עבודה זו נתמכה על ידי קרן משפחת ריי ודגמר דולבי באמצעות המחלקה לפסיכיאטריה ב- UCSF (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK), על ידי פרס המכונים הלאומיים לבריאות מס '. K23NS110962 (KWS), מענק חוקר צעיר של NARSAD מהקרן לחקר המוח וההתנהגות (KWS), ופרס פורץ הדרך לשנת 1907 (KWS).

פרוטוקול זה נבדק ואושר על ידי מועצת הביקורת המוסדית של אוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו.
1. הגדרת מכשיר להקלטות ביתיות של מטופלים
<ol><li>עבוד עם נציג מחברת המכשיר כדי להגדיר ארבעה ערוצים מוגדרים לרכישה, שניים מכל ליד מושתל. הערה: כל ערוץ מקליט הקלטה דו-קוטבית. ערוצ?...

גירוי מוחי עמוק לטיפול בדיכאון מג'ורי

<ol>
	<li>Kaiser, R. H., Andrews-Hanna, J. R., Wager, T. D., Pizzagalli, D. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Large-scale+network+dysfunction+in+major+depressive+disorder:+A+meta-analysis+of+resting-state+functional+connectivity.">Large-scale network dysfunction in major depressive disorder: A meta-analysis of resting-state functional connectivity.</a> JAMA Psychiatry. 72 (6), 603-611 (2015).</li><li>Goldstein-Piekarski, A. N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mapping+neural+circuit+biotypes+to+symptoms+and+behavioral+dimensions+of+depression+and+anxiety.">Mapping neural circuit biotypes to symptoms and behavioral dimensions of depression and anxiety.</a> Biological Psychiatry. 91 (6), 561-571 (2022).</li><li>Williams, L. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Precision+psychiatry:+a+neural+circuit+taxonomy+for+depression+and+anxiety.">Precision psychiatry: a neural circuit taxonomy for depression and anxiety.</a> The Lancet Psychiatry. 3 (5), 472-480 (2016).</li><li>Ionescu, D. F., Rosenbaum, J. F., Alpert, J. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pharmacological+approaches+to+the+challenge+of+treatment-resistant+depression.">Pharmacological approaches to the challenge of treatment-resistant depression.</a> Dialogues in Clinical Neuroscience. 17 (2), 111-126 (2015).</li><li>Mayberg, H. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Deep+brain+stimulation+for+treatment-resistant+depression.">Deep brain stimulation for treatment-resistant depression.</a> Neuron. 45 (5), 651-660 (2005).</li><li>Kennedy, S. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Deep+brain+stimulation+for+treatment-resistant+depression:+follow-up+after+3+to+6+years.">Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: follow-up after 3 to 6 years.</a> The American Journal of Psychiatry. 168 (5), 502-510 (2011).</li><li>Holtzheimer, P. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Subcallosal+cingulate+deep+brain+stimulation+for+treatment-resistant+depression:+a+multisite,+randomised,+sham-controlled+trial.">Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a multisite, randomised, sham-controlled trial.</a> The Lancet Psychiatry. 4 (11), 839-849 (2017).</li><li>Dougherty, D. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+randomized+sham-controlled+trial+of+deep+brain+stimulation+of+the+ventral+capsule/ventral+striatum+for+chronic+treatment-resistant+depression.">A randomized sham-controlled trial of deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for chronic treatment-resistant depression.</a> Biological Psychiatry. 78 (4), 240-248 (2015).</li><li>Morishita, T., Fayad, S. M., Higuchi, M., Nestor, K. A., Foote, K. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Deep+brain+stimulation+for+treatment-resistant+depression:+systematic+review+of+clinical+outcomes.">Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: systematic review of clinical outcomes.</a> Neurotherapeutics. 11 (3), 475-484 (2014).</li><li>Lo, M. -. C., Widge, A. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Closed-loop+neuromodulation+systems:+next-generation+treatments+for+psychiatric+illness.">Closed-loop neuromodulation systems: next-generation treatments for psychiatric illness.</a> International Review of Psychiatry. 29 (2), 191-204 (2017).</li><li>Hoang, K. B., Cassar, I. R., Grill, W. M., Turner, D. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Biomarkers+and+stimulation+algorithms+for+adaptive+brain+stimulation.">Biomarkers and stimulation algorithms for adaptive brain stimulation.</a> Frontiers in Neuroscience. 11, 564 (2017).</li><li>Little, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Adaptive+deep+brain+stimulation+in+advanced+Parkinson+disease.">Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson disease.</a> Annals of Neurology. 74 (3), 449-457 (2013).</li><li>Jarosiewicz, B., Morrell, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+RNS+system:+brain-responsive+neurostimulation+for+the+treatment+of+epilepsy.">The RNS system: brain-responsive neurostimulation for the treatment of epilepsy.</a> Expert Review of Medical Devices. 18 (2), 129-138 (2021).</li><li>Scangos, K. W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Closed-loop+neuromodulation+in+an+individual+with+treatment-resistant+depression.">Closed-loop neuromodulation in an individual with treatment-resistant depression.</a> Nature Medicine. 27 (10), 1696-1700 (2021).