माउस मॉडल का उपयोग करके पारिवारिक हाइपरट्रॉफिक कार्डियोमायोपैथी में MYH7 उत्परिवर्तन Gly823Glu के रोगजनन की जांच करना

पारिवारिक हाइपरट्रॉफिक कार्डियोमायोपैथी (एचसीएम, ओआईएम: 613690) चीन में सबसे आम कार्डियोमायोपैथी है। हालांकि, एचसीएम के अंतर्निहित आनुवंशिक एटियलजि अभी भी अस्पष्ट है।

हमने पहले एचसीएम के साथ एक बड़े चीनी हान परिवार में मायोसिन हेवी चेन 7 (MYH7) जीन विषम संस्करण, NM_000257.4: c.G2468A (p.G823E) की पहचान की थी। इस परिवार में, वेरिएंट जी 823 ई एक ऑटोसोमल प्रमुख विकार के साथ अलग हो जाता है। यह संस्करण MYH7 प्रोटीन के गर्दन क्षेत्र के लीवर आर्म डोमेन में स्थित है और समरूप मायोसिन और प्रजातियों के बीच अत्यधिक संरक्षित है। जी 823 ई संस्करण की रोगजनकता को सत्यापित करने के लिए, हमने सीआरआईएसपीआर / सीएएस 9-मध्यस्थता जीनोम इंजीनियरिंग के साथ माउस MYH7 लोकस पर एक बिंदु उत्परिवर्तन (G823E) के साथ एक C57BL / 6N माउस मॉडल का उत्पादन किया। हमने जीआरएनए लक्ष्यीकरण वैक्टर और दाता ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स (134 बीपी होमोलॉजी द्वारा लक्षित अनुक्रमों के साथ) डिजाइन किया। दाता ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड में पीजीजी 823 ई (जीजीजी से जीएजी) साइट को होमोलॉजी-निर्देशित मरम्मत द्वारा एमवाईएच 7 के एक्सॉन 23 में पेश किया गया था। होमोलॉजी-निर्देशित मरम्मत के बाद अनुक्रम के जीआरएनए बाइंडिंग और पुन: दरार को रोकने के लिए एक खामोश पी.आर.819 (एजीजी से सीजीए) भी डाला गया था। इकोकार्डियोग्राफी ने 2 महीने की उम्र में एमवाईएच 7 जी 823 ई / - चूहों में सिस्टोल के साथ बाएं वेंट्रिकुलर पश्चवर्ती दीवार (एलवीपीडब्ल्यू) हाइपरट्रॉफी का खुलासा किया। इन परिणामों को हिस्टोलॉजिकल विश्लेषण (चित्रा 3) द्वारा भी मान्य किया गया था।

इन परिणामों से पता चलता है कि जी 823 ई संस्करण एचसीएम के रोगजनन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। हमारे निष्कर्ष पारिवारिक एचसीएम से जुड़े एमवाईएच 7 वेरिएंट के स्पेक्ट्रम को समृद्ध करते हैं और इस चीनी परिवार में आनुवंशिक परामर्श और प्रसवपूर्व निदान के लिए मार्गदर्शन प्रदान कर सकते हैं।