Efficiënte fragmentscreening bereiken in de XChem-faciliteit bij Diamond Light Source

Bij de ontdekking van geneesmiddelen op basis van fragmenten worden honderden of vaak duizenden verbindingen kleiner dan ~300 Da getest tegen het eiwit van belang om chemische entiteiten te identificeren die kunnen worden ontwikkeld tot krachtige kandidaat-geneesmiddelen. Omdat de verbindingen klein zijn, zijn de interacties zwak en moet de screeningsmethode daarom zeer gevoelig zijn; Bovendien is structurele informatie vaak cruciaal voor het uitwerken van deze treffers tot loodachtige verbindingen. Daarom is eiwitkristallografie altijd een gouden standaardtechniek geweest, maar historisch gezien te uitdagend om wijdverbreid te worden gebruikt als primair scherm.

De eerste XChem-experimenten werden in 2014 gedemonstreerd en vervolgens uitgeprobeerd met academische en industriële medewerkers om het proces te valideren. Sindsdien hebben een grote onderzoeksinspanning en een aanzienlijke bundeltijd de monstervoorbereiding gestroomlijnd, een fragmentenbibliotheek ontwikkeld met snelle follow-upmogelijkheden, de capaciteit van I04-1 bundellijn voor onbeheerde gegevensverzameling geautomatiseerd en verbeterd, en nieuwe tools geïmplementeerd voor gegevensbeheer, analyse en hitidentificatie.

XChem is nu een faciliteit voor grootschalige kristallografische fragmentscreening, die het hele kristal-tot-depositieproces ondersteunt en toegankelijk is voor academische en industriële gebruikers over de hele wereld. Het peer-reviewed academische gebruikersprogramma wordt sinds 2016 actief ontwikkeld om projecten met een zo breed mogelijke wetenschappelijke reikwijdte te huisvesten, zowel goed gevalideerde als verkennende projecten. Academische toegang wordt toegewezen via tweejaarlijkse oproepen voor collegiaal getoetste voorstellen, en eigen werk wordt geregeld door de Industrial Liaison-groep van Diamond. Deze workflow is al routinematig toegepast op meer dan honderd doelen uit verschillende therapeutische gebieden, en identificeert effectief zwakke bindmiddelen (1%-30% hitrate), die beide dienen als hoogwaardige uitgangspunten voor het ontwerp van verbindingen en uitgebreide structurele informatie bieden over bindingsplaatsen. De veerkracht van het proces werd aangetoond door de voortdurende screening van SARS-CoV-2-doelen tijdens de COVID-19-pandemie, inclusief een doorlooptijd van 3 weken voor de belangrijkste protease.