C.Z. 의학 학부의 임상 과학자 프로그램에서 지원을 인정, 튀빙겐 대학. U.Z.는 독일 연구 재단(ZI 542/7-1)의 지원을 인정합니다. T.O.B.는 독일 연구 재단(BE 6091/2-1 보조금)의 지원을 인정합니다. J.O.N.은 핀란드 아카데미(결정 제294625및 306845)의 지원을 인정합니다. 저자는 튀빙겐 대학의 오픈 액세스 출판 기금에 의해 지원을 인정.

다음 섹션에 설명된 모든 실험 절차는 헬싱키 선언의 지침에 따라 기관 윤리 위원회의 승인을 받았으며, 모든 참가자는 연구 등록 전에 서면 으로 동의를 제공했습니다.
1. 학습 참가자
<ol><li>
과목 모집
	<ol>
<li>미리 정의된 포함 기준에 따라 연구 참가자를 모집합니다. TMS 안전 지침21에따라 이식된 의료 기기(예: 심장 박동기)의 존재 또는 신경학적 또는 정신질환 및 신경계에 작용하는 약물의 사용과 같은 금기 사항의 선별 후보물질.</li>
		<li>자기 공명 화상 진찰을 요구하는 연구 결과를 위해 (MRI), 방사선 안전 기준22에따라 MRI에 가능한 금기품에 대한 잠재적인 연구 참가자를 평가하십시오. 전력 분석을 수행하여 스터디 샘플이 통계 분석에 충분한지 확인합니다.</li>
		<li>선택적으로, 위상 검출의 정확도를 향상시키기 위해 선택된 EEG 몽타주에 의해 추출된 신호에 대한 관심의 두드러진 진동을 갖는 사전 선택 피험자. 참고: 본 실험에서, C3 중심의 라플락시안(C3은 주변 전극 CP1, CP5, FC1 및 FC5의 평균을 참조)을 사용하여 피사체가 쉬고 눈을 뜨고 감각운동 μ-리듬을 추출하는데 사용되었다. 미리 선택된 대상은 현재 소스 밀도(CSD) 전력 스펙트럼에서 총 전력의 >25%를 포함하는 알파 대역(8-14Hz)에서 단일 피크를 갖는 피험자였다. 이 기준은 진동 진폭이 배경 잡음(양호한 신호 대 잡음 비 [SNR])에 비해 충분히 크도록 하여 알고리즘이 트리거 신호의 순간 단계를 충분한 정확도로 추정할 수 있도록 하고 상당한 흥분 효과11,12,28,29,30을관찰 할 가능성이 증가했다.</li>
	</ol>
</li>
	<li>
제목 정보
	<ol>
<li>피험자에게 연구 관련 정보 동의서를 제공합니다. 인쇄된 TMS 및 MRI 안전 검사 설문지를 제공합니다. 참고: 이러한 문서와 연구 프로토콜, 개인 데이터(예: 설문지에서) 및 식별 가능한 인간 데이터(예: MRI)의 사용은 윤리 위원회(기관 검토 위원회)의 사전 승인을 받아야 합니다.</li>
		<li>TMS 및 MRI 안전 검진 설문지를 작성하도록 피험자에게 문의하십시오. 연구 참여 및 계획된 데이터 사용에 대한 서면 동의를 취득합니다.</li>
		<li>인구 통계 학적 데이터를 수집합니다.</li>
		<li>표준 재고(예: 에든버러 핸드니스 인벤토리)를 사용하여 과목 손수 평가23.</li>
		<li>피사체를 설정 및 자극 절차에 소개합니다. 각 참가자가 TMS의 감각에 익숙해지고 잘 견딜 수 있는지 확인하십시오.</li>
		<li>TMS 실험 세션 전에 각 참가자에 대한 MRI를 획득합니다. 전체 머리 해부학 MR 이미지가 필요합니다, 두피의 상단과 해부학 적 랜드 마크 (즉, 양쪽 귀의 tragus), 이들은이 프로토콜의 후속 단계에서 신경 항행에 대한 fiducial 포인트 역할을하기 때문에.</li>
		<li>연구 프로토콜의 사양에 따라 실험 세션을 예약합니다(즉, 실험 간의 "세척 기간"을 고려). 참고: 이상적으로, 주제는 여러 세션에서 서로 다른 조건을 비교 하는 프로토콜에 동시에 그리고 요일의 같은 날에 와야 한다.</li>
		<li>참가자들에게 예정된 실험 세션 전에 알코올, 니코틴 또는 카페인 섭취를 삼가도록 지시하십시오. 피험자는 또한 실험 전날 밤에 규칙적인 수면을 취했어야 하며 비정상적으로 피곤하지 않아야 합니다.</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. 설정 준비
<ol><li>실시간 데이터 스트림 지원 EEG 시스템
	<ol>
<li>TMS 펄스에 의해 유도된 전압 스파이크를 처리할 수 있는 TMS 호환 EEG/EMG 증폭기사용. 참고: 증폭기 시스템은 실시간 프로세서에 의한 후속 처리를 위해 일정한 낮은 대기 시간(&5ms)에서 원시 데이터 스트림을 사용할 수 있도록 해야 합니다. 본 실험에서, 24비트 80채널 생체신호 증폭기가 EEG 및 EMG 기록용으로 사용되었다.</li>
		<li>EEG/EMG 증폭기 시스템을 로우 패스 필터(예: 0.16Hz 컷오프)로 구성하고 앰프 헤드 스테이지의 샘플링 속도에서 바이오신호 데이터를 5kHz로 다운 샘플링합니다.</li>
		<li>증폭기 시스템은 실시간 사용자 데이터그램 프로토콜(UDP)을 통해 관련 채널을 포함하는 데이터 패킷을 일정한 일정한 간격으로 실시간 프로세서로 전송합니다 ≤1ms. 높은 샘플링 주파수(예: 5kHz)를 사용하여 EMG 응답을 캡처하고 EEG 데이터의 필터 지연을 최소화합니다.</li>
	</ol></li>
	<li>EEG 호환 TMS 장치
	<ol>
<li>고정및 최소한의 지연으로 외부적으로 트리거될 수 있고 동시 EEG 기록에서 아티팩트를 최소화할 수 있는 TMS 장치를 사용합니다(예: TMS 코일 케이블을 통해 EEG내의 라인 노이즈, 펄스 후 재충전 아티팩트).</li>
		<li>TMS 자극기(코일 및 코일 케이블 포함)와 EEG 기록 시스템 사이의 거리가 최대화되어 전기 간섭(최소 1m)을 줄이도록 합니다. 가능한 경우 팬 및 모터와 같은 전자기 간섭 소스를 끕니다. 또한 EEG 및 EMG 레코딩 리드가 배치되고 정렬되어 일반적인 간섭이 취소되도록 합니다.</li>
	</ol></li>
