Многоцентровое МРТ Протокол оценки и количественного определения тромбоза глубоких вен

Резюме

The goal of this study is to use magnetic resonance venography with long-circulating gadolinium-based contrast agent and direct thrombus imaging for quantitative evaluation of DVT volume in a multicenter, clinical trial setting. Inter- and intra-observer variability assessments were conducted, and reproducibility of the protocol was determined.

Аннотация

Мы оценили магнитно-резонансной венографию (MRV) подход с gadofosveset количественного всего изменения объема тромба как основной критерий для эффективности лечения в многоцентрового рандомизированного сравнительного исследования edoxaban монотерапии с режимом гепарин / варфарина для острых симптоматических, нижних конечностей тромбоз глубоких вен (ТГВ ) лечение. Мы также использовали подход изображения прямой тромба (DTHI, без использования контрастного агента) количественно свежий тромб. Затем мы стремились оценить воспроизводимость методологии анализа и применения с использованием 3D-магнитного резонанса венографию и прямой визуализации тромбов для количественного ТГВ в многоцентрового обстановке пробной. С 10 случайно выбранных субъектов, участвующих в edoxaban тромба сокращения изображений изучению (eTRIS), общий объем тромба во всей нижней конечности глубокой венозной системы количественно на двусторонней основе. Субъекты были обследованы с помощью последовательности 3D-T1W градиент эхо до (прямой тhrombus изображений, DTHI) и через 5 мин после инъекции 0,03 ммоль / кг gadofosveset тринатрия (магнитно-резонансной флебографии, MRV). Края ТГВ на соответствующих осевых, мульти-изогнутых плоских изображений переформатировать были очерчены вручную двумя наблюдателями, чтобы получить объемные измерения венозного тромбоза. MRV был использован для вычисления суммарного объема ТГВ, а DTHI был использован для вычисления объема свежего тромба. Внутри класса корреляции (ICC) и мягкий Альтман анализ проводили для сравнения среди и внутри наблюдателя изменчивость анализа. МТП среди и внутри наблюдателя изменчивости был отличный (0,99 и 0,98, р <0,001, соответственно) без смещения на Bland-Altman анализ для MRV изображений. Для DTHI изображений, результаты были несколько ниже (МУС = 0,88 и 0,95 соответственно, р <0,001), с уклоном на результаты между наблюдателями на Бленд-Альтмана участков. Это исследование показало, целесообразность оценки объема тромба в ТГВ с помощью MRV с gadofosveset тринатрия, с хорошим внутри- ивоспроизводимость тер-наблюдатель в многоцентровом обстановке.

Введение

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) влияет 300,000-600,000 людей в Соединенных Штатах каждый год ^1. Тромбоз глубоких вен (ТГВ) является наиболее распространенным презентация ВТЭ, и чаще всего поражает теленка, бедра или таза вены. Диагностика, управление и последующая деятельность субъектов с ТГВ не может быть основано исключительно на клинических исследований, так как признаки и симптомы этого заболевания являются неспецифическими ^2,3. В то время как анализы крови (такие как D-димера) может помочь исключает диагноз ТГВ, изображения требуется установить наличие ТГВ ^4. Сжатие УЗИ (ЦУС) в настоящее время наиболее широко используется тест визуализации в диагностике подозрением на острый ТГВ. CUS недорог и имеет высокую чувствительность и специфичность для обнаружения острого тромбоза глубоких вен ^5. Тем не менее, ЦУС не может надежно оценить глубокие вены таза ^6. Кроме того, ЦУС не может непосредственно количественно объем тромба и состав, которые важны при выделении betwееп острой ТГВ (потенциальным источником эмболии легочной артерии (PE)) и хронического тромбоза глубоких вен (реже эмболизацию) и для оценки терапевтической эффективности ^7.

В отличие от компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) не доставляет ионизирующего излучения, и поэтому подходит для серийных экзаменов оценить эволюцию тромба или регресс. По сравнению с ЦУС, МРТ может обнаружить тазовый ТГВ и может более точно определить проксимальный (подколенную вену и выше) и дистальной ногу (ниже подколенной вены) ТГВ ^8, чтобы лучше оценить риск PE. МРТ можно охарактеризовать тромба возраст и организации, и может помочь дифференцировать острый от хронической ТГВ ^9-11 (ссылки обновляются). Количественное объема тромба, важный показатель для оценки развития заболевания и ответ на лечение, возможна с МРТ. Современные протоколы магнитного резонанса Venography выполняются после инъекции гадолиния (Gd) контрастных агентов на основе ^12. Этисобой небольшие молекулы молекулярной массой, который быстро узловую после инъекции, и требуют тщательного синхронизации для захвата венозный фазу улучшающего необходимое, чтобы правильно визуализировать тромб ^13,14.

