25.14 : Agoniści receptora glukagonopodobnego

Inkretyny obejmują peptyd glukagonopodobny-1 (GLP-1) i zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP), które stymulują wydzielanie insuliny po posiłkach. W cukrzycy typu 2 skuteczność GIP jest zmniejszona, co czyni GLP-1 potencjalnym celem dla leku. GIP pochodzi z preproGIP.

GLP-1, podawany w dużych dawkach dożylnie, wyzwala wydzielanie insuliny, hamuje uwalnianie glukagonu, spowalnia opróżnianie żołądka, zmniejsza spożycie pokarmu i przywraca normalne wydzielanie insuliny. Jednak jego szybka inaktywacja przez enzym dipeptydylopeptydazę-4 (DPP-4) ogranicza jego zastosowanie terapeutyczne. Wdrożono dwie strategie w celu wykorzystania terapeutycznego GLP-1: opracowanie agonistów peptydowych receptora GLP-1 odpornych na DPP-4 i stworzenie inhibitorów DPP-4 o małych cząsteczkach. Przykładem pierwszego jest eksenatyd (Byetta), syntetyczny wariant eksendyny-4, który dzieli właściwości fizjologiczne i farmakologiczne z GLP-1, ale nie jest metabolizowany przez DPP-4, co wydłuża jego skuteczność. Eksenatyd jest stosowany samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 2, u których nie udaje się osiągnąć docelowych wartości glikemii.

Analogi GLP-1 odporne na degradację enzymatyczną i klirens nerkowy, takie jak dulaglutyd (Trulicity), liraglutyd (Victoza) i liksysenatyd (Adlyxin), zostały opracowane w celu przezwyciężenia ograniczeń natywnego peptydu GLP-1. Inne podejście obejmuje inhibitory DPP-4, takie jak alogliptyna (Nesina), linagliptyna (Tradjenta), saksagliptyna (Onglyza), sitagliptyna (Januvia) i vildagliptyna (Galvus), które wydłużają działanie endogennie uwalnianego GLP-1 i GIP. Terapia GLP-1 hamuje również wydzielanie glukagonu, opóźnia opróżnianie żołądka, hamuje karmienie i sprawia, że ​​pacjenci z cukrzycą typu 2 czują się mniej głodni. Dokładny mechanizm stojący za zmniejszonym uczuciem głodu pozostaje niejasny.