	<li>실시간 EEG 데이터 처리 시스템 참고: 실시간 EEG 데이터 스트림은 실시간 디지털 신호 처리 시스템을 사용하여 수집 및 분석되며, 미리 결정된 조건이 충족되면 TMS 장치를 트리거합니다. 이러한 시스템은 Chen et al.24에 의한 접근법과 유사한 위상 검출 알고리즘을 구현하기 위해 당사의실험실(11)에서 맞춤 개발되었으며, 다음 단계로 구성된다.<ol>
<li>데이터의 슬라이딩 윈도우를 분석, 500 ms 긴 (그림1a),단계-구체적으로 TMS 자극기를 트리거하는 표적 뇌 진동의 순간 단계를 추정하기 위해.</li>
		<li>관심 있는 주파수에 대한 창의 대역 통과 필터링을 수행합니다(예를 들어, 감각 운동 μ-알파 리듬의 경우 9~14Hz 사이; 그림1b). 필터 파라미터를 대상 진동의 개별 피크 주파수로 조정하는 것이 좋습니다.</li>
		<li>필터링 가장자리 효과로 왜곡된 데이터를 제거합니다. 더 강한 필터는 에지 효과가 더 크다는 점에서 장단점이 있습니다.</li>
		<li>자동 회귀 모델을 사용하여 신호를 앞으로 예측합니다(Yule-Walker, 주문 30; 그림1c)를 참조하십시오.</li>
		<li>결과 데이터 창의 힐베르트 변환을 적용하여 분석 신호를 생성하고, 이 로부터 신호의 순간 위상은 관련 시점에서 복잡한 수의 각도를 취하여 결정됩니다.</li>
		<li>단시간 한윈도우 FFT를 사용하여 관심 있는 주파수 빈(예: 9-14Hz)에 있는 데이터의 슬라이딩 윈도우로부터 EEG 전력 스펙트럼을 추정합니다.</li>
		<li>위상 및 전력이 미리 결정된 기준(예: 음수 피크, 최소 전력 임계값)을 충족하면, TMS 디바이스를 트리거하는 실시간 시스템과 함께 디지털 출력(TTL) 펄스를 생성한다.</li>
	</ol></li>
	<li>신경 항법 시스템
	<ol>
<li>코일 위치를 모니터링하고 세션 내에서 그리고 세션 전반에 걸쳐 정확하고 일관된 TMS 타겟팅을 달성하려면 신경 항법 시스템을 사용하십시오. 참고: 스테레오 적외선 카메라 시스템은 피사체의 머리와 자극 코일에 장착된 3차원 공간 반사 추적기를 정확하게 사용하여 개인의 뇌와 관련하여 코일의 정확한 상대적 위치를 가능하게 합니다. 교정 및 MRI 등록 후 해부학. 단 하나 세션 연구 결과를 위해 그리고 TMS에 EEG 반응이 아닌 EMG만 분석할 계획일 때, 개별 MRI 대신표준 두뇌에 근거를 둔 탐색은 충분합니다.</li>
		<li>각 참가자에 대한 실험을 시작하기 전에 개별 구조 MRI 데이터를 내비게이션 시스템 소프트웨어에 로드합니다.</li>
	</ol></li>
	<li>실험 제어 컴퓨터
	<ol>
<li>EEG 시스템, TMS 장치, 실시간 장치 및 신경 항법 시스템에 연결된 실험 제어 컴퓨터를 사용합니다. 참고: EEG 소프트웨어는 EEG 증폭기 시스템을 제어하고 매개 변수를 설정하며 EEG 데이터 보관을 시작하고 중지합니다. TMS 장치는 원격 제어 툴박스(25)를 사용하여 자극 파라미터(강도, 전류 방향 등)를 변경하도록 원격 제어할 수 있다.</li>
		<li>실시간 장치를 원격으로 제어하여 원하는 트리거 조건을 설정합니다. 참고: 신경 항법 시스템은 예를 들어 다른 코일 위치를 대상으로 원격 제어될 수 있습니다.</li>
		<li>실험 제어 스크립트에 위의 모든 것을 결합하여 실험 조건 및 제어 흐름을 자동화할 수 있습니다.</li>
	</ol></li>
	<li>EEG 기록 전극
	<ol>
<li>원하는 전극 레이아웃을 갖춘 TMS 호환 EEG 레코딩 캡을 다양한 크기로 사용할 수 있는지 확인합니다. 피사체의 머리 둘레를 측정하고 적절한 크기의 캡을 준비합니다.</li>
		<li>EEG 준비에 필요한 물질을 편리하게 보관하십시오 (예 : 연마 및 전도성 젤, 멸균 무딘 바늘이있는 주사기 등).</li>
	</ol></li>
	<li>EMG 기록 전극
	<ol>
<li>표면 EMG 전극, 리드 및 피부 준비에 필요한 재료를 준비하십시오.</li>
	</ol></li>
</ol>3. 실험 수행
<ol><li>예선
	<ol>
<li>필요한 서류가 순서대로 되어 있는지(연구 동의서에 서명)하고 참가자가 이전 세션 이후 부작용이 없는지 확인합니다.</li>
		<li>실험 중에 머리의 움직임을 최소화하기 위해 피사체를 편안한 기울어진 자세로 앉습니다. 목과 아래 머리를 감싸는 진공 베개는 추가적인 근육 긴장을 유발하지 않고 참가자의 머리를 지탱하는 데 도움이 될 수 있습니다 (예 : 턱 받침대처럼).</li>
	</ol></li>
	<li>EEG 및 EMG 준비
	<ol>
<li>적절한 크기의 EEG 캡을 피사체의 머리에 놓고 캡을 올바르게 배치합니다. EEG26을오염시킬 수 있는 두개골 및 목 근육 활동을 감소시키기 위하여 턱 의 밑에 과도한 긴장을 피하십시오.</li>
		<li>EEG 기록 소프트웨어에 피사체를 등록합니다.</li>
		<li>실험실 특이적 프로토콜에 따라 EEG 전극을 준비한다(예를 들어, 전도성 겔 뒤에 연마 겔을 적용함).</li>
		<li>EEG 전극 임피던스가 5kΩ 미만이면 확인합니다.</li>
		<li>TMS 코일의 움직임에 의해 전도 젤이 건조되거나 인접한 전극에 번지지 않도록 하려면 EEG 캡을 플라스틱 랩으로 덮습니다. 그런 다음, 플라스틱 랩 위에 그물 캡을 장착하여 케이블을 고정된 위치에 유지하여 EEG-아티팩트 가변성을 줄이고, 점착 테이프를 적용하여 다층의 안정성을 높입니다.</li>
		<li>표면 EMG 전극을 피부를 세척하고 가볍게 연마한 후 대상 근육 위에 부착합니다(예를 들어, 배-힘줄 몽타주에 오른쪽 납치자 pollicis brevis 손 근육으로부터 양극성 기록을 사용). 참고: 여기서, 배-힘줄 몽타주에 오른쪽 납치자 pollicis brevis 손 근육에서 양극성 기록이 사용되었다. 표면 전극은 일반적으로 여러 기본 근육에서 활동을 기록으로 EMG 전극의 배치가 중요하다.</li>