</li><li>Cagle, J. N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Embedded+human+closed-loop+deep+brain+stimulation+for+Tourette+syndrome:+a+nonrandomized+controlled+trial.">Embedded human closed-loop deep brain stimulation for Tourette syndrome: a nonrandomized controlled trial.</a> JAMA Neurology. 79 (10), 1064-1068 (2022).</li><li>He, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Closed-loop+deep+brain+stimulation+for+essential+tremor+based+on+thalamic+local+field+potentials.">Closed-loop deep brain stimulation for essential tremor based on thalamic local field potentials.</a> Movement Disorders. 36 (4), 863-873 (2021).</li><li>Drysdale, A. T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Resting-state+connectivity+biomarkers+define+neurophysiological+subtypes+of+depression.">Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression.</a> Nature Medicine. 23 (1), 28-38 (2017).</li><li>Siddiqi, S. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Brain+stimulation+and+brain+lesions+converge+on+common+causal+circuits+in+neuropsychiatric+disease.">Brain stimulation and brain lesions converge on common causal circuits in neuropsychiatric disease.</a> Nature Human Behaviour. 5 (12), 1707-1716 (2021).</li><li>Ahearn, E. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+use+of+visual+analog+scales+in+mood+disorders:+A+critical+review.">The use of visual analog scales in mood disorders: A critical review.</a> Journal of Psychiatric Research. 31 (5), 569-579 (1997).</li><li>Bech, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+Hamilton+depression+scale.+Evaluation+of+objectivity+using+logistic+models.">The Hamilton depression scale. Evaluation of objectivity using logistic models.</a> Acta Psychiatrica Scandinavica. 63 (3), 290-299 (1981).</li><li>Khambhati, A. N., Sizemore, A. E., Betzel, R. F., Bassett, D. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Modeling+and+interpreting+mesoscale+network+dynamics.">Modeling and interpreting mesoscale network dynamics.</a> NeuroImage. 180, 337-349 (2018).</li><li>Zamani Esfahlani, F., Bertolero, M. A., Bassett, D. S., Betzel, R. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Space-independent+community+and+hub+structure+of+functional+brain+networks.">Space-independent community and hub structure of functional brain networks.</a> NeuroImage. 211, 116612 (2020).</li><li>Kleen, J. K., Rao, V. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Managing+neurostimulation+for+epilepsy.">Managing neurostimulation for epilepsy.</a> Deep Brain Stimulation Management. , 177-197 (2022).</li><li>Krucoff, M. O., Wozny, T. A., Lee, A. T., Rao, V. R., Chang, E. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Operative+technique+and+lessons+learned+from+surgical+implantation+of+the+NeuroPace+Responsive+Neurostimulation&#174;+system+in+57+consecutive+patients.">Operative technique and lessons learned from surgical implantation of the NeuroPace Responsive Neurostimulation&#174; system in 57 consecutive patients.</a> Operative Neurosurgery. 20 (2), E98-E109 (2021).</li><li>Harris, P. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+REDCap+consortium:+Building+an+international+community+of+software+platform+partners.">The REDCap consortium: Building an international community of software platform partners.</a> Journal of Biomedical Informatics. 95, 103208 (2019).</li><li>Krauss, J. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Technology+of+deep+brain+stimulation:+current+status+and+future+directions.">Technology of deep brain stimulation: current status and future directions.</a> Nature Reviews Neurology. 17 (2), 75-87 (2021).</li><li>Dougherty, D. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Deep+brain+stimulation:+clinical+applications.">Deep brain stimulation: clinical applications.</a> The Psychiatric Clinics of North America. 41 (3), 385-394 (2018).</li><li>Drobisz, D., Damborsk&#225;, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Deep+brain+stimulation+targets+for+treating+depression.">Deep brain stimulation targets for treating depression.</a> Behavioural Brain Research. 359, 266-273 (2019).</li><li>Lee, D. J., Lozano, C. S., Dallapiazza, R. F., Lozano, A. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Current+and+future+directions+of+deep+brain+stimulation+for+neurological+and+psychiatric+disorders.">Current and future directions of deep brain stimulation for neurological and psychiatric disorders.</a> Journal of Neurosurgery. 131 (2), 333-342 (2019).</li><li>Sun, F. T., Morrell, M. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Closed-loop+neurostimulation:+the+clinical+experience.">Closed-loop neurostimulation: the clinical experience.</a> Neurotherapeutics. 11 (3), 553-563 (2014).</li><li>Malone, D. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Deep+brain+stimulation+of+the+ventral+capsule/ventral+striatum+for+treatment-resistant+depression.">Deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for treatment-resistant depression.</a> Biological Psychiatry. 65 (4), 267-275 (2009).</li><li>Zuo, X. -. N., Xu, T., Milham, M. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Harnessing+reliability+for+neuroscience+research.">Harnessing reliability for neuroscience research.</a> Nature Human Behaviour. 3 (8), 768-771 (2019).</li></ol>

