Quantifying the Activity of <em>cis</em>-Regulatory Elements in the Mouse Retina by Explant Electroporation

Transcription factors within cellular gene networks control the spatiotemporal pattern and levels of expression of their target genes by binding to ...

Washington University School of Medicine

Le cellule fotorecettrici della retina sono soggette a una vasta gamma di malattie genetiche. Questa recensione riassume conoscenze attuali per quanto riguarda un importante gruppo di malattie della retina, causata da mutazioni in geni arricchita di fotorecettori. Inoltre, &egrave; descritto il progresso verso il trattamento di una variet&agrave; di queste malattie nei modelli animali tramite terapia genica virus adeno-associati. Anche se nessuna sperimentazione umana sono state avviate ancora per trattare le malattie causate da mutazioni in geni arricchita di fotorecettori, c&#39;&egrave; una grande quantit&agrave; di ottimismo per quanto riguarda le prospettive di trattamento di queste malattie mediante terapia genica virus adeno-associati.

Malattie ereditarie dei fotorecettori e prospettive per la terapia genica.

&#x7DB2;&#x819C;&#x306E;&#x5149;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x5E83;&#x3044;&#x7BC4;&#x56F2;&#x306E;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x611F;&#x5149;&#x4F53;&#x306B;&#x5BCC;&#x3093;&#x3060;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x7DB2;&#x819C;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x77E5;&#x8B58;&#x3092;&#x307E;&#x3068;&#x3081;&#x305F;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x968F;&#x4F34;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x5411;&#x3051;&#x305F;&#x9032;&#x6357;&#x72B6;&#x6CC1;&#x304C;&#x8AAC;&#x660E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x306A;&#x3044;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x5149;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306B;&#x5BCC;&#x3093;&#x3060;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x6CBB;&#x7642;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x958B;&#x59CB;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x304C;&#x3001;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x968F;&#x4F34;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x898B;&#x901A;&#x3057;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306F;&#x697D;&#x89B3;&#x5927;&#x91CF;&#x306E;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x611F;&#x5149;&#x4F53;&#x3084;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x5C55;&#x671B;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;

&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x7684;&#x611F;&#x5149;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D7;&#x5230;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x68C0;&#x8BA8;&#x603B;&#x7ED3;&#x4E86;&#x5F53;&#x524D;&#x7684;&#x77E5;&#x8BC6;&#xFF0C;&#x5C31;&#x7531;&#x5BCC;&#x5149;&#x611F;&#x53D7;&#x5668;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x7FA4;&#x4F53;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4E86;&#x5404;&#x79CD;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x901A;&#x8FC7;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x6CBB;&#x7597;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x53D6;&#x5F97;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x6CA1;&#x6709;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x5BA1;&#x5224;&#x5C1A;&#x672A;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x5F00;&#x59CB;&#x6CBB;&#x7597;&#x7531;&#x5BCC;&#x5149;&#x611F;&#x53D7;&#x5668;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x6709;&#x5927;&#x91CF;&#x7684;&#x5173;&#x4E8E;&#x6CBB;&#x7597;&#x4F7F;&#x7528;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x57FA;&#x56E0;&#x6CBB;&#x7597;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x524D;&#x666F;&#x4E50;&#x89C2;&#x3002;

&#x611F;&#x5149;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x524D;&#x666F;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x6027;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;

The photoreceptor cells of the retina are subject to a wide range of genetic diseases. This review summarizes current knowledge regarding an important group of retinal diseases caused by mutations in photoreceptor-enriched genes. In addition, progress toward treatment of a variety of these diseases in animal models via adeno-associated virus gene therapy is described. Although no human trials have yet been initiated to treat diseases caused by mutations in photoreceptor-enriched genes, there is a great deal of optimism regarding the prospects of treating these diseases using adeno-associated virus gene therapy.

Inherited diseases of photoreceptors and prospects for gene therapy.