		<li>몇 개의 EEG 전극을 눌러 머리에 있는 실제 EEG 센서와 EEG 시스템에 기록된 트레이스 사이의 정확한 일치여부를 확인합니다. 정신 검사로, 참가자가 눈을 감을 때 후두 알파가 증가하는지 확인하십시오.</li>
		<li>아티팩트(예: 라인 노이즈, 근육 활동) 또는 나쁜 전극에 대해 진행 중인 EEG 및 EMG 신호를 시각적으로 검사합니다.</li>
		<li>참가자가 깨어 있고 신호를 오염시키는 후두 알파 진동을 피하기 위해 실험 내내 눈을 뜨게 하십시오.</li>
	</ol></li>
	<li>신경 항법의 준비
	<ol>
<li>실험 전반에 걸쳐 안정성을 보장하기 위해 충분한 접착제 테이프로 참가자의 머리에 반사 헤드 트래커를 부착하십시오.</li>
		<li>포인터 도구를 사용하여 관련 해부학 적 랜드 마크 (예 : nasion, 양쪽 귀의 tragi, 눈의 모서리)와 헤드 모델을 공동 등록하십시오.</li>
		<li>코일 트래일을 자극 코일에 부착하고 코일을 보정합니다.</li>
		<li>포인터를 헤드 표면의 다른 지점에 놓고 신경 항법 시스템의 모니터에 표시된 위치의 정확성을 확인합니다.</li>
		<li>개별 MRI와 공동 등록을 위해 EEG 센서 위치를 찾아내세요.</li>
	</ol></li>
	<li>기준선 EEG
	<ol>
<li>피험체에 대한 전형적인 EEG 아티팩트(예: 삼키기, 체용, 눈 깜박임)를 시연하고 실험 전반에 걸쳐 피실험대상국에게 지시한다. 또한 턱을 움켜쥐고 하품을 하거나 말하는 것을 피하라고 한다.</li>
		<li>피사체에 눈을 뜨고 눈을 뜨고 휴식 상태 EEG의 짧은 기록을 수행하여 지점에 고정하도록 요청하십시오.</li>
		<li>실시간 필터 계산에 필요한 경우 작업 중에 추가 EEG 활동을 기록합니다.</li>
	</ol></li>
	<li>모터 "핫스팟" 찾기 및 휴식 모터 임계값 측정
	<ol>
<li>모터 "핫스팟"(즉, 단일 펄스 TMS가 시험 전반에 걸쳐 비교적 일관된 진폭의 잘 형성된 MEP를 유도하는 자극 위치)을 찾아 해당 코일 위치(코일 방향 및 각도 포함)를 저장합니다. 신경 항법 시스템.</li>
		<li>운동 피질에 단일 TMS 펄스를 적용하여 운동 피질에 대한 단일 TMS 펄스를 서서히 증가시키는 자극 강도를 적용하여 유도된 MEP가 시험21의50% 이상에서 50 μV 보다 큰 피크 대 피크 진폭을 가질 때까지 찾아냅니다.</li>
		<li>가능한 경우, 예를 들어, 관찰된 RMT의 신뢰구간에 대한 온라인 추정치를 제공하는 최대 우도전략(27)에 따라 순차적 테스트(PEST)에 의한 파라미터 추정을 위해 자동화된 스크립트를 사용하십시오. 단일 응답의 가변성 및 일반적으로 강력한 RMT 추정치를 얻기 위해 적응적으로 변화하는 강도의 30 테스트 펄스가 필요합니다.</li>
		<li>첫 번째 실험 세션이 아닌 경우 코일 위치를 이전 위치와 비교하고 얻은 RMT를 이전 RMT와 비교하여 일관성을 확인합니다.</li>
		<li>필요한 경우, 표준 절차21을사용하여 활성 모터 임계값(AMT) 또는 1mV 피크 대 피크 MEP 진폭에 대한 자극 강도를 결정합니다.</li>
	</ol></li>
	<li>최종 참가자 준비
	<ol>
<li>선택적으로, 진공 베개를 사용하여 피사체의 머리를 고정시되이 한다.</li>
		<li>선택적으로 귀마개를 통해 마스킹 노이즈를 전달합니다(TMS-유발 EEG 전위 분석을 계획할 때). 그렇지 않으면 청력 보호를 위해 귀마개와 헤드폰을 피사체에 제공하십시오.</li>
		<li>선택적으로 기계식 암을 사용하여 원하는 위치에 코일을 정렬하고 고정합니다.</li>
	</ol></li>
	<li>실험 전 데이터 품질 검증
	<ol>
<li>실시간 프로세서가 EEG 시스템에서 데이터를 수신하고 있는지 확인합니다.</li>
		<li>원하는 EEG 공간 필터(예: C3 중심 라플락시안 몽타주)에서 얻은 신호에 대해 명백한 아티팩트를 확인합니다.</li>
		<li>EEG 신호 품질을 시각적으로 확인하고, 불량 전극, 과도한 라인 노이즈 및 근육 아티팩트를 확인하고, 실험 중 지속적인 육안 검사를 위해 EEG 시스템 소프트웨어의 시간 창 및 진폭 스케일링을 조정합니다.</li>
	</ol></li>
	<li>주요 실험 세션
	<ol>
<li>자극기 강도가 실험 스크립트에서 원격 제어되지 않는 한, 자극 강도를 원하는 값으로 수동으로 설정합니다(예를 들어, RMT의 110%).</li>
		<li>실험 스크립트를 시작하여 무작위 순서로 대상 진동의 상이한 단계에서 펄스를 적용합니다.</li>
		<li>실험 중에 트리거 조건 임계값(아티팩트 감지 임계값, 사전 내심 임계값, 최소 전력 등)을 모니터링합니다. 참고: 실시간 프로세서가 트리거 조건이 발생하기를 기다리는 동안 자극은 불규칙한 간격으로 트리거됩니다. 그러나 대부분의 자극이 예측 가능한 간격(예: 이전 펄스 후 2-3s) 내에서 발생하도록 조건을 설정해야 하며, 긴 일시 정지(예를 들어, 이 경우,>5 s)는 참신함으로 인해 더 큰 자극반응을 유발할 수 있기 때문에 피해야 한다.<ol>
<li>또는, 지나치게 긴 간격에 따라 시험을 제거 하는 사후 hoc 계층화를 사용 합니다.</li>
		</ol>
</li>
		<li>위상별 자극 효과를 구별하기에 충분한 통계적 힘을 얻으려면 충분한 수의 시험을 획득합니다. 참고: 우리는 일반적으로 조건 당 80-120 인터리브 시험을 선택20.</li>
		<li>다양한 세션의 시작 및 종료 시간을 문서화하고 비정상적인 발생에 대한 기록을 보관합니다.</li>
	</ol></li>
</ol>

