This study was supported by the American Heart Association (IRG 14330015, PRE 16850005, PRE 20380386, EIA 0740129N), and the National Institutes of Health (RR 2865AR; P20 RR 016477).

כל ההליכים המתוארים להלן נבדקו ואושרו על ידי ועדת הטיפול ושימוש בבעלי חיים המוסדיים במדעי בריאות באוניברסיטת מרכז המערב וירג&#39;יניה. 1. בחירה של בעלי החיים דגם הערה: מ...

<ol>
	<li>Lett, H. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Depression+as+a+risk+factor+for+coronary+artery+disease:+evidence,+mechanisms,+and+treatment.">Depression as a risk factor for coronary artery disease: evidence, mechanisms, and treatment.</a> Psychosom Med. 66 (3), 305-315 (2004).</li><li>Plante, G. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Depression+and+cardiovascular+disease:+a+reciprocal+relationship.">Depression and cardiovascular disease: a reciprocal relationship.</a> Metabolism. 54, 45-48 (2005).</li><li>Pizzi, C., Manzoli, L., Mancini, S., Bedetti, G., Fontana, F., Costa, G. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Autonomic+nervous+system,+inflammation+and+preclinical+carotid+atherosclerosis+in+depressed+subjects+with+coronary+risk+factors.">Autonomic nervous system, inflammation and preclinical carotid atherosclerosis in depressed subjects with coronary risk factors.</a> Atherosclerosis. 212 (1), 292-298 (2010).</li><li>Barden, N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Implication+of+the+hypothalamic-pituitary-adrenal+axis+in+the+physiopathology+of+depression.">Implication of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the physiopathology of depression.</a> J Psychiatry Neurosci. 29 (3), 185-193 (2004).</li><li>Bowman, R. E., Beck, K. D., Luine, V. N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Chronic+stress+effects+on+memory:+sex+differences+in+performance+and+monoaminergic+activity.">Chronic stress effects on memory: sex differences in performance and monoaminergic activity.</a> Horm Behav. 43, 48-59 (2003).</li><li>Baune, B. T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+relationship+between+subtypes+of+depression+and+cardiovascular+disease:+a+systematic+review+of+biological+models.">The relationship between subtypes of depression and cardiovascular disease: a systematic review of biological models.</a> Transl Psychiatry. 2, e92 (2012).</li><li>O'Leary, O. F., Cryan, J. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Towards+translational+rodent+models+of+depression.">Towards translational rodent models of depression.</a> Cell Tissue Res. 354 (1), 141-153 (2013).</li><li>Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Effects+of+unpredictable+chronic+mild+stress+on+anxiety+and+depression-like+behavior+in+mice.">Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice.</a> Behav Brain Res. 175 (1), 43-50 (2006).</li><li>Yalcin, I., Belzung, I., Surget, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mouse+strain+differences+in+the+unpredictable+chronic+mild+stress:+a+four-antidepressant+survey.">Mouse strain differences in the unpredictable chronic mild stress: a four-antidepressant survey.</a> Behav Brain Res. 193 (1), 140-143 (2008).</li><li>d'Audiffret, A. C., Frisbee, S. J., Stapleton, P. A., Goodwill, A. G., Isingrini, E., Frisbee, J. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Depressive+behavior+and+vascular+dysfunction:+a+link+between+clinical+depression+and+vascular+disease.">Depressive behavior and vascular dysfunction: a link between clinical depression and vascular disease.</a> J Appl Physiol. 108 (5), 1041-1051 (2010).</li><li>Stanley, S. C., Brooks, S. D., Butcher, J. T., d'Audiffret, A. C., Frisbee, S. J., Frisbee, J. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Protective+effect+of+sex+on+chronic+stress-+and+depressive+behavior-induced+vascular+dysfunction+in+BALB/cJ+mice.">Protective effect of sex on chronic stress- and depressive behavior-induced vascular dysfunction in BALB/cJ mice.</a> J Appl Physiol. 117 (9), 959-970 (2014).</li><li>Ibarguen-Vargas, Y., Surget, A., Touma, C., Palme, R., Belzung, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Multifaceted+strain-specific+effects+in+a+mouse+model+of+depression+and+of+antidepressant+reversal.">Multifaceted strain-specific effects in a mouse model of depression and of antidepressant reversal.</a> Psychoneuroendocrinology. 33 (10), 1357-1368 (2008).</li><li>Dalla, C., Pitychoutis, P. M., Kokras, N., Papadopoulou-Daifoti, Z. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Sex+differences+in+animal+models+of+depression+and+antidepressant+response.">Sex differences in animal models of depression and antidepressant response.</a> Basic Clin Pharmacol Toxicol. 106 (3), 226-233 (2010).</li><li>Mutlu, O., Gumuslu, E., Ulak, G., Celikyurt, I. K., Kokturk, S., K&#305;r, H. M., Akar, F., Erden, F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Effects+of+fluoxetine,+tianeptine+and+olanzapine+on+unpredictable+chronic+mild+stress-induced+depression-like+behavior+in+mice.">Effects of fluoxetine, tianeptine and olanzapine on unpredictable chronic mild stress-induced depression-like behavior in mice.</a> Life Sci. 91 (25-26), 1252-1262 (2012).</li><li>Gumuslu, E., Mutlu, O., Sunnetci, D., Ulak, G., Celikyurt, I. K., Cine, N., Akar, F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+effects+of+tianeptine,+olanzapine+and+fluoxetine+on+the+cognitive+behaviors+of+unpredictable+chronic+mild+stress-exposed+mice.">The effects of tianeptine, olanzapine and fluoxetine on the cognitive behaviors of unpredictable chronic mild stress-exposed mice.</a> Drug Res (Stuttg). 63 (10), 532-539 (2013).</li><li>Isingrini, E., Belzung, C., Freslon, J. L., Machet, M. C., Camus, V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Fluoxetine+effect+on+aortic+nitric+oxide-dependent+vasorelaxation+in+the+unpredictable+chronic+mild+stress+model+of+depression+in+mice.">Fluoxetine effect on aortic nitric oxide-dependent vasorelaxation in the unpredictable chronic mild stress model of depression in mice.</a> Psychosom Med. 74 (1), 63-72 (2012).</li><li>Ripoll, N., David, D. J., Dailly, E., Hasco&#235;t, M., Bourin, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Antidepressant-like+effects+in+various+mice+strains+in+the+tail+suspension+test.">Antidepressant-like effects in various mice strains in the tail suspension test.</a> Behav Brain Res. 143, 193-200 (2003).</li><li>Komada, M., Takao, K., Miyakawa, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Elevated+plus+maze+for+mice.">Elevated plus maze for mice.</a> J Vis Exp. (22), 1088 (2008).</li><li>Golbidi, S., Frisbee, J. C., Laher, I. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Chronic+stress+impacts+the+cardiovascular+system:+animal+models+and+clinical+outcomes.">Chronic stress impacts the cardiovascular system: animal models and clinical outcomes.</a> Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. , (2015).</li></ol>