Les cellules photor&#xE9;ceptrices de la r&#xE9;tine sont l&#x26;#39;objet d&#x26;#39;un large &#xE9;ventail de maladies g&#xE9;n&#xE9;tiques. Cette revue r&#xE9;sume les connaissances actuelles au sujet d&#x26;#39;un groupe important de maladies de la r&#xE9;tine caus&#xE9;e par des mutations dans les g&#xE8;nes photor&#xE9;cepteurs enrichis. En outre, les progr&#xE8;s vers le traitement d&#x26;#39;une vari&#xE9;t&#xE9; de ces maladies dans des mod&#xE8;les animaux par l&#x26;#39;interm&#xE9;diaire d&#x26;#39;ad&#xE9;no-associ&#xE9; th&#xE9;rapie g&#xE9;nique du virus est d&#xE9;crite. Bien qu&#x26;#39;aucun essai de l&#x26;#39;homme n&#x26;#39;ont pas encore &#xE9;t&#xE9; entrepris pour traiter les maladies caus&#xE9;es par des mutations dans les g&#xE8;nes photor&#xE9;cepteurs enrichis, il ya un beaucoup d&#x26;#39;optimisme quant aux perspectives de traitement de ces maladies en utilisant ad&#xE9;no-associ&#xE9; th&#xE9;rapie g&#xE9;nique du virus.

Maladies h&#xE9;r&#xE9;ditaires des photor&#xE9;cepteurs et des perspectives pour la th&#xE9;rapie g&#xE9;nique

Die Sehzellen der Netzhaut unterliegen eine Vielzahl von genetischen Krankheiten. Diesen Bericht fasst Aktuelles wissen &uuml;ber eine wichtige Gruppe von Netzhauterkrankungen, verursacht durch Mutationen in Genen Photorezeptor-bereichert. Dar&uuml;ber hinaus wird die Fortschritte bei der Behandlung einer Vielzahl dieser Krankheiten in Tiermodellen &uuml;ber Adeno-assoziierte Virus Gentherapie beschrieben. Obwohl keine menschlichen Studien noch zur Behandlung von Erkrankungen durch Mutationen in Genen Photorezeptor angereicherten eingeleitet wurden, gibt es viel Optimismus &uuml;ber die Aussichten f&uuml;r die Behandlung dieser Krankheiten, die mit Gentherapie Adeno-assoziierte Viren.

Erbkrankheiten der Photorezeptoren und Aussichten f&uuml;r Gentherapie.

&#xB9DD;&#xB9C9;&#xC758; &#xD3EC;&#xD1A0; &#xB9AC;&#xC149;&#xD130; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xC804; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xB113;&#xC740; &#xBC94;&#xC704;&#xB97C; &#xBC1B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0;&#xB294; &#xD3EC;&#xD1A0; &#xB9AC;&#xC149;&#xD130; &#xB18D;&#xCD95; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD604;&#xC7AC; &#xC815;&#xBCF4;&#xB97C; &#xC694;&#xC57D; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378; adeno &#xC81C;&#xD734;&#xD574; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C4;&#xD589;&#xB960;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC544;&#xB2C8; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC2DC;&#xB3C4; &#xC544;&#xC9C1; &#xD3EC;&#xD1A0; &#xB9AC;&#xC149;&#xD130; &#xB18D;&#xCD95; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xB85C; &#xC778; &#xD55C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558; &#xC2DC;&#xC791; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; adeno &#xC81C;&#xD734;&#xD574; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xC804;&#xB9DD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB099;&#xAD00;&#xB860;&#xC758; &#xD070; &#xAC70;&#xB798;&#xAC00; &#xC774;&#xB2E4;.

&#xB300;&#xB1CC; &#xBC0F; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC804;&#xB9DD;&#xC758; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xC9C8;&#xBCD1;.