Доказательство правильности концепции исследования, edoxaban Снижение Тромб изображений исследование (eTRIS), используя открытый дизайн этикетки, изучали эффективность и безопасность edoxaban 90 мг один раз в день в течение 10 дней, затем 60 мг edoxaban раз в день лечения острых, симптоматическая ТГВ (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT01662908). eTRIS обращается ли edoxaban монотерапии, без сопутствующей низкой молекулярной массой гепарина (НММ гепарина) во время начала лечения, является более эффективным, чем стандартное лечение с НМ гепарин / варфарина в субъектах с ТГВ, по оценке процента (%) Изменение с базовый в тромба объем / размер (измеряется с помощью МРТ) в день 14-21.

Другая цель eTRIS было разработать и утвердить простой ремонтувенография (MRV) приобретение изображений и анализ протокола для количественного определения объема тромба в ТГВ. Чтобы преодолеть некоторые трудности, с которыми сталкиваются текущих протоколов MRV в многоцентровых настройки, мы использовали недавно FDA утвержденных, давно циркулирующую, гадолиния на основе пула крови контрастное вещество (gadofosveset тринатрия). По сравнению с использованием внеклеточного хелатов Б-интерфейс (например, Б-г-DTPA) для МСВ, gadofosveset имеет значительно более длительное время циркуляции, что позволяет использовать более простой схеме получения МР, без каких-либо сроков приобретения. Gadofosveset тринатрия является бассейн крови, МРТ контрастное вещество, что циркулирует в течение 2-3 ч после внутривенного введения ^15,16. Его профиль безопасности является аналогичны традиционных экстраваскулярных внеклеточных контрастных агентов MRI ^17. Это позволяет стационарного визуализации сосудистой течение периода 1 час. Таким образом, ни один оператор зависит времени получения изображения не требуется, после инъекций контрастного вещества. Дополнительным преимуществомиспользования этого контрастного агента является то, что малые молекулы (молекулярный вес 857 Да) ¹⁸ и могут проникать в стороны даже полностью закупоренной тромба, тем самым обеспечивая отличную контрастность ТГВ от окружающих областей на МСВ и позволяет количественно вычисление ТГВ объемы. Предыдущие исследования установили между оценщик надежность визуализации вен с использованием МР Объем интерполяцией задержки дыхания экзамен (VIBE) венографию используя gadofosveset тринатрия ^19. Здесь мы используем подобный подход в многоцентровом клинической пробной оценить глубокий тромбоз вен и использовать объем ТГВ измеренное с помощью МРТ в качестве конечной точки. eTRIS обеспечивает идеальную платформу для оценки целесообразности и воспроизводимость анализа изображений подхода MRV предлагаемого здесь, используя давно циркулирующих Б основе пула крови контрастное вещество для оценки объемов ТГВ. Мы также оценить использование изображений прямой тромб (DTHI) подхода к количественной оценки степени свежей ТГВ довведение контрастных веществ.

Были выполнены в ходе исследования два исследования МРТ: сначала в рамках 36 часов после рандомизации в группе монотерапии edoxaban или гепарина / группе варфарина, а второй от 14 до 21 дней после рандомизации. Анализ всех изображений были выполнены с помощью централизованной базовой лаборатории. Объем свежего тромба рассчитывают из прямого тромба изображений (DTHI) в ногах и нижней части таза до инъекции любой контрастного агента. Общий объем тромба (свежие и старые) вычисляется из пост контрастного магнитно-резонансной флебографии (MRV) изображений вен на ногах и малого таза.

протокол

Это исследование было одобрено местными этическими комитетами на всех участвующих центров. Все предметы в многоцентрового исследования дали письменное информированное согласие на участие в eTRIS на их соответствующих учреждений.

