Rottemodel af blod-hjerne barrieren Disruption at muliggøre målrettede neurovaskulær Therapeutics

Endotelceller med tight junctions sammen med basalmembran og astrocyt ende fødder surround cerebrale blodkar til dannelse af blodhjernebarrieren ^1. Barrieren selektivt udelukker molekyler fra kryds mellem blodet og hjernen baseret på deres størrelse og ladning. Denne funktion kan hindre afgivelse af terapeutika til neurologiske lidelser. Et antal kemoterapeutiske lægemidler, for eksempel, vil ikke effektivt krydser blod-hjernebarrieren for at nå tumorceller ^2. Således forbedre leveringen af ​​lægemidler over blod-hjerne-barrieren er et område af interesse.

De mest udbredte fremgangsmåder til forøgelse af leveringen af lægemidler til hjernen, er direkte cerebral infusion og blod-hjerne-barrieren forstyrrelser ^3. Direkte intracerebral infusion garanterer, at terapier når hjernen, men denne fremgangsmåde har en begrænset evne til at dispergere medikamentet ^4. Blod-hjerne barrieren forstyrrelser (BBBD) alnedture medicin at strømme direkte fra kredsløbssystemet ind i hjernen og således mere effektivt at nå dispergerede tumorceller. Tre metoder til barriere forstyrrelser omfatter osmotisk barriere forstyrrelser, farmakologiske barriere forstyrrelser, og fokuseret ultralyd med mikrobobler. Osmotisk forstyrrelser, udviklet af Neuwelt, anvender en hypertonisk opløsning af 25% mannitol, der dehydratiserer de celler i blod-hjernebarrieren får dem til at krympe og forstyrre deres tight junctions. Barriere forstyrrelser kan også opnås farmakologisk med vasoaktive stoffer, såsom histamin ⁵ og bradykinin ^6. Denne fremgangsmåde er imidlertid selektivt primært til hjerne-tumor barrieren ^7. Endvidere blev RMP-7, en analog af peptidet bradykinin, viser sig at være ringere sammenlignet hoved-mod-hoved med osmotisk BBBD med 25% mannitol ^8. En anden fremgangsmåde, fokuseret ultralyd (FUS), sammenholdt med mikroboble ultralydskontrastmidler, har også vist sigtil reversibelt at åbne blod-hjerne barrieren ^9. I forhold til FUS, selv om 25% mannitol har en længere historie af sikkerhed i menneskelige patienter, der gør det til et gennemprøvet værktøj til translationel forskning ^10-12.

For at opnå BBBD skal mannitol leveres ved en høj hastighed direkte ind i hjernens arterielle kredsløb. Hos mennesker er en endovaskulær kateter styres til hjernen, hvor hurtige, direkte strømning kan opnås. Denne protokol modeller menneskelig BBBD så tæt som muligt. Efter en cut-ned til bifurcatio af den fælles carotidarterie, indsættes et kateter retrograd i ECA og anvendes til afgivelse mannitol direkte ind i den indre carotidarterie (ICA) omsætning. Propofol og _N2O anæstesi anvendes til deres evne til at maksimere effektiviteten af barrieren forstyrrelser ^13. Hvis korrekt udført, denne fremgangsmåde har evnen til sikkert, effektivt, og reversibelt åbne blod-hjernebarrieren og forbedringsprojekte leveringen af lægemidler, der ikke normalt når hjernen ^8,13,14.