גירוי מוחי עמוק הפך לטיפול מבוסס במחלת פרקינסון, רעד חיוני, דיסטוניה ואפילפסיה, והוא נחקר באופן פעיל במצבים נוירופסיכיאטריים רבים אחרים26,27,28,29. הרוב המכריע של DBS מועבר במצב לולאה פתוחה, שבו הגירוי מועבר ברציפות. עבור סימ...

הפרעת דיכאון מג'ורי (MDD) היא מחלה נוירופסיכיאטרית המאופיינת בפעילות חריגה ברמת הרשת וקישוריות1. המחלה מתבטאת במגוון תסמינים המשתנים בין אנשים, משתנים עם הזמן, ועשויים לנבוע ממעגלים עצביים שונים 2,3. כ-30% מהאנשים עם MDD עמידים לטיפולים סטנדרטיים4, מה שמדגיש את הצורך בגישות חדשות.
גירוי מוחי עמוק (DBS) הוא סוג של נוירומודולציה שבה זרם חשמלי מועבר לאזורים ממוקדים במוח במטרה לווסת את הפעילות. DBS לטיפול ב- MDD הצליח מאוד בחלק מהיישומים 5,6, אך גם לא הצליח להשתכפל במחקרים גדולים יותר 7,8. כל המחקרים שצוטטו השתמשו בגירוי לולאה פתוחה9, שבו מתן גירוי טיפולי משוער היה רציף עם פרמטרים קבועים. לעומת זאת, גירוי בלולאה סגורה מספק גירוי המבוסס על סמן ביולוגי מתוכנת או תבנית פעילות עצבית המשויכת למצב הסימפטומים10. ישנם שני יישומים עיקריים של גירוי בלולאה סגורה: גירוי מגיב וגירוי אדפטיבי11. גירוי מגיב מספק פרצי גירוי עם פרמטרים קבועים (למשל, תדר, משרעת, רוחב פולס) כאשר הקריטריונים המתוכנתים מתקיימים. עם גירוי אדפטיבי, פרמטרי גירוי משתנים באופן דינמי כפונקציה של הסמן הביולוגי הנמדד, על פי האלגוריתם, אשר עשוי להיות נקודות תיקון מרובות או התאמה רציפה אוטומטית. גירוי יכול להיות מתמשך או לסירוגין עם גירוי הסתגלותי. גירוי אדפטיבי הראה יעילות עדיפה על גירוי בלולאה פתוחה בשליטה על סימפטומים של מחלת פרקינסון12. גירוי עצבי מגיב לאפילפסיה13 מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), בעוד שמחקרים מוקדמים של גירוי מגיב עבור MDD 14 וגירוי אדפטיבי עבור תסמונת טורט 15 ורעד חיוני16 מראים גם הם תועלת טיפולית.
כדי ליישם גירוי בלולאה סגורה, יש לבחור אות פיזיולוגי ולעקוב אחריו כדי להודיע מתי יש לספק גירוי. משוב זה הוא ההבדל העיקרי בין גירוי בלולאה פתוחה לגירוי בלולאה סגורה והוא מתממש על ידי בחירת סמן ביולוגי. פרוטוקול זה מספק הליך לקביעת סמן ביולוגי מותאם אישית בהתאם לקבוצת הסימפטומים שחווה אדם נתון. מטא-אנליזות עתידיות בקרב מטופלים יגלו אם ישנם סמנים ביולוגיים משותפים בקרב אנשים או אם ההצגה ההטרוגנית של תסמיני MDD והמעגלים הבסיסיים מחייבת גישה מותאמת אישית17,18. שימוש במכשירי DBS המסוגלים הן לחוש פעילות עצבית והן לספק גירוי חשמלי מאפשר הן את גילוי הסמן הביולוגי הזה והן את היישום הבא של נוירומודולציה בלולאה סגורה. גישה זו מניחה מראש קשר זמני הדוק בין פעילות עצבית לבין מצבי סימפטומים ספציפיים ועשויה שלא להיות ישימה עבור כל הסימנים או התסמינים.
בעוד אינדיקציות כגון מחלת פרקינסון ורעד חיוני יש סימפטומים שניתן למדוד באמצעות חיישנים היקפיים (למשל, רעד, נוקשות), הסימפטומים של MDD מדווחים בדרך כלל על ידי המטופל או מוערכים על ידי קלינאי באמצעות שאלות סטנדרטיות ותצפית. בהקשר של צבירת נתונים מספיקים לחישוב סמן ביולוגי מותאם אישית, הערכות קליניות אינן מעשיות, ולכן נעשה שימוש בדיווחי מטופלים על תסמינים באמצעות סולמות דירוג. סולמות כאלה כוללים סולמות אנלוגיים חזותיים של דיכאון (VAS-D), חרדה (VAS-A) ואנרגיה (VAS-E)19, וצורת שש השאלות של סולם דירוג הדיכאון של המילטון (HAMD-6)20. הקלטות בו-זמניות של פעילות עצבית והשלמת דירוגי סימפטומים אלה של דיווח עצמי מספקות מערך נתונים זוגי שניתן להשתמש בו כדי לבחון קשרים בין תכונות ספקטרליות של האות העצבי הקשורות או מנבאות מצבים בעלי תסמינים גבוהים.