1. Получение изображения

1. Выполните МР визуализации на 1,5 Т или Т 3 сканера всего тела с использованием специализированных катушек с фазированной антенной решеткой для МСВ, такие как периферических сосудов катушки, матричные катушки тела или стоки катушек. Используйте эти катушки в сочетании с другими матричными тело катушки или катушки позвоночника. Если нет подходящих специализированные катушки не доступны, используйте вместо катушки тела.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Используйте имеющиеся сканеры, такие как Siemens Symphony, Соната, и т.д.
   1. Тема экрана, и вопросник безопасности обзор МРТ до сканирования. Есть предмет изменения в платье.
2. Поместите внутривенную линию в локтевой вены предмета для инъекции контрастного вещества. Следуйте стандартной безопасности Procedures для инъекций гадолиния на основе контрастного вещества.
3. Место предметом в спине, ноги первой позиции в машине MRI и положения соответствующих катушек по регионам, которые будут проверяться. Безопасные катушки, использующие Velcro ремни необходимости.
   1. Ноги / ноги закрепите субъекта для предотвращения артефактов движения во время сканирования МРТ.
   2. Включите центрирования лазера и перемещать таблицу до тех пор, лазерные перекладины не находятся чуть ниже колен субъекта (коленной чашечки). Примите это положение для изо-центра сканирования и переместите таблицу пациента к центральной позиции отверстия сканера.
4. Измерьте клиренс креатинина (циклическое) и определить дозы контрастного агента, используемого для пациента, основываясь на массе тела. Если циклическое <30 мл / мин, тема исключены из исследования. Для пациентов с клиренсом креатинина> 30 мл / мин, но менее 45 мл / мин, 0,01 ммоль / кг контрастного вещества используется. Для людей с клиренсом креатинина> 45 мл / мин, но <60 мл / мин, 0,02 ммоль / кг gadofosveset вводят. Для физических лиц с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 60 мл / мин), доза 0,03 ммоль / кг (0,12 мл / кг) gadofosveset тринатриевой используется. МРТ совместимы инжектор питания используется для нагнетания контрастного вещества.
5. Выполнение двустороннего визуализации обеих ног и малого таза в течение одного сеанса экспертизы продолжительностью около 60 минут, как показано в таблице 1 и описано в разделе протокола МРТ.
   ПРИМЕЧАНИЕ: анонимных данных пациента до передачи изображений с центральной основной лаборатории для анализа.

2. МРТ протокол

1. Выполнить протокол изображения из консоли сканера, выбрав каждый шаг протокола в окне протокола и перетащив его в расстрельный список. После того, как готов, запустите последовательность, нажав сканирования / Выполнить или эквивалент кнопку.
2. Приобретать 2D градиент эхо последовательности, основанные использованием параметров последовательности в таблице 1, в трех ортогональных осей в образ от середины икры довыше гребня подвздошной кости и использования в качестве локализаторы / скаутов.
3. Выполните время полета (TOF) ангиография сканирования в каждом сегменте, как указано в таблице 1
   ПРИМЕЧАНИЕ: Эти сканы используются также в качестве радиомаяков, чтобы помочь дифференцировать артерии от вен, как долго циркулирует контрастное вещество используется в стационарном состоянии в этом протоколе. Этот взгляд на артериального дерева является весьма ограниченным, и только служит, чтобы помочь аналитик изображения дифференцировать артерии от вен сосудистой и не служить полноценной ангиографии.
4. Чтобы избежать приобретения качественных изображений бедных на нижней и верхней границей объема изображений, приобретать три корональные сегменты 40 см в направлении пешком до перекрытия на 10 см головным во время 3D T1-взвешенных градиент эхо сканирования.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Эти три сегмента включают: а) среднего теленка выше колена б) выше колена до бедра / нижней части таза, и в) бедра / таза с живота Рисунок 1 показывает примеры изображений с трех местах приобретения.показано на рисунке.
5. Чтобы различать острый и хронический венозный тромбоз, приобретать T1W прямой тромба томографии (DTHI) и 3D градиент эхо (GRE) последовательности, используя параметры в таблице 1.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Эти 3 сканирует также служить в качестве предварительного контрастность сканирования для приобретения MRV. Степень охвата этих приобретений же в качестве исходных радиомаяков, приобретенных в трех местах, показанных на рисунке 1. GRE последовательность также легко осуществимыми на различных платформах сканирования и по напряженности поля изображения.

Рисунок 1:. Примеры изображения, показывающие места приобретения для 3 станций, используемых для визуализации поля зрения в направлении корональной и осевых направлениях было 40 см для каждой позиции постельного [приобретение: (середины икры, чтобы над коленом), (выше колен до бедра / таза), (бедро / таза в живот)] с 10 см перекрытия между каждой позиции слоя. () Осевое изображение; (Б) в сагиттальной изображений и (с) корональной изображения. Красная стрелка указывает ТГВ. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

6. Администрирование контрастное вещество (gadofosveset тринатриевая) в дозе 0,03 мкмоль / кг (0,12 мл / кг) внутривенно в предмет со скоростью 2 мл / сек и заподлицо с 20 мл физиологического раствора. Пусть контрастное вещество циркулировать в течение 5 мин, чтобы обеспечить устойчивое состояние в бассейне в крови.
7. Приобретать MRV изображения; Сообщение контраст 3D градиент эхо последовательности в 3 местах описано ранее. См параметров последовательности в таблице 1 и таблице 2. Используйте эти изображения для определения местоположения и размера тромба.