Extensive clinical and epidemiological evidence has indicated that chronic stress is one of the most potent precipitating factors for depression. Repeated exposure to stressors may potentiate individual vulnerability to depression and other neuropsychiatric disorders as a consequence of the psychological and physical demands within the body that accumulate over time. The use of validated preclinical animal models offers a valuable translational tool for studying depression and comorbid diseases. Firstly, an ideal animal ...

מחלת נפש דיכאון היא הפרעת נוירולוגית מורכבת שמוכרת כיום כגורם מוביל לניטל נכות והמחלה בעולם. NIMH מדווח כי כ -12% מהאמריקאים סובלים מדיכאון קליני, עם נשים פעמיים רבות המושפעות לעומת גברים 1. בארה&quot;ב לבדה, הדיכאון מהווה מיליארדים דולרים עלויות בריאות ישירות ומוערך 193,000,000,000 $ יותר בעלויות עקיפות (הוריד רווחים ואיבד את הפרודוקטיביות) 2. סימפטומים של דיכאון כוללים anhedonia, שינויים במחזורי משקל ושינה, ירידה בפעילות גופנית והיגיינה אישית, תחושות של חוסר תקווה או אשמה, ו / או מחשבות חוזרות של מוות או התאבדות. במהלך העשור האחרון, אפידמיולוגיים ומחקרים קליניים הראו כי דיכאון הוא גורם סיכון בלתי תלוי למחלות לב וכלי דם תחלואה (CVD) ותמותה 3, והוא מנבא פרוגנוזה חמורה יותר של פתולוגיות לב וכלי דם, כולליםtherosclerosis, יתר לחץ דם, אוטם שריר לב, ומחלת לב כלילית, ללא קשר להיסטוריה הקודמת של CVD הגלוי 4. למרות השכיחות הגוברת והשפעה על בריאות הציבור שלילית של דיכאון, הפתופיזיולוגיה אטיולוגיה ונלווית של מחלה זו הוא הבין היטב וההטרוגניות של ההפרעה בשל גורמים שונים (לדוגמא, ומרכיבים גנטיים, ביולוגיים, סביבתיים) עשתה אבחנה קלינית קשה לְהַגדִיר. ראיות מצביעות על כך שלחץ נפשי בלתי ניתן לפתרון הוא גורם תורם גדול לפיתוח מחלות דיכאון ויכול להיות גם דיכאון חזק פתוגניים גורם מקשר וCVD, בין שאר בשל שיבוש וחוסר ויסות של ההיפותלמוס יותרת המוח-יותרת הכליה (HPA) ציר 5,6. תפקוד לקוי של ציר HPA הוא מנגנון עיקרי שנקשר לשינויים התנהגותיים ופיסיולוגיים שנצפו בדיכאון והפיתוח של מספר גורמי סיכון CVD, כוללדיסליפידמיה, השמנת יתר, סוכרת ו-7. מודלים פרה מרובים של דיכאון פותחו בניסיון לשכפל את המנגנון של מאפיין פעילות הציר שינה HPA של דיכאון קליני; מודלים כאלה לספק אמצעי תוקף לחקירת השינויים התנהגותיים, נוירולוגים, ופיסיולוגיים הקשורים ללחץ כרוני ואקוטי בבעלי חיים. תוקפו של מודל חיה של מחלת מבוסס על הרלוונטיות של אטיולוגיה וההתקדמות של עיצוב המודל ויכולתה לשחזר אנטומיים, neurophysiological, ותכונות התנהגותיות שנצפו במחלות של בני אדם. בנוסף, תגובות פרה-קליניים לטיפולים (כגון SSRI) אמורות להניב תוצאות דומות לאלו שנצפו במסגרות קליניות. מודלים של בעלי חיים כמה מדיכאון מתח מושרה כיום מנוצלים במחקר, כגון חוסר אונים נלמדו, מתח בתחילת חיים, ולחץ חברתי תבוסה. עם זאת, כל אחד מהמודלים האלה יש חסרונות טבועיםשלהפחית את היעילות של התרגום שלהם 8. בתוך העשורים האחרונים, מתח מתון פרוטוקול בלתי צפוי הכרוני (UCMS) התפתח כאחד הדגמים הכי translationally-הרלוונטיים ללימוד הפתופיזיולוגיה של דיכאון במכרסמים 9. מודל זה מבוסס על הרעיון הבסיסי שחשיפה כרונית לגורמי לחץ משבשת מערכות