mutacja w genach szlaku metabolicznego może pozwolić komórkom na zwiększenie metabolizmu, aby napędzać szybki wzrost i tworzenie guza.

Na przykład mutacje w genach krytycznych dla raka, takich jak APC, c-Myc, K-Ras i p53, są często obserwowane u pacjentów z rakiem jelita grubego.

Rak powstaje w wyniku mutacji w krytycznych genach, które pozwalają zdrowym komórkom uciec z regulacji cyklu komórkowego i nabyć zdolność do proliferacji w nieskończoność. Chociaż rak pochodzi z pojedynczej mutacji w jednej z komórek pierwotnych, postępuje, gdy zmutowane linie komórkowe nadal zyskują coraz więcej mutacji, a w końcu stają się złośliwe. Na przykład przewlekła białaczka szpikowa (CML) rozwija się początkowo jako nieśmiertelny wzrost liczby białych krwinek, który stopniowo zwiększa się przez kilka lat, zanim przekształci się w stan śmiertelny.

Mutacje w genomie mogą powstać z powodu błędów podczas replikacji DNA lub uszkodzeń DNA spowodowanych przez czynniki rakotwórcze - czynniki, które mogą wyzwalać rakotwórcze mutacje w genie. Takie mutacje mogą być mutacjami punktowymi; na przykład narażenie na rakotwórczy kwas arystolochowy powoduje substytucje zasad od A do T. Mutacje mogą być również indelami, delecjami chromosomowymi na dużą skalę i translokacją, jak widać w mutacjach genów BRCA1 i BRCA2 raka piersi. Komórki CML mają chromosom Philadelphia, w którym część segmentu chromosomalnego jest translokowana między chromosomami 9 i 22.

Ewolucja komórek rakowych z normalnych komórek jest opisywana jako przykład ewolucji darwinowskiej, w której każda krytyczna dla raka mutacja jest naturalnie selekcjonowana i utrwalana w populacji. Rozwój raka zazwyczaj wymaga znacznej liczby niezależnych, rzadkich mutacji genetycznych i zmian epigenetycznych w linii pojedynczej komórki. Może to być przyczyną zwiększonej zachorowalności na nowotwory w funkcji wieku. Na przykład mediana wieku rozpoznania raka piersi u pacjentek wynosi 61 lat; W przypadku raka jelita grubego jest to 68 lat, a w przypadku raka płuc 70 lat.

Tagi

Cancer Somatic Mutations Single Cell Origin Of Cancer Cellular Mutations

38.2 : Cancers Originate from Somatic Mutations in a Single Cell

Tagi

PLAYLIST