Файлы / ftp_upload / 52761 / 52761table1.jpg "/>
Таблица 1: Нижняя оконечность венография протокол МР с контрастным веществом, gadofosveset тринатрия, в том числе прямых изображений тромба.

Таблица 2: специальный параметр изображения для каждой последовательности, полученной в протоколе.

8. После завершения сканирования, удаления предмет из сканера МРТ и выньте капельницу. Попросите его, чтобы изменить из платье и выйти из центр.

3. Анализ изображения

1. Выполнить анализ изображения на выделенной рабочей станции для анализа изображений управлением FDA утвержденных программное обеспечение для обработки изображений с открытым исходным кодом, таких как OsiriX MD ^20, по 2 подготовленных аналитиков изображения. Убедитесь, что аналитики минимум 3 года опыта каждого.
2. Временно ослепить всех изображений до передачи изображенияАналитик станция для анализа.
3. Убедитесь, что рентгенолог оценивает каждый МРТ на наличие и расположение тромбов. Обеспечить оценку рентгенолог к ​​аналитику изображения, которые будут использоваться в качестве ориентира на протяжении анализа.
4. Загрузите все DICOM изображений с обеих МРТ посещений субъекта в программное обеспечение для обработки изображений, выбрав "Импорт", и сравнить два визуализации временных точек серии MRV для каждого субъекта, чтобы обеспечить адекватную пространственный охват и регистрацию по промежутки времени.
   1. Выберите "3D" MPR инструмент в зрителя, чтобы обеспечить одновременный просматривать данных изображения в 3 ортогональных просмотров (осевые, корональной и сагиттальной).
      ПРИМЕЧАНИЕ: Режим 3D MPR программного обеспечения для обработки изображений в позволяет просматривать сосудов интерес.
5. Проанализируйте следующие суда, если ТГВ присутствует: подвздошной, общей бедренной, поверхностной бедренной, глубокой бедренной, подколенной, передней большеберцовой, задней большеберцовой я &II, икроножной я и II, и малоберцового я и II вены. Весь анализ ограничивается регионов судов, которые присутствуют на изображениях с обеих временных точках.
6. Оценить качество изображения для каждого вены с известной ТГВ, как указано оценке рентгенолога по шкале 0-5, 0-2 будучи не поддающейся анализу и 3-5 будучи анализируемым для обеих последовательностей DTHI и MRV. Для разложения выигрыше системы Рисунок 2.

Рисунок 2: Распределение балльной системе, используемой для оценки качества изображений для каждого вены интересов с известной ТГВ.

7. Для анализа MRV, анализировать каждый сосуд в отдельности. После 3D изогнутый мультипланарную реконструкцию, используйте следующие контуры центральной каждого вены, прослеживается аналитиком, чтобы произвести изогнутый путь для каждого вены и сохранить в файл,
   1. Установить положение тромба в трехмерном пространстве. С Изогнутые MPR плоскости, путь 3D Безье будет отображаться.
   2. Очертить центральную вены, выбрав из "Контур Path" инструмент "в режиме создания".
   3. Место точки неоднократно на любой ортогональной MPR целью выправить все судно интересов.
   4. Выполните настройку, если необходимо обеспечить, чтобы судно полностью выпрямлены в "режим редактирования"
   5. Когда путь контура точно очерчены в центральной судна, сохранить, выбрав значок "изогнутый путь", чтобы экспортировать файл
   6. Создание 1 мм осевые ломтики перпендикулярно криволинейной траектории и сохранить как DICOM файлов (рисунок 3). Соблюдайте криволинейной траектории, выпрямленную судно, и соответствующие осевые изображения для количественной ТГВ от MRV изображений.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Изображения, оказываемые в просмотрщика 3D изогнутый MPR должны быть экспортированы Iп формат DICOM и добавлены в базу данных в качестве новой серии изображений.

