14.4 : Leki przeciwpsychotyczne: Typowe i atypowe

Leki przeciwpsychotyczne dzielą się na leki pierwszej generacji (typowe), w tym fenotiazyny; i leki drugiej generacji (atypowe). Chlorowodorek chloropromazyny (Thorazine), pochodna fenotiazyny, ma szeroki wpływ na układy ośrodkowy, autonomiczny i hormonalny. Lek ten, podobnie jak typowe środki, takie jak haloperidol (Haldol), działa głównie poprzez antagonizowanie receptorów D_2, zmniejszając w ten sposób neurotransmisję dopaminergiczną. Jednak typowe leki przeciwpsychotyczne mogą powodować działania niepożądane, takie jak sedacja i niewyraźne widzenie.

Z drugiej strony, atypowe środki takie jak klozapina (Clozaril), risperidon (Risperdal), sulpiryd (Dogmatil), olanzapina (Zyprexa), kwetiapina (Seroquel) i lurazydon (Latuda) wykazują słabszy antagonizm D_2, ale silny antagonizm 5-HT_2A. Ich złożona farmakologia pozwala im skutecznie zmieniać aktywność receptora 5-HT_2A, co prowadzi do efektów przeciwlękowych. Wyjątkowa skuteczność klozapiny w schizofrenii opornej na leczenie może być przypisana jej aktywności w miejscach glutaminergicznych, szczególnie receptorze NMDA. Pomimo różnych struktur chemicznych i aktywności receptorowych, wszystkie leki przeciwpsychotyczne podlegają znaczącemu metabolizmowi pierwszego przejścia i są łatwo wchłaniane. Ich metabolity mogą być wydalane tygodnie po ostatniej dawce, a formulacje o długotrwałym działaniu mogą blokować receptory D_2, ale zakres tej blokady różni się w zależności od leku. Większość leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji i niektóre leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji są tak samo skuteczne w blokowaniu receptorów 5-HT_2A, jak w blokowaniu receptorów D_2. Arypiprazol i brekspiprazol działają jako częściowi agonisty receptorów D_2. Leki takie jak klozapina i kwetiapina wykazują głównie antagonizm wobec receptorów α_1-adrenergicznych, podczas gdy risperidon, olanzapina i arypiprazol wykazują różne stopnie antagonizmu wobec receptorów α_2-adrenergicznych.

Na koniec, podczas gdy relacje struktura-funkcja były kiedyś najważniejsze, wiązanie receptora i testy funkcjonalne stały się bardziej istotne klinicznie dla zrozumienia mechanizmów działania tych leków. Na przykład leki przeciwpsychotyczne będące częściowymi agonistami, takie jak arypiprazol, wymagają wyższego poziomu zajętości receptora D_2, chociaż dokładny mechanizm działania, oparty na ich strukturze, nie jest w pełni poznany.