Las c&#xE9;lulas fotorreceptoras de la retina est&#xE1;n sujetos a una amplia gama de enfermedades gen&#xE9;ticas. Esta revisi&#xF3;n resume el conocimiento actual con respecto a un grupo importante de enfermedades de la retina causados &#x200B;&#x200B;por mutaciones en los genes fotorreceptores enriquecidos. Adem&#xE1;s, el progreso hacia el tratamiento de una variedad de estas enfermedades en modelos animales a trav&#xE9;s de adenoasociado terapia g&#xE9;nica virus se ha descrito. Aunque hay estudios en humanos han puesto en marcha para tratar las enfermedades causadas por mutaciones en los genes fotorreceptores enriquecidas, hay un gran optimismo sobre las perspectivas de tratamiento de estas enfermedades mediante virus adeno-asociado la terapia g&#xE9;nica del virus.

Enfermedades hereditarias de fotorreceptores y perspectivas para la terapia g&#xE9;nica

El factor de transcripci&#xF3;n neuronal retina cremallera de leucina (NRL) es un determinante cr&#xED;tico del destino varilla de c&#xE9;lulas fotorreceptoras y un regulador clave de la diferenciaci&#xF3;n de la varilla. Nrl (- / -) los precursores de barras de error para activar los genes de barras y en lugar de diferenciarse como conos. Por otra parte, las mutaciones en los seres humanos causan NRL retinitis pigmentosa. A pesar de la importancia del desarrollo y cl&#xED;nica de este gen, se sabe poco sobre la regulaci&#xF3;n transcripcional de la NRL en s&#xED;. En este estudio, hemos tratado de definir los factores de cis-y trans-acci&#xF3;n responsables de la iniciaci&#xF3;n y el mantenimiento de la transcripci&#xF3;n Nrl en la retina del rat&#xF3;n. Utilizando un rat&#xF3;n cuantitativa retina ensayo electroporaci&#xF3;n explante, hemos descubierto un filogen&#xE9;ticamente conservada, 30-base de regi&#xF3;n par inmediatamente aguas arriba del sitio de inicio de transcripci&#xF3;n que se requiere para la actividad promotora NRL. Esta regi&#xF3;n contiene sitios de uni&#xF3;n para factores de transcripci&#xF3;n de la retina CRX, OTX2 y ROR&#x3B2;, y mutaciones puntuales en estos sitios abolir completamente la actividad del promotor en las retinas de vida. Gel de cambio de los experimentos muestran que el CRX, OTX2 y ROR&#x3B2; se puede unir a la regi&#xF3;n cr&#xED;tica in vitro, mientras que los experimentos chip demostrar la uni&#xF3;n de CRX y OTX2 a la regi&#xF3;n cr&#xED;tica en vivo. Por lo tanto, nuestros resultados indican que el CRX, OTX2 y ROR&#x3B2; directamente a regular la transcripci&#xF3;n Nrl mediante la uni&#xF3;n a los sitios cr&#xED;ticos en el promotor de NRL. Proponemos un modelo en el cual es principalmente la expresi&#xF3;n Nrl iniciado por OTX2 y ROR&#x3B2; y m&#xE1;s tarde mantuvo en niveles elevados por el CRX y ROR&#x3B2;.

Regulaci&#xF3;n transcripcional de la retina neural cremallera de leucina (NRL), una de las c&#xE9;lulas fotorreceptoras determinante el destino