Рисунок 3:. Образец ТГВ показано на MRV последовательности (я, левая панель) криволинейной траектории (желтая линия) иллюстрирует контур с последующим вены анализируются. (II, средняя панель) Расправившись судно вместе центральной судна анализируются (красная пунктирная линия) (III, правая панель) показывает, осевые ломтики перпендикулярно вен анализируются в местах, указанных желтыми линиями (A, B, C), на продольных секций. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

7. 7. На этих осевых изображений DICOM, вручную сегмента регионовИнтерес охватывая тромб (см рисунок 4) с помощью "замкнутого полигона ROI Tool". Сохранить регионы интересов в файл, выбрав "Сохранить все трансформирования из этой серии», расположенном в «ROI" выпадающего меню и сохранить показатели рентабельности инвестиций, перейдя в меню "Плагины" и выберите "ROI Инструменты", затем "Экспорт трансформирования ". Это должен быть сохранен в формате CSV.

Рисунок 4:. Географическая вручную регионы интереса (зеленый) показаны охватывающий тромб на осевых переформатирован DICOM изображений Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

7. 8. Рассчитать объем тромба путем умножения AR EA на каждом анализируемом ломтик по толщине среза (1 мм), используя пользовательский встроенный Matlab сценарий. Рассчитать общий объем тромба в каждой теме, добавив объемы тромба в каждом сосуде.
8. Для анализа DTHI, идентификации свежих тромбов в качестве ярких областей на предварительно контрастных сканирования T1W 3D градиент эхо ¹³ в пределах DVT регионов Географическая МРВ.
   1. На осевых изображений перед контрастных, вычислить объем свежего тромба, опираясь регионы интереса (ROI) вручную, как показано на рисунке 5. На рисунке 6, примеры изображений, указывающие на тромбоз глубоких вен, измеренный DTHI в сочетании с изображениями MRV изображены.
   2. Откройте предварительно контрастность и пост-контрастные последовательности рядом друг с другом. Выберите "осевой" вид и разграничить светлые участки вдоль судна интереса, используя "замкнутый многоугольник ROI Tool".

ES / ftp_upload / 52761 / 52761fig5.jpg "/>
Рисунок 5: Пример ТГВ показаны на последовательности изображений DTHI () корональной изображения, (б) осевое изображение, и (в) осевая изображение, показывающее область интереса (зеленый) прослеживается вокруг свежий тромб (синие стрелки) на предварительно контрастных изображений.. Изображения DTHI приобретены до введения контрастного вещества и полагаться на содержание мет-гемоглобина тромба чтобы произвести яркое сигнал.

Рисунок 6:. Образец ТГВ показано на последовательности изображений DTHI Левые панели показывают MRV изображения с пустотами сигнал, указывающий общее ТГВ (зеленые стрелки). Правая панель шоу соответствующих DTHI изображения с яркими сигнала, указывающего наличие свежего тромба (синие стрелки). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотретькрупная версия этой фигуры.

4. Оценка воспроизводимости

1. Оценка подмножество десяти субъектов для воспроизводимости анализа.
2. Выполнить анализ, как описано выше, с помощью двух отдельных аналитиков изображения (первичных и вторичных читателей), чтобы оценить изменчивость между наблюдателя
3. Убедитесь, что основной читатель также выполняет вторую анализ изображения через три месяца после первого анализа для оценки изменчивости внутри наблюдателя результатов.
4. Вычислить внутри класса коэффициенты корреляции (ICC) и выполнить анализ Бленд-Альтмана для оценки воспроизводимости между и внутри наблюдателя. Провести один образец Т-тест, чтобы посмотреть на смещение по анализу Бленд-Альтмана. МУС не> 0,9 и никакой предвзятости по анализу Бленд-Альтмана считаются приемлемыми.

Результаты

Для оценок воспроизводимости, в базовых и до сканирования были собраны и проанализированы как отдельные случаи. Из 10 случайно выбранных субъектов (посещение 2) каждый, были 59 судов с ТГВ, выявленные с помощью подхода MRV и 29 судов с пресной тромба идентифицированного DTHI. В подгруппе этих 10...

Обсуждение

Это исследование продемонстрировало возможность количественного тромбоза глубоких вен на MR флебографии с помощью gadofosveset тринатрия в качестве контрастного агента, с отличной воспроизводимости анализа для количественного объема тромба в многоцентровом обстановке. Чтобы вычислить о?...

Материалы

Name	Company	Catalog Number	Comments
Ablavar (gadofosveset trisodium)	Lantheus		Contrast Agent
1.5 T or 3 T Scanners	GE, Siemens, or Phillips		GE (Horizon, Signa, Hdx, 750), Siemens (Symphony, Avanto, Sonata, Trio, Aera) or Philips (Intera, Achieva)