גישות חישוביות, כגון מידול מצב-מרחב, יכולות לשמש כדי לחשוף קשרים בין מצבי סימפטומים ותכונות עצביות. שיטות תאורטיות של גרפים אטרקטיביות לאפיון מצב-מרחב21 משום שהן מאפשרות גילוי מצבים על פני טווחי זמן שונים על ידי מידול מפורש של סמיכות הזמן בין מדידות22. מודל מצב המרחב של הסימפטומים מזהה פרקי זמן שבהם קיים פנוטיפ משותף של הסימפטומים של המטופל ועשוי לאתר תת-מצבים של סימפטומים שבהם הדירוגים על ממדים ספציפיים של דיכאון המטופל שונים בהתאם לסביבה או להקשר. גישה של לולאה סגורה מסתמכת על זיהוי מצבי סימפטומים בהתבסס על פעילות המוח הבסיסית. סיווג למידת מכונה הוא שלב אחרון המסייע לזהות שילוב של מאפיינים סטטיסטיים הנגזרים מאותות פעילות מוחית המבחינים בצורה הטובה ביותר בין שני מצבי סימפטומים או יותר14. גישה דו-שלבית זו מסבירה את השונות בסימפטומים של המטופל לאורך זמן ומקשרת דפוסים שיטתיים של שונות סימפטומים לפעילות מוחית.
הפרוטוקול הנוכחי משתמש במערכת NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)13,23. נהלים לקביעת אתרי הגירוי והפרמטרים האופטימליים נמצאים מחוץ לתחום פרוטוקול זה. עם זאת, חשוב לקחת בחשבון את יכולות הגירוי של מכשיר נתון בעת תכנון גירוי עצבי בלולאה סגורה. עבור המכשיר המשמש בפרוטוקול זה, הגירוי נשלט על ידי זרם ומועבר בין האנודות והקתודה. ניתן לבחור במגע אלקטרודה אחד או יותר או בפחית (נוירוסטימולטור מושתל [INS]) כאנודה או קתודה. תדירות גירוי (1-333.3 הרץ), משרעת (0-12 mA), רוחב פולס (40-1000 μs לכל פאזה) ומשך זמן (10-5000 ms, לכל stim) כולם מתוכנתים מראש. ניתן לקבוע את הפרמטרים הקודמים באופן עצמאי עבור עד חמישה טיפולי גירוי; טיפולים אלה ניתנים ברצף אם קריטריוני הזיהוי ממשיכים להתקיים. לא ניתן להעביר צורות גל גירוי מרובות בו זמנית (למשל, לא ניתן להעביר שני תדרים שונים של גירוי בו זמנית). צורת גל הגירוי היא גל מלבני סימטרי דו-פאזי ואינה ניתנת לשינוי.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-330-3.5</td>
			<td>30 cm length, 3.5 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-330-10</td>
			<td>30 cm length, 10 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-344-3.5</td>
			<td>44 cm length, 3.5 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-344-10</td>
			<td>44 cm length, 10 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hat with velcro</td>
			<td>Self-assembled</td>
			<td>NA</td>
			<td>Optional</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Jupyter Notebook</td>
			<td>Project Jupyter</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Magnet</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>M-01</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Programmer</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>PGM-300</td>
			<td>Clinician tablet</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Python 3.10</td>
			<td>Python</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Remote Monitor</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>5000</td>
			<td>Patient laptop&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Responsive Neurostimulation System (RNS)&#160;</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>RNS-320</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wand</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>W-02</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