<ol>
	<li>Hallett, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Transcranial+magnetic+stimulation:+a+primer.">Transcranial magnetic stimulation: a primer.</a> Neuron. 55 (2), 187-199 (2007).</li><li>Barker, A. T., Jalinous, R., Freeston, I. 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(138), e57983 (2018).</li><li>Mishory, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+maximum-likelihood+strategy+for+determining+transcranial+magnetic+stimulation+motor+threshold,+using+parameter+estimation+by+sequential+testing+is+faster+than+conventional+methods+with+similar+precision.">The maximum-likelihood strategy for determining transcranial magnetic stimulation motor threshold, using parameter estimation by sequential testing is faster than conventional methods with similar precision.</a> The Journal of Electroconvulsive Therapy (ECT). 20 (3), 160-165 (2004).</li><li>Thies, M., Zrenner, C., Ziemann, U., Bergmann, T. 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O., Karabanov, A., Hartwigsen, G., Thielscher, A., Siebner, H. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Combining+non-invasive+transcranial+brain+stimulation+with+neuroimaging+and+electrophysiology:+Current+approaches+and+future+perspectives.">Combining non-invasive transcranial brain stimulation with neuroimaging and electrophysiology: Current approaches and future perspectives.</a> NeuroImage. 140, 4-19 (2016).</li></ol>