&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x795E;&#x7ECF;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x4EAE;&#x6C28;&#x9178;&#x62C9;&#x94FE; (Nrl) &#x662F;&#x6746;&#x5149;&#x611F;&#x53D7;&#x5668;&#x7EC6;&#x80DE;&#x547D;&#x8FD0;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5173;&#x952E;&#x51B3;&#x5B9A;&#x56E0;&#x7D20;&#x548C;&#x6746;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x3002;Nrl(-/-) &#x6746;&#x524D;&#x4F53;&#x5931;&#x8D25;&#x5F00;&#x542F;&#x6746;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x800C;&#x662F;&#x5206;&#x5316;&#x4E3A;&#x5706;&#x9525;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x4EBA;&#x7C7B; NRL &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x8272;&#x7D20;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x8FD9;&#x79CD;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x4E34;&#x5E8A;&#x610F;&#x4E49;&#xFF0C;&#x4E86;&#x89E3;&#x751A;&#x5C11;&#x7684;&#x8BFA;&#x65E5;&#x6717;&#x672C;&#x8EAB;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x63A7;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x529B;&#x6C42;&#x5728;&#x9F20;&#x6807;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x4E2D;&#x5B9A;&#x4E49;&#x8D1F;&#x8D23;&#x5F00;&#x5C55;&#x548C;&#x7EF4;&#x6301;&#x6D77;&#x519B;&#x7814;&#x7A76;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6240;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7684;&#x987A;&#x5F0F;&#x548C;&#x53CD;&#x5F0F;&#x4F5C;&#x7528;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5229;&#x7528;&#x5B9A;&#x91CF;&#x9F20;&#x6807;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x5916;&#x690D;&#x4F53;&#x7535;&#x7A7F;&#x5B54;&#x6D4B;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x53D1;&#x73B0;&#x548C;&#x5B88;&#x6052;&#x3001; 30 &#x57FA;&#x5730;&#x5BF9;&#x533A;&#x57DF;&#x7ACB;&#x5373;&#x4E0A;&#x6E38;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8D77;&#x59CB;&#x7AD9;&#x70B9;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x6D77;&#x519B;&#x7814;&#x7A76;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6240;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x6B64;&#x533A;&#x57DF;&#x5305;&#x542B; CRX&#x3001; OTX2 &#x548C; ROR&beta;&#xFF0C;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x7ED3;&#x5408;&#x4F4D;&#x70B9;&#x548C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7AD9;&#x70B9;&#x4E2D;&#x7684;&#x70B9;&#x7A81;&#x53D8;&#x5F7B;&#x5E95;&#x5E9F;&#x9664;&#x751F;&#x6D3B;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x7684;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x51DD;&#x80F6;&#x79FB;&#x4F4D;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x8868;&#x660E; CRX&#x3001; OTX2 &#x548C; ROR&beta; &#x53EF;&#x4EE5;&#x5C06;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x4F53;&#x5916;&#xFF0C;&#x4E34;&#x754C;&#x533A;&#x800C;&#x82AF;&#x7247;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x660E; CRX &#x548C; OTX2 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x533A;&#x57DF;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; CRX&#x3001; OTX2 &#x548C; ROR&beta; &#x76F4;&#x63A5;&#x8C03;&#x8282;&#x6D77;&#x519B;&#x7814;&#x7A76;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6240;&#x901A;&#x8FC7;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x5173;&#x952E;&#x7AD9;&#x70B9;&#x5185;&#x6D77;&#x519B;&#x7814;&#x7A76;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6240;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x4E00;&#x79CD;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x6D77;&#x519B;&#x7814;&#x7A76;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6240;&#x8868;&#x8FBE;&#x662F;&#x4E3B;&#x8981;&#x7531; OTX2 &#x548C; ROR&beta;&#xFF0C;&#x540E;&#x6765;&#x7531; CRX &#x548C; ROR&beta; &#x7EF4;&#x6301;&#x5728;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;

&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x4EAE;&#x6C28;&#x9178;&#x62C9;&#x94FE; (Nrl) &#x5149;&#x611F;&#x53D7;&#x5668;&#x7EC6;&#x80DE;&#x547D;&#x8FD0;&#x7684;&#x51B3;&#x5B9A;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;

The transcription factor neural retina leucine zipper (Nrl) is a critical determinant of rod photoreceptor cell fate and a key regulator of rod differentiation. Nrl(-/-) rod precursors fail to turn on rod genes and instead differentiate as cones. Furthermore, NRL mutations in humans cause retinitis pigmentosa. Despite the developmental and clinical significance of this gene, little is known about the transcriptional regulation of Nrl itself. In this study, we sought to define the cis- and trans-acting factors responsible for initiation and maintenance of Nrl transcription in the mouse retina. Utilizing a quantitative mouse retinal explant electroporation assay, we discovered a phylogenetically conserved, 30-base pair region immediately upstream of the transcription start site that is required for Nrl promoter activity. This region contains binding sites for the retinal transcription factors CRX, OTX2, and RORÎ², and point mutations in these sites completely abolish promoter activity in living retinas. Gel-shift experiments show that CRX, OTX2, and RORÎ² can bind to the critical region in vitro, whereas ChIP experiments demonstrate binding of CRX and OTX2 to the critical region in vivo. Thus, our results indicate that CRX, OTX2, and RORÎ² directly regulate Nrl transcription by binding to critical sites within the Nrl promoter. We propose a model in which Nrl expression is primarily initiated by OTX2 and RORÎ² and later maintained at high levels by CRX and RORÎ².