closed-loop neurostimulation for biomarker-driven, personalized treatment of major depressive disorder

גירוי מוחי עמוק כרוך במתן גירוי חשמלי לאזורי מוח ממוקדים לתועלת טיפולית. בהקשר של הפרעת דיכאון מג'ורי (MDD), רוב המחקרים עד כה נתנו גירוי מתמשך או לולאה פתוחה עם תוצאות מבטיחות אך מעורבות. גורם אחד התורם לתוצאות מעורבות אלה עשוי לנבוע ממועד הפעלת הגירוי. מתן גירוי ספציפי למצבים בעלי תסמינים גבוהים באופן מותאם אישית ומגיב עשוי להיות יעיל יותר בהפחתת הסימפטומים בהשוואה לגירוי מתמשך ועשוי למנוע השפעות טיפוליות מופחתות הקשורות להרגלה. בנוסף, משך גירוי כולל נמוך יותר ליום הוא יתרון להפחתת צריכת האנרגיה של המכשיר. פרוטוקול זה מתאר זרימת עבודה ניסיונית באמצעות מכשיר גירוי עצבי מושתל כרוני כדי להשיג גירוי בלולאה סגורה עבור אנשים עם MDD עמיד לטיפול. פרדיגמה זו תלויה בקביעת סמן ביולוגי עצבי ספציפי למטופל הקשור למצבים של תסמינים גבוהים ותכנות גלאי המכשיר, כך שהגירוי מופעל על ידי קריאה זו של מצב הסימפטומים. ההליכים המתוארים כוללים כיצד להשיג הקלטות עצביות במקביל לדיווחי סימפטומים של מטופלים, כיצד להשתמש בנתונים אלה בגישת מודל מצב-מרחב כדי להבדיל בין מצבים בעלי תסמינים נמוכים וגבוהים לבין תכונות עצביות מתאימות, וכיצד לתכנת ולכוונן לאחר מכן את המכשיר כדי לספק טיפול בגירוי בלולאה סגורה.