C.Z. 및 P.C.G.는 독일 연방 경제 에너지부(grant 03EFJBW169)의 연구 보조금 의 기존 이전을 통해 부분적으로 자금을 지원받습니다. C.Z.는 비영리 의료 혁신 재단 (Stiftung für Medizininnovationen, 튀빙겐, 독일)의 파트 타임 직원으로 추가 고용을보고; 이 재단의 자회사는이 문서에 사용되는 실시간 프로세서를 생산하고있다 (의료 혁신 인큐베이터 GmbH, 튀빙겐, 독일).

뇌-국가 의존적 뇌-의존적 EEG 트리거TMS는 이어지는 뇌 자극 효과의 효과 및 일관성에 대하여독특한 관점을 가진 새로운 방법 8,9,31. 이 방법의 주요 장점은 기능적으로 관련된 내인성 뇌 상태가 TMS 펄스를 트리거하기 위해 특별히 표적으로 할 수 있다는 것입니다, 잠재적으로 덜 가변적이고 오래 지속되는 뇌 반응을 유도11. 인간 M1의 감각 운동 μ-리듬의 음의 단계에서 실시간 EEG 트리거 반복 TMS (즉, 코르티코플라날 각증 증가의 상태, 그림2) 크게 강한 LTP 와 같은 가소성 (MEP의 장기 증가) 유도 진폭)과 비교하여 뇌 상태 독립적 인 TMS11,20. 그것의 과학적 유용성 이외에, 등측 전두엽 피질과 같은 피질 지역에 실시간 EEG-TMS의 적용은 (DLPFC), 현재 치료 뇌 자극 프로토콜의 효과를 증가시킬 가능성이 있다.
이 원고에서는 실시간 EEG-TMS의 구현을 위한 방법론적 단계를 제시했습니다. 이 방법을 사용한 실험의 전도에 대한 기본 요구 사항은 첫째, 실시간 디지털 아웃 옵션을 갖춘 TMS 호환 EEG 시스템의 사용, 둘째, 위상 검출의 구현과 함께 실시간 신호 처리의 사용이다. 알고리즘24는공간 필터(예를 들어, C3 중심 라플락시안 필터)를 사용하여 기록된 EEG 신호로부터 원하는 뇌 리듬(예를 들어, 감각 운동 μ-rhythm)을 추출하고 미리 선택된 조건(즉, 위상 및 전력)이 있을 때 자극을 적용합니다. 표적 뇌 리듬)이 충족됩니다. 알고리즘의 성능과 정확도는 EEG 레코딩(20)의 SNR에 크게 의존한다. 따라서, 프로토콜의 EEG 준비 단계는 높은 SNR을 달성하고 TMS의 정확한 트리거링을 보장하는 데 중요하며, 참가자의 사전 선택은 각각의 표적 진동이 EEG로 충분히 관찰할 수 없는 경우 고려되어야 할 수도 있습니다. 모든 개인에게 또한, 코일 및 진공 베개에 대한 기계적 지지암의 사용은 참가자의 머리를 고정시키는 것이 좋습니다, 전극에 코일의 다양한 압력으로 인해 유물을 최소화하기 위해.
실험 패러다임에서 실시간 EEG-TMS 방법의 적용에 관해서는, 관심있는 뇌 리듬의 선택은 다를 수 있다. 따라서, 필터링의 조정은 표적 뇌 활동의 식별을 용이하게하는 것이 바람직하다. 최근에는 기능적으로 관련된 뇌 상태를 최적으로 추출하기 위한 여러 가지 공간 필터링 방법이 제안되었습니다(예를 들어, 채널 공간19,현재 소스 밀도13,국부 적 공간 필터11,28 , 및 공간 스펙트럼 분해 29)를 사용하여 개별화된필터를 사용한다. 그러나, 지금까지, 표면 EEG 신호 (센서 공간)에서 실제 뇌 진동 단계 (소스 공간)에서 추출 하는 명백한 방법은 존재 하지 않습니다. 표면 및 소스 공간 신호의 통신을 평가하는 향후 연구는 실시간 EEG 알고리즘의 정밀도를 개선하기 위해 보증됩니다.
이 프로토콜에서 우리는 코르티코척추 흥분성에 대한 이 진동의 순간 단계의 영향을 입증하기 위해 8-14-Hz 감각 운동 μ-rhythm에 초점을 맞춘 반면, 다른 진동 (예 : 베타, 세타 또는 적외선 진동)도 발생할 수 있습니다. 역할을 할 수 있습니다. 이 방법은 원칙적으로, 다중 중첩 된 진동 (예를 들어, 알파의 음의 주기 및 감마의 동시 양수 피크)을 포함하여 충분한 SNR로 분리 될 수있는 임의의 진동에 대한 위상을 대상으로 사용할 수 있습니다.
실시간 EEG-TMS 실험의 한 가지 주요 제한사항은 뇌 소스에 대하여 시공간적 분해능이 자극의 아티팩트 발생 및 일관성에 크게 의존한다는 것입니다. 따라서 프로토콜의 중요한 전제 조건은 알고리즘의 성능을 모니터링하는 것입니다(즉, 실험 전반에 걸쳐 관절이 아닌 뉴런 의 검출시 자극이 발생하도록 보장). 또한, 자극 코일의 최적이고 일관된 위치(특히 DLPFC와 같은 자극 부위를 이용한 실험 패러다임)를 위한 신경 항법의 활용은 가변성으로 인한 반응 변동성을 줄이는 데 도움이 됩니다. 코일 위치. 또한, 추가적인 제한사항으로, 특별히 선택및 구성된 EEG/EMG, TMS 및 실시간 처리 장치가 필요하며, 외부 응답 소스를 최소화하는 방식으로 실험을 준비하고 수행한 경험이 있습니다. 즉각적인 뇌 상태의 효과를 가릴 수 있는 가변성.
결론적으로, 우리는 실시간 EEG-TMS 실험을 수행하기위한 표준 프로토콜을 시연하고 관심의 내인성 뇌 상태를 활용하기위한 새로운 방법을 도입 (즉, 미리 선택 된 단계와 표적 내인성 뇌 진동의 힘) 뇌 자극을 유발합니다. 실시간 EEG-TMS 방법을 이용한 추가 연구는 방법론적 개선을 허용하고 인간 뇌 네트워크의 연구 및 변조를 위한 효과적인 프로토콜의 개발을 용이하게 할 것이다.

