Każda normalna komórka lub tkanka jest osadzona w złożonym środowisku lokalnym zwanym zrębem, składającym się z różnych typów komórek, błony podstawnej i naczyń krwionośnych. Gdy normalne komórki mutują i przekształcają się w komórki rakowe, ich lokalne środowisko również się zmienia, aby umożliwić progresję raka. Mikrośrodowisko guza (TME) składa się ze złożonej macierzy komórkowej komórek zrębu i rozwijającego się guza. Wzajemne oddziaływanie między komórkami rakowymi a otaczającymi komórkami zrębu ma kluczowe znaczenie dla zakłócenia normalnej homeostazy tkanek i sprzyjania progresji guza.

Fibroblasty związane z rakiem (CAF)

Fibroblasty produkują kolagen i biorą udział w naprawie tkanek. Podczas naturalnego procesu gojenia się ran fibroblasty są przejściowo obecne w początkowym procesie gojenia. Niemniej jednak w raku fibroblasty pozostają konstytutywnie aktywne, dzięki czemu mogą przemodelować macierz zewnątrzkomórkową, indukować angiogenezę, rekrutować komórki zapalne i stymulować proliferację komórek rakowych.

Angiogenezy

Wzrostowi guza towarzyszy aktywny wzrost naczyń krwionośnych w miejscu guza w wyniku uwalniania czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego lub VEGF z komórek rakowych i komórek zrębu. VEGF jest niezbędnym czynnikiem wzrostu dla angiogenezy podczas progresji guza. Dlatego terapie, które mogą być ukierunkowane na syntezę i aktywność VEGF lub receptorów VEGF w mikrośrodowisku guza, wykazały znaczną poprawę przeżywalności pacjentów.

Komórki tłuszczowe

Niedotlenienie tkanki tłuszczowej lub tłuszczowej jest silnie prozapalne i sprzyja powstawaniu i utrzymywaniu się guza. Dodatkowo komórki tłuszczowe wydzielają ponad 50 różnych cytokin i chemokin, które mogą zwiększać szanse na inicjację nowotworu. Nadmiar adipocytów w mikrośrodowisku guza może prowadzić do zwiększenia stężenia estrogenu we krwi, przewlekłego i niskiego stopnia stanu zapalnego skutkującego rozwojem raka.

ECM i mikrośrodowisko guza

Macierz zewnątrzkomórkowa (ECM) to dynamiczna i złożona struktura, która podtrzymuje tkanki i komórki. ECM zawiera cytokiny i czynniki wzrostu wydzielane przez komórki nowotworowe i zrębowe. Składniki ECM obejmują również kolageny, lamininy, fibronektyny, proteoglikany i hialurony. ECM pomaga nowotworom na kilka sposobów: Po pierwsze, składniki ECM ułatwiają angiogenezę, zapewniając pożywienie komórkom łodygi, elementom budulcowym nowych naczyń krwionośnych. Po drugie, działają jako chemoatraktanty dla komórek odpornościowych, inicjując stan zapalny w miejscach guza. Stan zapalny ułatwia szybki podział komórek i angiogenezę. Po trzecie, zmienione wiązania krzyżowe kolagenu w ECM pozwalają komórkom nowotworowym uciec przed nadzorem immunologicznym i dać przerzuty do nowych miejsc w organizmie.

Strategie leczenia nowotworów muszą obejmować skuteczne zarządzanie TME. Celowanie w mikrośrodowiska może pomóc w stworzeniu wrogiego środowiska dla komórek nowotworowych, co może prowadzić do skutecznej terapii, a tym samym do zwiększenia przeżywalności pacjentów.