Major depressive disorder (MDD) is a neuropsychiatric disease characterized by network-level aberrant activity and connectivity1. The disease manifests a variety of symptoms that vary across individuals, fluctuate over time, and may stem from different neural circuits2,3. Approximately 30% of individuals with MDD are refractory to standard-of-care treatments4, highlighting a need for new approaches.
Deep brain stimulation (DBS) is a form of neuromodulation in which electrical current is delivered to targeted areas of the brain with the goal of modulating the activity. DBS for the treatment of MDD has been very successful in some applications5,6, but has also failed to replicate in larger studies7,8. All of the cited studies employed open-loop stimulation9, in which the delivery of putative therapeutic stimulation was continuous with fixed parameters. In contrast, closed-loop stimulation delivers stimulation based on a programmed biomarker or neural activity pattern associated with the symptom state10. There are two main implementations of closed-loop stimulation: responsive stimulation and adaptive stimulation11. Responsive stimulation delivers bursts of stimulation with constant parameters (e.g., frequency, amplitude, pulse width) when the programmed criteria are met. With adaptive stimulation, stimulation parameters dynamically change as a function of the measured biomarker, according to the algorithm, which may have multiple fix points or automated continuous adjustment. Stimulation can be continuous or intermittent with adaptive stimulation. Adaptive stimulation has shown superior efficacy to open-loop stimulation in controlling symptoms of Parkinson&#39;s disease12. Responsive neurostimulation for epilepsy13 is Food and Drug Administration (FDA)-approved, while early investigations of responsive stimulation for MDD14 and adaptive stimulation for Tourette syndrome15 and essential tremor16 also show therapeutic benefit.
To implement closed-loop stimulation, a physiological signal must be selected and tracked to inform when stimulation should be delivered. This feedback is the key difference between open-loop and closed-loop stimulation and is realized by selecting a biomarker. This protocol provides a procedure for determining a personalized biomarker according to the constellation of symptoms experienced by a given individual. Future meta-analyses across patients will reveal if there are common biomarkers across individuals or if the heterogeneous presentation of MDD symptoms and the underlying circuitry necessitates a personalized approach17,18. Using DBS devices capable of both sensing neural activity and delivering electrical stimulation allows for both the discovery of this biomarker and the subsequent implementation of closed-loop neuromodulation. This approach presupposes a close temporal relationship between neural activity and specific symptom states and may not be applicable for all indications or symptoms.
While indications such as Parkinson&#39;s disease and essential tremor have symptoms that can be measured using peripheral sensors (e.g., tremor, rigidity), symptoms of MDD are typically reported by the patient or assessed by a clinician using standardized questions and observation. In the context of amassing sufficient data to calculate a personalized biomarker, clinician assessments are not practical, and thus patient reports of symptoms through rating scales are used. Such scales include visual analog scales of depression (VAS-D), anxiety (VAS-A), and energy (VAS-E)19, and the six-question form of the Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6)20. Concurrent recordings of neural activity and completion of these self-report symptom ratings provide a paired dataset that can be used to look at relationships between spectral features of the neural signal related to or predictive of high-symptom states.
Computational approaches, such as state-space modeling, can be used to uncover relationships between symptom states and neural features. Graph theoretic methods are attractive for characterizing a state-space21 because they enable the discovery of states over different timescales by explicitly modeling the temporal proximity between measurements22. A symptom state-space model identifies periods of time in which there is a common phenotype of the patient&#39;s symptoms and may pinpoint symptom sub-states in which the ratings on specific dimensions of the patient&#39;s depression differ based on the environment or context. A closed-loop approach relies on the detection of symptom states based on underlying brain activity. Machine learning classification is a final step that helps identify a combination of statistical features derived from brain activity signals that best distinguishes two or more symptom states14. This two-stage approach explains the variability in a patient&#39;s symptoms over time and links systematic patterns of symptom variation to brain activity.
The present protocol utilizes the NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)13,23. Procedures to determine the optimal stimulation site(s) and parameters are outside the scope of this protocol. However, the stimulation capabilities of a given device are important to consider when designing closed-loop neurostimulation. For the device used in this protocol, stimulation is current-controlled and delivered between the anode(s) and cathode(s). One or more electrode contacts or the Can (implantable neurostimulator [INS]) can be selected as the anode(s) or cathode(s). Stimulation frequency (1-333.3 Hz), amplitude (0-12 mA), pulse width (40-1000 &#181;s per phase), and duration (10-5000 ms, per stim) are all pre-programmed. The prior parameters can be set independently for up to five stimulation therapies; these therapies are delivered sequentially if the detection criteria continue to be met. It is not possible to deliver multiple stimulation waveforms simultaneously (e.g., one cannot deliver two different frequencies of stimulation concurrently). The stimulation waveform is a symmetric biphasic rectangular wave and cannot be changed.