TMS는 비침습적 뇌 자극을 위한 잘 확립된 방법이며 높은 시공간정밀도1을 가진 코르티코코르티코피칼 및 코르티코피종 신경통로의 지속적인 네트워크 역학 및 연구의 특정 변조를 가능하게 한다1. 1차 모터 피질(M1)을 자극할 때, 신경 반응은 TMS-유발 EEG 전위뿐만 아니라 모터 유발 전위(MEP)로서 정량화될 수 있다. MEP는 표적 근육의 근전도(EMG)에 의해 기록될 수 있고, 그들의 진폭은 1차 모터 피질을자극할 때 피질 각증성을 반영한다 2.
건강한 연구 참가자와 환자에서 뇌 네트워크를 조사하고 조절하는 과학적 도구로서 비침습적 뇌 자극의 독특한 잠재력에도 불구하고, TMS 연구는 큰 시험 - 투 - 재판 및 개인 간 가변성으로 고통받습니다. 3,4,5. 구체적으로, 코르티코척추 각인성 및 가소성의 TMS 연구에서, MEP 응답은 유도된 장기 potentiation (LTP)- 또는 장기 불경기 (LTD)와 같이 가소성, 자극 파라미터일 때조차 높은 본질적인 가변성을 나타낸다 신중하게 제어3,4. 그러나 동물 연구의 증거에 따르면 반응의 관찰된 가변성은 "임의 노이즈"에 기인하지 않고 자극 시 변동하는 뇌 상태와 관련이있음을 나타냅니다 6. 따라서, 실시간 뇌 상태 의존적 자극 패러다임(즉, EEG 트리거링 TMS)에서 EEG와 TMS를 결합함으로써, 변동하는 순간 뇌 상태를 자극 타이밍7,8, 9개 , 10.
여러 연구는 TMS 호환 EEG 시스템11,12를사용하여 신경 흥분성에 지속적인 신경 진동의 순간 단계를 관련. 현대 EEG 증폭기는 큰 전자기 TMS 아티팩트를 처리할 수 있으며, TMS13,14 및 TMS 관련 EEG의 사후 호크 제거와 EEG의 조합에 대해 점점 더 잘 확립된 실험 프로토콜이 존재합니다. 유물15,16. TMS-불러포된 반응에 대한 EEG에 의해 평가된 전자극 뇌 상태의 영향은 사후 Hoc17,18,미리 정의된 뇌에서 TMS의 반복적 인 적용으로 무작위로 적용된 TMS 자극으로 평가될 수 있다. 상태는 실시간 EEG 트리거 TMS11,19가필요합니다.
여기서, 맞춤형 밀리초 해상도 EEG 트리거 TMS 설정은 TMS 펄스를 진행 중인 뇌 진동(11)의소정의 단계와 동기화하는 데 사용되며, 이는 μ-알파 리듬의 부정적인 EEG 편향이 더 높은 부분에 해당한다는 것을 입증한다. 피질 흥분성 상태 (더 큰 MEP 진폭으로 이어지는) 양수 EEG편향에비해 8,11,12,20. 이 원고에서는, 우리는 인간의 두뇌 네트워크를 공부하기 위하여 실시간 EEG 트리거된 TMS 프로토콜을 전송하는 방법을 제시합니다.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>EEG and EMG recording systems</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>EEG/EMG amplifier&#160;</td>
			<td>NeurOne with Real-time Digital Out, Bittium Biosignals Ltd., Finland</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>TMS device&#160;</td>
			<td>MAG &#38; More Research 100, MAG &#38; More GmbH, Munich, Germany</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Software&#160;</td>
			<td>Mathworks Simulink Real-Time (Mathworks Ltd, USA)&#160;</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stereo infrared camera neuronavigation system including reflective head tracker, pointer tool, head tracker</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Experimental control PC that is connected to the EEG system, the TMS stimulator, the real-time device and the neuronavigation system</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>EEG electodes, EMG electrodes, syringes, abrasive and conductive gel</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Plastic wrap and adhesive tape</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

brain state-dependent brain stimulation with real-time electroencephalography-triggered transcranial magnetic stimulation

뇌에 대한 자극의 효과는 자극의 매개 변수뿐만 아니라 자극 시의 뇌 활동의 역학에 달려 있습니다. 실시간 뇌 상태 의존적 자극 시스템에서 뇌파(EEG)와 경두개 자기 자극(TMS)의 조합을 통해 뇌 활동의 역학 관계, 피질 흥분성 및 가소성 유도를 연구할 수 있습니다. . 여기서, 우리는 실시간 데이터 분석 시스템을 사용하여 진행 중인 EEG 진동의 단계와 뇌 자극의 타이밍을 동기화하는 새로 개발된 방법을 입증한다. 인간 모터 피질의 이러한 실시간 EEG 트리거 TMS는, TMS가 감각 운동 μ-알파(8-14 Hz) 리듬의 표면 EEG 음의 피크와 동기화될 때, 차동 피질 척추 각인성 및 가소성 효과를 나타내었다. 이 방법의 활용은 순간 뇌 상태에 대한 실시간 정보가 효과적인 가소성 유도에 사용될 수 있음을 시사한다. 추가적으로, 이 접근은 더 효과적인 치료 두뇌 자극 프로토콜의 발달로 이끌어 낼 수 있는 개인화한 EEG 동기화한 두뇌 자극을 가능하게 합니다.