Transcriptional regulation of neural retina leucine zipper (Nrl), a photoreceptor cell fate determinant.

Le facteur de transcription neuronale r&#xE9;tine leucine zipper (LNR) est un facteur d&#xE9;terminant du destin des cellules photor&#xE9;ceptrices tige et un r&#xE9;gulateur cl&#xE9; de la diff&#xE9;renciation tige. NRL (- / -) pr&#xE9;curseurs de tige ne parviennent pas &#xE0; activer des g&#xE8;nes de tige et au lieu de diff&#xE9;rencier les c&#xF4;nes. En outre, les mutations chez l&#x26;#39;homme NRL provoquer une r&#xE9;tinite pigmentaire. Malgr&#xE9; l&#x26;#39;importance d&#xE9;veloppementale et clinique de ce g&#xE8;ne, on sait peu au sujet de la r&#xE9;gulation transcriptionnelle de Nrl lui-m&#xEA;me. Dans cette &#xE9;tude, nous avons cherch&#xE9; &#xE0; d&#xE9;finir les facteurs cis-et trans-action responsables de l&#x26;#39;initiation et le maintien de la transcription Nrl dans la r&#xE9;tine de la souris. L&#x26;#39;utilisation d&#x26;#39;une souris quantitative r&#xE9;tinienne dosage &#xE9;lectroporation explant, nous avons d&#xE9;couvert un point de vue phylog&#xE9;n&#xE9;tique conserv&#xE9;e, la r&#xE9;gion 30-paire de base imm&#xE9;diatement en amont du site d&#x26;#39;initiation de la transcription qui est n&#xE9;cessaire pour l&#x26;#39;activit&#xE9; du promoteur de la LNR. Cette r&#xE9;gion contient des sites de liaison pour les facteurs de transcription r&#xE9;tinienne CRX, OTX2, et ROR&#x3B2;, et des mutations ponctuelles dans ces sites d&#x26;#39;abolir totalement l&#x26;#39;activit&#xE9; du promoteur dans les r&#xE9;tines de vie. Gel-quarts exp&#xE9;riences montrent que CRX, OTX2, et ROR&#x3B2; peut se lier &#xE0; la r&#xE9;gion critique in vitro, alors que des exp&#xE9;riences ChIP d&#xE9;montrer la liaison de CRX et OTX2 &#xE0; la r&#xE9;gion critique in vivo. Ainsi, nos r&#xE9;sultats indiquent que CRX, OTX2, et ROR&#x3B2; directement r&#xE9;guler la transcription en se liant &#xE0; Nrl sites de critiques au sein du promoteur de la LNR. Nous proposons un mod&#xE8;le dans lequel l&#x26;#39;expression Nrl est principalement initi&#xE9;e par OTX2 et ROR&#x3B2; et plus tard maintenu &#xE0; des niveaux &#xE9;lev&#xE9;s par CRX et ROR&#x3B2;.

R&#xE9;gulation transcriptionnelle des cellules neurales Retina Leucine Zipper (LNR), un facteur d&#xE9;terminant le destin cellulaire photor&#xE9;cepteur

