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Neste Artigo

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Resumo

Aqui, apresentamos um protocolo para analisar a eficácia e segurança da pílula Angong Niuhuang no tratamento da encefalite viral.

Resumo

Esta meta-análise tem como objetivo avaliar a eficácia da pílula Angong Niuhuang (ANP) como terapia adjuvante no tratamento da encefalite viral. Sete bancos de dados (PubMed, Cochrane Library, Embase, SinoMed, CNKI, VIP e WanFang) foram incluídos para recuperação de literatura desde o início até julho de 2023. Ensaios clínicos randomizados comparando ANP mais terapia convencional com terapia convencional isolada foram elegíveis. Tamanhos de efeito combinados e intervalos de confiança (ICs) de 95% foram calculados para avaliar a eficácia e a segurança. Análise de sensibilidade e avaliações de viés de publicação foram realizadas para analisar a inconclusividade dos achados. 13 estudos envolvendo 1045 casos foram incluídos para meta-análise. O tratamento adjuvante com ANP aumentou a probabilidade da taxa efetiva total em 17% em comparação com o tratamento convencional (Razões de risco (RR) = 1,17, IC 95% [1,08, 1,27]). O tempo de desaparecimento das síndromes e sinais clínicos diminuiu significativamente após o tratamento adjuvante com ANP, incluindo o tempo de defervescência (diferença média ponderada (DMP) = -1,59, IC95% [-2,09, -1,09]), o tempo de recuperação da consciência (DMP = -1,79, IC95% [-2,06, -1,51]), o tempo de desaparecimento da cefaleia (DMP = -1,51, IC95% [-1,93, -1,08]), o tempo de desaparecimento do tique (DMP = -1,88, IC95% [-2,39; -1,36]). A eficácia adjuvante do ANP no tratamento da encefalite viral (VE) parece melhorar a taxa efetiva total e encurtar o tempo de desaparecimento das síndromes clínicas. Mais ensaios clínicos randomizados (ECRs) de alta qualidade são necessários para apoiar nossos achados.

Introdução

A encefalite é definida como a inflamação do parênquima cerebral com alta mortalidade, caracterizada por sinais neuropatológicos, febre, estado mental anormal e alterações eletroencefalográficas (EEG) e neuroimagem 1,2. A incidência de encefalite varia entre 7 e 15 casos por 100.000 pessoas 3,4,5. A causa de aproximadamente metade dos casos de encefalite é desconhecida, e a encefalite viral (VE) é responsável por cerca de 20% a 50% dos casos diagnosticados 5,6. Os vírus comuns incluem enterovírus humano, herpesvírus humano, vírus herpes simplex, vírus da imunodeficiência humana e citomegalovírus7. Pacientes com VE requerem monitoramento intensivo e medidas de suporte para manter os sinais vitais e aliviar a inflamação cerebral8. O aciclovir é um tratamento empírico para todos os casos de VE9. As evidências para o uso de glicocorticoides, imunoglobulinas e alfainterferon são inconsistentes8. A pílula de Angong Niuhuang (ANP), um dos medicamentos de abertura de orifício mais conhecidos, é amplamente utilizada em anormalidades mentais e conscientes devido a doenças críticas. A Associação de Educação Médica da China recomendou a ANP como uma força de recomendação de nível A e qualidade de evidência de nível II (evidências de estudos não randomizados ou ensaios clínicos randomizados)10.

Uma revisão sistemática (RS) é uma coleção abrangente e avaliação rigorosa de todos os estudos clínicos que atendem aos critérios de inclusão. A meta-análise é uma metodologia para análise quantitativa em RS. Distinguindo-se dos métodos de meta-análise básica, um procedimento de corte e preenchimento foi adotado para testar a robustez da estimativa do tamanho do efeito para a avaliação do viés de publicação11. Um pequeno número de estudos foi removido até que um novo tamanho de efeito tornasse o gráfico simétrico. Estudos adicionais foram adicionados de volta ao gráfico com base em estudos de imagem espelhada imputados. Se a diferença da estimativa agrupada recalculada (PE) antes e depois do procedimento de corte e preenchimento fosse menor que 0,05, a estimativa do tamanho do efeito do viés de publicação era robusta. O software TSA 0.9.5.10 foi usado para reduzir o risco de resultados falso-positivos e calcular o tamanho da informação necessária (RIS), o que foi benéfico para tornar nossos achados mais robustos. Dado que não há revisão sistemática dos dados sobre a melhora dos sintomas, sinais, indicadores bioquímicos e reações adversas do ANP no tratamento do VE, realizamos esta meta-análise dos ensaios clínicos randomizados disponíveis.