인간 1차 운동 피질에서 실시간 EEG 트리거 TMS의 활용은 차동 피질 극실성 및 가소성 효과를 드러낸다. 위에서 설명한 프로토콜을 사용하여, 실시간 EEG-TMS를 적용하여, 3개의 트리거 조건(양성 피크, 음극 및 무작위 상)에서 내인성 감각 운동 μ-리듬의 진행 중인 EEG 발진 단계와 TMS를 무작위화된 순서로 동기화하였다. . 라클라시안 EEG 몽타주를 사용하여 EEG 전극 C3를 4개의 주변 전극(FC1, FC5, CP1 및 CP5)의 평균으로 참조하여 감각 운동 μ-리듬을 추출하였다. 도 2a는 3개의 미리 정의된 조건에 대한 TMS 펄스 전에 400 ms에서 평균 전자극 EEG 신호를 나타낸다. 오른쪽 근육에서 기록된 평균 유도 MEP는 그림 2b에나와 있습니다. 이러한 결과는 μ-rhythm의 부정적인 EEG 편향이 주목된 코르티코척의 낮은 심방 가변성과 함께 양성 EEG 편향에 비해 더 높은 피질 흥분상태(더 큰 MEP 진폭으로 이어지는)에 해당한다는 것을 보여줍니다. [그림2c]에 제시된 흥분성 효과.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59711/59711fig1.jpg"> 그림 1개 : 뇌 상태 의존적 EEG 단계 트리거 TMS. 좌측 감각운동 피질 위에 C3 전극을 중심으로 한 5채널 라플락시안 몽타주로부터 유래된 두피 EEG 원시 데이터는 실시간 디지털 신호 처리 시스템에 의해 샘플별 샘플을 획득하였다. (a) EEG 데이터의 500ms 슬라이딩 윈도우는 알고리즘에 의해 2 ms. (b) 대역 통과 필터링 및 에지 아티팩트의 제거 후 신호에 의해 처리되었다. (c) 데이터 창에서 계산된 자동 회귀 예측 모델을 기반으로 한 전방 예측 신호(빨간색 추적)입니다. 시간 제로("지금")의 위상은 힐베르트 변환을 사용하여 추정되었고, 스펙트럼 전력은 데이터 창에서 추정되었다. TMS 자극기는 미리 정의된 위상 및 스펙트럼 진폭 조건이 충족되었을 때 트리거되었습니다. 왼쪽 기본 모터 피질 위에 TMS는 표면 EMG로 기록 된 오른쪽 근육에 MEP 결과. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59711/59711fig1large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59711/59711fig2.jpg"> 그림 2: 왼쪽 M에서 실시간 EEG 트리거 TMS를 받은 한 예시적인 피험자의 데이터 1개 , 의 위상을 대상으로 10 Hz 감각 운동 μ-리듬. 100 개의 자극은 각각 3 단계 트리거 조건 (양수 피크, 음수 피크 및 임의 상)에 따라 일정한 최소 10 Hz 스펙트럼 전력 임계 조건과 함께 무작위 순서로 적용되었습니다. 약 3s. 라클라시안 EEG 몽타주를 사용하여 EEG 전극 C3를 4개의 주변 전극(FC1, FC5, CP1 및 CP5)의 평균으로 참조하여 감각 운동 μ-리듬을 추출하였다. (a) 3가지 조건에 대한 TMS 펄스 전에 400 ms에서 의 평균 전자극 EEG 신호. (b) 각 조건에 대한 우측 납치자 pollicis brevis 근육으로부터 기록된 모터의 평균 EMG 트레이스(MEP)를 불러일으켰다. (c) 트리거 조건에 따라 시간 동안 각 시험의 피크 대 피크 MEP 진폭(마이크로볼트)입니다. MEP는 음수 피크 조건에서 가장 크고, 양수 피크 조건에서 가장 작고, 임의 위상 조건에서 중간값입니다. (d) 각 조건의 평균 MEP 진폭은 평균의 표준 오차를 보여주는 오류 막대와 함께 표시됩니다. 특히 명확한 효과를 가진 참가자는 그림 으로 선택되었으며 이 효과 크기는 그룹 평균을 대표하지 않습니다. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59711/59711fig2large.jpg" target="_blank">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.</a>

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Brain State-dependent Brain Stimulation with Real-time Electroencephalography-Triggered Transcranial Magnetic Stimulation

실시간 뇌전도-트리거 경두개 자기 자극을 가진 두뇌 국가 의존적인 두뇌 자극

이 논문은 인간의 뇌 네트워크를 연구하고 조절하기 위해 실시간 뇌파 검사 트리거 경두개 자기 자극을 설명합니다.

The effect of a stimulus to the brain depends not only on the parameters of the stimulus but also on the dynamics of brain activity at the time of the ...