תגובת לחץ וסופו של דבר מוביל להתפתחות של הפרעות דיכאון. במהלך פרוטוקול UCMS, בעלי החיים שנחשפו לסדרה אקראית של גורמי לחץ סביבתיים וחברתיים מתונים על בסיס יומי. גורם מכריע שמשפר את הרלוונטיות של מודל זה למצבים אנושיים טמון ברמה הגבוהה של ודאות וחוסר יכולת שליטה של ​​גורמי הלחץ, כמו גם את הזמן שבו הם הציגו. בנוסף, פרוטוקול UCMS משתמש רק לחצים קלים, במקום להסתמך על חייו המוקדמים או גירויים פיזיים אגרסיביים. על פני תקופה של חשיפת UCMS, התנהגויות דיכאון לפתח ודומות לClinסימפטומים iCal, לרבות ירידה בהיענות לתגמולים (anhedonia), שינויים בפעילות גופנית והתנהגות חוקרת (חוסר אונים וייאוש), הידרדרות של מדינת המעיל ופעילות מינית שינתה 10. כמעט כל סימפטומים של דיכאון להדגמה כבר דיווח על השימוש במודל זה, ומחקרים הראו כי התנהגויות אלו יימשכו מספר שבועות בעקבות ההפסקה של מתח. בנוסף, יכולות להיות בהדרגה נערצת התנהגויות דיכאון הנגרמות UCMS אלה על ידי כרוניים, אבל לא חריפים, טיפול בתרופות נוגדות דיכאון מסוים, המצביעות על תופעות נוירולוגיות דומות של שיפור טיפולי המשקף את הפעולה הקלינית ויעילות משתנה של סוכנים אלה בבני האדם באופן הדוק 11,14- 18. כאן אנו מדווחים תיאור מפורט של פרוטוקול UCMS ולתאר תוצאות התנהגותיות וכלי דם אופייניות בעכברים.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Temporary animal cages with lids</td>
			<td>n/a</td>
			<td>n/a&#160;</td>
			<td>Provided by your animal care facility</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rodent bedding</td>
			<td>n/a</td>
			<td>n/a&#160;</td>
			<td>Provided by your animal care facility</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Predator fur or urine</td>
			<td>n/a</td>
			<td>n/a&#160;</td>
			<td>Provided by your animal care facility</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rodent cage drinking bottles</td>
			<td>n/a</td>
			<td>n/a&#160;</td>
			<td>Provided by your animal care facility</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1000 ml graduated cylinder</td>
			<td>variable</td>
			<td>variable</td>
			<td>This is optional.&#160; Any container from which a known quantiity of water can be poured will be appropriate</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wooden blocks cut from 2x4</td>
			<td>variable</td>
			<td>variable</td>
			<td>8 inch sections are cut to facilitate cage tilt procedures</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Soft paper towels</td>
			<td>n/a</td>
			<td>n/a&#160;</td>
			<td>Provided by your institution</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Small spray bottle&#160;</td>
			<td>Walmart</td>
			<td>n/a&#160;</td>
			<td>100-200 ml volume is sufficient, used for sucrose splash test</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Medium (mice) or large (rats) plastic tubs for swim testing</td>
			<td>Walmart</td>
			<td>variable</td>
			<td>Should be of sufficient depth that the animals cannot touch bottom (e.g., 2 feet)</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