Protocolo

1. Registro de protocolo

  1. Registre a revisão sistêmica.
    NOTA: A PROSPERO (Tabela de Materiais) foi construída pelo Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde para o registro da revisão sistemática. Este protocolo de revisão sistêmica foi registrado sob o número CRD42022301182.

2. Instalação do software

  1. Instalação do software EndNote
    1. Adquira o software EndNote e baixe o arquivo exe como um programa de instalação do site oficial do EndNote website (Tabela de Materiais).
    2. Descompacte o arquivo ZIP. Clique duas vezes para iniciar o instalador.
  2. Instalação do software Stata
    1. Adquira o software stata no site oficial do Stata (Tabela de Materiais).
    2. Clique duas vezes no programa aplicativo Stata para iniciar o instalador.
  3. Instalação do software TSA
    1. Acesse o site da Unidade de Julgamento de Copenhague (Tabela de Materiais) para registro e download de um arquivo ZIP.
    2. Clique duas vezes no arquivo jar executável do TSA para instalação.

3. Recuperação de banco de dados

  1. Construa a estratégia de recuperação nos seguintes bancos de dados: PubMed, Cochrane Library, Embase, Chinese Biomedical Literature Service System (SinoMed), China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Chinese Scientific Journals Database (VIP) e WanFang database (Table of Materials).
  2. Tempo de recuperação: desde o início do banco de dados até julho de 2023. Tome o PubMed como exemplo:
    1. Use o construtor de pesquisa avançada PubMed (Figura 1A suplementar).
    2. Combine os termos de pesquisa da seguinte forma: Angong Niuhuang OU Angong pill OU Bezoar pill) E (Encefalite viral.
    3. Baixe toda a literatura recuperada: Enviar para > Citation Manager > Criar arquivo (Figura suplementar 1B).

4. Critérios de inclusão e exclusão

  1. Critérios de inclusão
    1. Desenho do estudo: Incluir ensaios clínicos randomizados (ECRs).
    2. Intervenções: Inclua a comparação entre a pílula Angong Niuhuang (ANP) mais terapia convencional versus terapia convencional sozinha.
      NOTA: As terapias convencionais envolviam antibióticos, medicamentos antivirais, descompressão intracraniana, antipiréticos e manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico, etc.
    3. Pacientes: Inclua pacientes com encefalite viral com base nos critérios diagnósticos.
      1. Estado mental alterado: Inclua pacientes sem outra causa encontrada para alteração da consciência, sonolência ou alterações de personalidade com duração de ≥24 h.
      2. Certifique-se de que pelo menos 3 das seguintes manifestações associadas estejam presentes: (a) Temperatura corporal superior a 38 °C dentro de 72 h antes ou depois do início; (b) Convulsões generalizadas ou parciais que não podem ser inteiramente atribuídas à epilepsia pré-existente; (c) Novos sintomas de defeitos neurológicos; (d) Contagem de glóbulos brancos ≥ 5 / mm2 no líquido cefalorraquidiano; (e) A neuroimagem mostrou parênquima cerebral anormal; (f) Anormalidades no EEG consistentes com encefalite que não podem ser atribuídas a outras causas.
    4. Desfechos: Inclua desfechos como taxa efetiva total, tempo de defervescência, tempo de recuperação da consciência, tempo de desaparecimento da cefaleia e tempo de desaparecimento do tique.
  2. Critérios de exclusão
    1. Preencha a recuperação da literatura e baixe os textos completos. Leia os textos completos e exclua os estudos que atendem aos critérios de exclusão. Registre as razões para cada estudo excluído.
      1. Medicamento adicional: Excluir estudos em que, além da ANP, o grupo de tratamento utiliza medicamentos adicionais diferentes do grupo controle.
      2. Dados ausentes: exclua a literatura com dados incompletos.

5. Gestão e triagem da literatura

  1. Importando literatura e removendo as duplicatas
    1. Abra o Endnote e crie um novo grupo clicando em Meu grupo > Criar grupo (Figura suplementar 2A).
    2. Importe a literatura recuperada clicando em Arquivo > Opções de > de importação > Opções de importação > Importação > Importação do EndNote (Figura suplementar 2B).
    3. Remova as duplicatas clicando em Referência > Localizar duplicatas > Manter este registro (Figura Suplementar 2C).
  2. Triagem de literatura e extração de dados
    1. Crie uma planilha de extração do Excel.
    2. De acordo com os critérios de inclusão e exclusão, fazer com que dois autores façam uma triagem da literatura incluída e extraiam os dados dos artigos incluídos de forma independente, da seguinte forma: 1) primeiro autor; 2) ano de publicação; 3) dados basais de um paciente com VE (idade, sexo, uso de ANP, duração); 3) medidas de resultado.
      NOTA: Registre os motivos de cada estudo eliminado.
    3. Tipos de dados: Extrair dados de variáveis dicotômicas (taxa efetiva), que utilizaram tamanho amostral e razão de composição, e variáveis contínuas (tempo de defervescência, tempo de recuperação da consciência, tempo de desaparecimento da cefaleia, tempo de desaparecimento dos tiques), que utilizaram média e desvio padrão.
    4. Crie um fluxograma PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis), visualizando o número de estudos processados em cada etapa e os motivos para removê-los.