이 방법은 실시간 뇌 상태 종속 뇌 자극을 위해 EEG와 TMS를 결합합니다. 이를 통해 TMS 소포는 지속적인 내인성 뇌 진동의 특정 단계와 동기화될 수 있습니다. 뇌 자극은 개별 TMS 펄스를 특정 EEG 정의 뇌 상태와 동기화하여 뇌를 변조하는 기술입니다.자극의 효과를 최적화할 수 있습니다. 표준 TMS는 이미 뇌졸중과 우울증과 같은 신경 학적 및 정신 질환을 치료하는 데 사용됩니다. EEG 동기화 TMS는 개인화된 자극 프로토콜을 사용하여 치료 결과를 개선할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.우리는 또한 EEG 동기화 TMS를 사용하여 자극이 동일하지만 다른 뇌 상태 동안 적용되는 효과를 비교하여 인간의 뇌 진동의 기본 신경 생리학을 조사합니다. 효과 미묘한 수 있습니다 하 고 쉽게 실험 가변성의 다른 소스에 의해 밖으로 세척. 우리는 낮은 자극 강도가 피질 척추 흥분성에 감각 모터 리듬의 효과를 관찰하기 위해 가장 잘 작동한다는 것을 발견했습니다.폐쇄 루프 실험을 수행하기 위해 뇌 활동은 EEG 증폭기로 디지털화되는 두피 표면으로부터의 EEG 전위를 통해 기록된다. 그런 다음 신호는 EEG 본체로 전달되어 자극기를 제어하는 실시간 장치로 전달되어 뇌 활동을 측정하고 변조하는 사이의 신호 루프를 닫습니다. 실시간 장치는 EEG 진동을 분석하고 미리 결정된 트리거 조건이 충족되면 TMS 자극기로 트리거 신호를 전송하여 머리에 배치되는 TMS 코일을 통해 짧은 전류 펄스를 전달합니다.실험 중에 머리에 코일의 위치를 신경 탐색 장치로 모니터링합니다. EEG 시스템의 실시간 출력을 실시간 장치 입력에 연결하고 실시간 장치의 출력을 TMS 자극기의 트리거 입력에 연결합니다. 시스템에 스터디 참가자를 등록하여 프로토콜이 EEG 캡의 레이아웃과 일치하고 관련 채널이 실시간 출력으로 전송되는지 확인합니다.실시간 장치를 제어하는 컴퓨터에서 소프트웨어를 로드하여 실시간 장치를 제어하고 실시간 입력 채널이 EEG 시스템의 구성과 일치하는지 확인합니다. 그런 다음 TMS 자극기를 켜고 구성을 외부 트리거링으로 설정합니다. 코일 위치를 모니터링하고 세션 안팎에서 정확하고 일관된 TMS 타겟팅을 달성하기 위해 각 참가자에 대한 실험을 시작하기 전에 개별 구조 MRI 데이터를 탐색 시스템 소프트웨어에 로드합니다.그런 다음 코일 트래커를 자극 코일에 부착하고 코일을 보정합니다. 시스템이 준비되면 스터디 참가자의 머리에 적절한 크기의 EEG 캡을 배치하고 측정 테이프를 사용하여 캡을 올바르게 배치합니다. 두피가 보이게 되도록 모발을 옆으로 밀어 내고 연마 젤 어플리케이션으로 두피를 준비합니다.그런 다음 전극에 전도성 젤을 적용하고 EEG 전극 임피던스가 5킬로롬 미만이 있는지 확인합니다. EEG 캡을 플라스틱 랩으로 덮고 플라스틱 랩 위에 메쉬 캡을 장착하여 케이블을 고정된 위치에 고정되어 EEG 아티팩트 가변성을 줄입니다. 그런 다음 접착제 테이프를 적용하여 여러 층의 안정성을 높이고 실험 전반에 걸쳐 안정성을 보장하기 위해 피사체의 머리에 반사 헤드 트래커를 테이프로 붙입니다.표면 EMG 전극을 세척 및 마모된 대상 근육에 부착하고 진행 중인 EEG 및 EMG 신호를 나쁜 전극에 대해 시각적으로 검사합니다. 양극성 EMG 케이블을 함께 가까이 유지하고 연구 참가자의 본체에 가깝게 유지하여 라인 노이즈 픽업을 줄입니다. 그런 다음 포인터 도구를 사용하여 헤드 모델을 관련 해부학 적 랜드마크와 공동 등록하고 EEG 센서 위치를 정확히 찾아 EEG 활동의 개별 소스의 후속 추정을 가능하게합니다.실시간 EEG-동기화 TMS 실험을 수행하기 위해 먼저 모터 피질의 TMS가 손 근육에서 가장 강력한 모터 반응을 불러 일으키는 정확한 위치를 결정합니다. 그런 다음 신경 탐색 소프트웨어에서이 핫스팟 및 코일 위치를 표시합니다. 다음으로 진공 베개로 피사체의 머리를 고정하고 기계팔로 핫스팟 위치에서 코일을 고정합니다.임계값 자극 강도를 결정하기 위해 TMS 펄스의 50%가 모터 반응을 초래할 때까지 자극 강도를 점진적으로 조절합니다. 여기서 강도는 임계값 강도의 110%로 설정되었습니다. 여러 EEG 채널을 결합하여 특정 진동을 추출하도록 실시간 시스템을 구성하려면 전극 C3를 중심으로 한 5개의 채널 라플라키아 공간 필터를 사용하여 감각 모터 리듬을 추출합니다.이 진동의 양수 또는 음수 피크에서 TMS를 트리거하려면 실시간 장치를 무장하고 2초마다 루프에서 반복되는 시퀀스를 설정하기 전에 각 시험마다 상 트리거 조건을 격상 0 또는 위상 파이로 임의로 설정합니다. 그런 다음 약 10분 동안 실험을 실행하여 상 별 자극 효과를 구별하기 위해 충분한 수의 시험을 획득한다. 실험 중 코일 위치는 신경 항법 시스템에서 모니터링되고 EEG 및 EMG 신호는 EEG 시스템에서 모니터링될 것이다.원시 데이터뿐만 아니라 사전 자극 EEG 및 각 조건에 대한 자극 후 근육 반응도 EEG 시스템에 표시됩니다. 실시간 장치는 관심의 진동을 격리하기 위해 관심있는 뇌 영역과 밴드 패스 필터링을 대상으로 공간 필터링을 수행하여 자동 회귀 예측 및 힐베르트 변환을 사용하여 즉각적인 진폭 및 위상을 추정합니다. 이 신호는 트리거 조건에 비교됩니다.전원 임계값 및 위상 조건이 충족되면 자극기트리거됩니다. 표시된 온라인 실행 평균을 사용하여, 위상 타겟팅의 정확성과 근육 반응에 대한 위상의 효과를 실험 하는 동안 추정할 수 있다. 이 수치에서 TMS 펄스 가 3개의 미리 정의된 조건 및 오른손 근육으로부터 기록된 평균 유도 모터 방출 잠재력을 나타내기 전에 400밀리초 전에 평균 사전 자극 EEG 신호가 표시됩니다.이러한 결과를 종합하면 마이크로 리듬의 음의 EEG 편향이 지적 된 코르티코피날 흥분성 효과의 낮은 시험 간 가변성을 가진 양성 EEG 편향에 비해 잠재적 진폭을 유발하는 더 큰 모터로 이어지는 더 높은 피질 흥분성 상태에 해당한다는 것을 보여줍니다. 우리는 안정적이고 깨끗한 EEG 신호가 필요합니다. 열쇠는 편안하고 편안하며 가만히 앉을 수있는 잘 준비 된 연구 참가자입니다.이것은 플러그 및 플레이 방법을 사용하여 대규모 피질 연결 상태가 변기 기반 실험에서 인과 관계가 있는지 여부를 조사하기 쉽습니다. 한 지역화된 진동을 살펴보면 첫 번째 단계일 뿐입니다. 우리는 반복적인 TMS가 가소성 같이 지속적인 감각 모터 진동 결과 및 장기 전성의 부정적인 피크가 있다는 것을 보여주기 위하여 이 기술의 사실 인정을 사용할 수 있었습니다.TMS는 안전하고 고통없는 절차입니다. 매우 드문 부작용은 취약한 사람에 간 질 발작 이며 때로는 가벼운 임시 두통이 발생할 수 있습니다.

실시간 뇌전도-트리거 경두개 자기 자극을 가진 두뇌 국가 의존적인 두뇌 자극

Abstract