an unpredictable chronic mild stress protocol for instigating depressive symptoms, behavioral changes and negative health outcomes in rodents

לחץ כרוני, בלתי פתור הוא גורם סיכון עיקרי להתפתחות של דיכאון קליני. בעוד רבים מודלים פרה של דיכאון מתח מושרה דווחו, הלחץ המתון הכרוני בלתי צפוי (UCMS) פרוטוקול הוא מודל translationally-רלוונטי שהוקם לגרימת תסמינים התנהגותיים נפוצות הקשורים דיכאון קליני, כגון anhedonia, שינה את התנהגות טיפוח, וחוסר אונים נלמד במכרסמים. פרוטוקול UCMS גם גורם פיסיולוגי (, hypercortisolemia, יתר לחץ דם דואר .g.) ונוירולוגיות (למשל, anhedonia, חוסר אונים נלמד) שינויים הקשורים קליני עם דיכאון. חשוב לציין, יכולים להשתפר תסמיני דיכאון הנגרמים UCMS דרך כרוני, אבל לא חריף, טיפול עם SSRI הנפוץ. ככזה, פרוטוקול UCMS מציע יתרונות רבים על פני פרוטוקולי מתח חריפים או פרוטוקולים שמשתמשים בגורמי לחץ קיצוניים יותר. הפרוטוקול שלנו כולל חשיפות אקראיות, מדי יום עד 7 stre מובחןssors: מצעים לחים, הסרת המצעים, הטיה כלוב, שינוי של מחזורי אור / חושך, לחצים חברתיים, אמבט מים רדוד, וטורף נשמע / מריח. על ידי חשיפת מכרסמים 3-4 שעות מדי יום ללחצים מתונים אלה במשך 8 שבועות, אנחנו מדגימים שני שינויים התנהגותיים משמעותיים ותוצאות בריאותיות ירודים למערכת הלב וכלי הדם. גישה זו מאפשרת לחקירה מעמיקה של שינויי נוירולוגים, התנהגות, ופיסיולוגיים הקשורים לדיכאון מושרה לחץ כרוני, כמו גם לבדיקה של סוכנים חדשים פוטנציאל טיפוליים או אסטרטגיות התערבות.

דוגמא ללוח הזמנים לשבוע הבא הליך UCMS אחד מוצגת בטבלה 1. בכל שבוע, גורמי לחץ חולקו באקראי למניעת מצעד תמיכה ולהבטיח ודאות של אתגר המתח בכל יום. מדדים של דיכאון כמו התנהגויות בעקבות 8 שבו?...

Watch this Scientific Journal Video about An Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Instigating Depressive Symptoms, Behavioral Changes and Negative Health Outcomes in Rodents at JoVE.com

An Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Instigating Depressive Symptoms, Behavioral Changes and Negative Health Outcomes in Rodents

The unpredictable chronic mild stress (UCMS) protocol is a validated method for studying behavioral and physiological changes associated with chronic stress and depressive symptoms. Eight weeks of imposition of the UCMS protocol induces behavioral changes and poor health outcomes in rodents of either gender.

פרוטוקול מתח מתון כרוני בלתי צפוי לתסמיני דיכאון ייזום, שינויים התנהגותיים ותוצאות בריאותיות שליליות במכרסמים

Chronic, unresolved stress is a major risk factor for the development of clinical depression. While many preclinical models of stress-induced depression ...