Die Transkription Faktor neuronale Netzhaut des Leucins (Nrl) ist eine wichtige Determinante der Stab Photorezeptor Zelle Schicksal und ein wichtiger Regulator der Stab Differenzierung. NRL(-/-) Stab Vorstufen nicht einschalten Stab Gene und stattdessen als Zapfen unterscheiden. Au&szlig;erdem verursacht NRL Mutationen beim Menschen Retinitis Pigmentosa. Trotz der Entwicklungs- und klinische Bedeutung dieses Gens ist wenig bekannt &uuml;ber die transkriptionelle Regulation der Nrl selbst. Wir wollten in dieser Studie die Cis - und Trans wirkende Faktoren verantwortlich f&uuml;r Initiierung und Aufrechterhaltung der Nrl Transkription in der Netzhaut Maus zu definieren. Verwendung einer quantitativen Maus retinale Explant Electroporation Assay, entdeckten wir eine phylogenetisch konservierten, 30-Base paar Region unmittelbar oberhalb der Transkription Start Website, die f&uuml;r Nrl-Promotor-Aktivit&auml;t erforderlich ist. Diese Region enth&auml;lt Bindungsstellen f&uuml;r die Retina Transkriptionsfaktoren CRX, OTX2 und ROR&beta; und Punktmutationen in dieser Sites komplett abzuschaffen Promotor-Aktivit&auml;t im Leben Netzhaut. Gel-Schicht Experimente zeigen, dass CRX, OTX2 und ROR&beta; an der kritische Bereich in vitro binden k&ouml;nnen, wohingegen ChIP Experimente Bindung der CRX und OTX2 an der kritische Bereich in-vivo demonstrieren. So deuten unsere Ergebnisse, dass CRX, OTX2 und ROR&beta; Nrl Transkription durch Bindung an kritischen Standorten innerhalb der Nrl-Projekttr&auml;ger direkt zu regulieren. Wir schlagen eine Modell in der Nrl Ausdruck haupts&auml;chlich initiiert von OTX2 und ROR&beta; und sp&auml;ter auf einem hohen Niveau von CRX und ROR&beta; verwaltet.

Transkriptionelle Regulation der neuronale Netzhaut des Leucins (Nrl), Photorezeptoren Zelle Schicksal bestimmender Faktor.

La trascrizione fattore retina neurale leucine zipper (Nrl) &egrave; un critico determinante del destino di cellule fotorecettrici rod e un regolatore chiave di differenziazione di asta. Precursori di rod NRL(-/-) non riescono a girare su geni rod e invece differenziare come coni. Inoltre, mutazioni NRL negli esseri umani causano la retinite pigmentosa. Nonostante l&#39;importanza clinica e dello sviluppo di questo gene, poco si sa circa la regolazione trascrizionale di Nrl stessa. In questo studio, abbiamo cercato di definire i fattori di cis - e trans-acting responsabili dell&#39;iniziazione e la manutenzione di Nrl trascrizione nella retina del mouse. Utilizzando un quantitativo della retina espianto elettroporazione topo, abbiamo scoperto una regione coppia filogeneticamente conservate, 30-base immediatamente a monte del sito di inizio trascrizione che &egrave; necessario per l&#39;attivit&agrave; di promotore Nrl. Questa regione contiene siti di legame per i fattori di trascrizione retinica CRX, OTX2 e ROR&beta;, e mutazioni puntiformi in questi siti abolire completamente attivit&agrave; di promotore in retine vivente. Gel-shift esperimenti mostrano che CRX, OTX2 e ROR&beta; possibile associare alla regione critica in vitro, mentre gli esperimenti ChIP dimostrano associazione di CRX e OTX2 nella regione critica in vivo. Cos&igrave;, i nostri risultati indicano che, CRX, OTX2 e ROR&beta; direttamente regolano Nrl trascrizione legandosi ai siti critici all&#39;interno del promotore Nrl. Vi proponiamo un modello in cui espressione Nrl &egrave; iniziata principalmente da OTX2 e ROR&beta; e successivamente mantenuto a livelli elevati di CRX e ROR&beta;.

Regolazione trascrizionale di retina neurale leucine zipper (Nrl), un determinante di destino delle cellule fotorecettrici.

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Cynthia L. Montana

Department of Pathology and Immunology

Washington University School of Medicine

Quantifying the Activity of cis-Regulatory Elements in the Mouse Retina by Explant Electroporation

Cynthia L. Montana

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Washington University School of Medicine

Quantifying the Activity of cis-Regulatory Elements in the Mouse Retina by Explant Electroporation

Department of Pathology and Immunology