6. Avaliação da qualidade

  1. Use a ferramenta de risco de viés da Cochrane para avaliar a metodologia. Inclua os termos de avaliação de viés: geração de sequência aleatória, ocultação de alocação, cegamento de participantes e funcionários, dados de resultados incompletos, relatórios seletivos, cegamento da avaliação de resultados e outros vieses.
    NOTA: O terceiro interviria para resolver discrepâncias por meio de discussões.

7. Síntese e análise dos dados

  1. Construção de parcelas florestais usando o software STATA
    1. Para dados contínuos, siga as etapas 7.1.2 a 7.1.4.
    2. Para entrada de dados, clique em Usuário > Meta-análise de binário e contínuo > principal > contínuo. Defina o tamanho da amostra, a média e o desvio padrão do grupo de tratamento como n1, média1 e sd1 e defina o tamanho da amostra, a média e o desvio padrão do grupo de controle como n2, média2 e sd2 (Figura Suplementar 3A).
    3. Modelo de efeito: Aplique o modelo de efeito (fixo/aleatório) com base nas estatísticas I2 entre os ensaios relatados. I2 > 50% indica uma alta heterogeneidade; escolha o modelo Aleatório . Clique em Usuário > Meta-análise de Heterogeneidade I-V Binária e Contínua > Contínua > Aleatória. Use a variância inversa fixa se eu2 ≤ 50%.
    4. Calcular os resultados da mesma unidade que a diferença média ponderada (WMD); em Estatísticas, escolha noStandard. Para diferentes unidades de desfechos, use a diferença média padronizada (SMD); unser Estatísticas, escolha Cohen (Figura Suplementar 3B).
    5. Para dados dicotômicos, siga as etapas 7.1.6 a 7.1.7.
    6. Para entrada de dados, use Taxas de risco (RR). Clique em Usuário > Meta-análise de Contagem de > Binário e Contínuo > Principal. Defina o número efetivo e o número não efetivo do grupo de tratamento como E1 e NE1, e para o grupo controle como E2 e NE2 (Figura Suplementar 3C).
    7. Modelo de efeito: Aplique o modelo de efeito (fixo/aleatório) com base na estatística I2 entre os ensaios relatados. I2 > 50% indica uma alta heterogeneidade; escolha o modelo Aleatório . Clique em Usuário > meta-análise de binário e contínuo > binário > fixo. Use avariância inversa de F ixed se eu2 ≤ 50%.
      NOTA: Com dados pequenos e poucos estudos, o teste MH é mais robusto. Mas M-H só pode processar variáveis binárias. I-V pode ser adotado para variáveis contínuas e binárias.
    8. Realização de análise de sensibilidade usando o software STATA
      1. Se eu2 > 50% no teste de heterogeneidade, realize uma análise sensível para identificar a possível causa da heterogeneidade. Clique em User > Meta-Analysis > análise de influência, baseada em metan (metainf) > Contínua (Figura Suplementar 3D).
    9. Verificando o viés de publicação usando o software STATA
      1. Para dados contínuos, selecione o teste de regressão linear de Egger para avaliar o viés de publicação de variáveis contínuas. Use o comando db metabias. Clique em Principal, escolha _ES _seES e selecione Egger (Figura Suplementar 3E).
      2. Para dados binários, use RR ou OR como indicadores de efeito do teste de regressão linear ponderada da variável binária Harbord. Use o comando metabias e1 ne1 e2 ne2 ou harbord.
    10. Procedimento de corte e enchimento usando o software STATA
      1. Visualizado por um gráfico de funil, adote o procedimento de corte e preenchimento para testar a robustez da estimativa do tamanho do efeito para avaliar o viés de publicação. Use o comando db metatrim.
      2. Clique em Principal e escolha _es_sees. Em seguida, clique em Funil de > Linear > Fixo (Figura Suplementar 3F).
        NOTA: As variáveis binárias devem fazer uma transformação logarítmica para gerar um novo conjunto de dados para metatrim, como gen logES = log(_ES).
    11. Análise sequencial do ensaio
      1. Construa uma nova meta-análise. Clique em Arquivo > Nova Meta-Análise. Escolha Tipo de Dados, Nome de importação, Grupo1 e Grupo2 e escolha o Tipo de Resultado (Figura Suplementar 4A).
        NOTA: Para dados dicotômicos, medidas de resultados negativos, como morte, incidência de câncer; medidas de desfechos positivos, como sobrevida, depuração viral ou cessação do tabagismo. Para variáveis contínuas, um aumento do efeito médio negativo representa um evento negativo (por exemplo, aumento no escore de depressão) e um aumento médio positivo no efeito médio é um evento positivo (por exemplo, contagem de plaquetas).
      2. Defina a medida e o modelo de efeito de acordo com os resultados do gráfico de floresta. Use o método de correção contínua constante e Valor = 0,5 (Figura Suplementar 4B).
      3. Clique em Ensaio, preencha os grupos Estudo, Ano e Efeito e Número total de grupos de Intervenção e Controle. Em seguida, clique em Adicionar teste (Figura 4C suplementar).
        NOTA: A Figura 4D suplementar mostra a guia de entrada de dados que é usada para distinguir entre variáveis contínuas e binárias.
      4. Clique em tsa > limite de gastos alfa. Defina o Tipo de limite como Bilateral, a taxa de erro de tipo figure-protocol-12384 α = 0,05 e Potência = 0,80. Clique em Executar Cálculo e, em seguida, em Gráfico para ver a figura.
      5. Para a metanálise de desfecho dicotômico, preencha a taxa de eventos esperados e o efeito da intervenção, incluindo Redução do Risco Relativo (RRR) e Incidência no grupo controle . De acordo com o gráfico de floresta preciosa da taxa efetiva total, calcule RRR (Figura Suplementar 4E).
      6. Para dados contínuos, clique em Meta-análise e escolha Diferença média e efeito Randon (BT) de acordo com os resultados anteriores do gráfico de floresta.
      7. Clique em Ensaio, preencha o Estudo, Ano, Resposta Média, Desvio Padrão e Tamanho do Grupo dos grupos de Intervenção e Controle. Em seguida, clique em Adicionar avaliação.
      8. Clique em Tsa. Selecione Limite de gastos alfa. Em seguida, definindo o Tipo de limite como Bilateral, a taxa de erro Tipo I α para 0,05 e Potência para 0,8. Escolha Empírico em diferença média e variância. Clique em Executar Cálculo e, em seguida, clique em Gráfico para ver a figura.