מחבר זרקור: היתרון הטיפולי של גירוי מוחי עמוק בלולאה סגורה בטיפול בדיכאון 

גירוי עצבי בלולאה סגורה לטיפול מותאם אישית מונע סמנים ביולוגיים בהפרעת דיכאון מג'ורי

We are assessing the therapeutic benefit of closed-loop personalized deep brain stimulation for the treatment of major depressive disorder. This protocol outlines how to identify a personalized neural biomarker that is correlated with symptom severity, and then program an implanted neurostimulator to administer stimulation using that biomarker. Prior applications of deep brain stimulation for depression used continuous stimulation, which was always on, regardless of symptom status.This protocol describes using closed-loop stimulation in which we only deliver stimulation during high symptom states. Continued work to identify biomarkers for control of closed-loop stimulation will facilitate an approach where we can target the unique time courses of different symptoms.

הנתונים שנאספו ומוצגים כאן הם ממטופל יחיד עם מוליכים ארבע-ערוציים שהושתלו בקליפת המוח האורביטופרונטלית הימנית (OFC) ובחגורה התת-גנית הימנית (SGC) (איור 1). מוליך עם פסיעה של 10 מ"מ ממרכז למרכז שימש עבור ה-OFC על מנת להתמקד הן בהיבט המדיאלי והן בהיבט הצידי, בעוד מוליך עם פסיעה של 3.5 מ"...

Watch this Scientific Journal Video about Therapeutic Benefit of Closed-Loop Deep Brain Stimulation in Depression Treatment at JoVE.com

גירוי מוחי עמוק המופעל על ידי סמן ביולוגי עצבי ספציפי למטופל של מצב בעל תסמינים גבוהים עשוי לשלוט טוב יותר בסימפטומים של הפרעת דיכאון מג'ורי בהשוואה לגירוי מתמשך בלולאה פתוחה. פרוטוקול זה מספק זרימת עבודה לזיהוי סמן ביולוגי עצבי ספציפי למטופל ובקרה על מתן גירוי טיפולי המבוסס על הסמן הביולוגי שזוהה.

Deep brain stimulation involves the administration of electrical stimulation to targeted brain regions for therapeutic benefit. In the context of major ...

אנו מעריכים את התועלת הטיפולית של גירוי מוחי עמוק מותאם אישית בלולאה סגורה לטיפול בהפרעת דיכאון מג'ורי. פרוטוקול זה מתאר כיצד לזהות סמן ביולוגי עצבי מותאם אישית המתואם עם חומרת התסמינים, ולאחר מכן לתכנת נוירוסטימולטור מושתל למתן גירוי באמצעות סמן ביולוגי זה. יישומים קודמים של גירוי מוחי עמוק לדיכאון השתמשו בגירוי מתמשך, שהיה תמיד פועל, ללא קשר למצב התסמינים.פרוטוקול זה מתאר שימוש בגירוי בלולאה סגורה שבו אנו מספקים גירוי רק במצבי תסמינים גבוהים. המשך העבודה לזיהוי סמנים ביולוגיים לשליטה בגירוי בלולאה סגורה יאפשר גישה שבה נוכל לכוון למסלולי הזמן הייחודיים של סימפטומים שונים.

גירוי עצבי בלולאה סגורה לטיפול מותאם אישית מונע סמנים ביולוגיים בהפרעת דיכאון מג'ורי

Abstract