Resultados

Resultados da pesquisa e características do estudo
A recuperação sistemática rendeu 122 estudos e a busca manual adicionou 9 literaturas relevantes. Após a remoção de 49 duplicatas, restaram 82 estudos a serem triados por resumo e texto completo. Por fim, 13 estudos 12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24 envolvendo 1045 casos foram incluídos para metanálise (Figura 1).

Discussão

Esta meta-análise fornece evidências de que o ANP adjuvante pode melhorar a taxa efetiva total em 17% em pacientes com VE. A terapia adjuvante com ANP pode reduzir significativamente o tempo de desaparecimento de sinais e sintomas patológicos positivos. A injeção de Xingnaojing (XNJ) extraída do ANP é amplamente utilizada para consciência anormal associada à encefalopatia. Uma metanálise recente verificou o efeito adjuvante da XNJ no tratamento do VE, contribuindo para o aumento do número de casos de cura e en...

Divulgações

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (nº 81973919), pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da Província de Guangdong (nº 2019A1515011299) e pelo projeto Inovação e Escola Forte do Departamento de Educação da Província de Guangdong (nº 2016KTSCX015).

Materiais

NameCompanyCatalog NumberComments
PROSPERONational Institute for Health and Care Researchhttps://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/
STATA StataCorphttps://www.stata.com/
TSACopenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Researchhttps://ctu.dk/tsa/downloads/
PubMedNational Library of Medicinehttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
Cochrane LibraryCochrane Libraryhttps://www.cochranelibrary.com/
EmbaseElsevierhttps://www.embase.com/search/quick
SinoMedSinoMedhttp://www.sinomed.ac.cn/index.jsp
CNKIChina National Knowledge Infrastructurehttps://www.cnki.net/
VIPChongqing VIP Information Co., Ltd.http://www.cqvip.com/
WanFang databaseWanfang Data Knowledge Service Platformhttps://www.wanfangdata.com.cn/index.html

Referências

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