En neonatal heterotopisk rottehjertetransplantationsmodel til undersøgelse af endotel-til-mesenkymal overgang

Endokardiefibroelastose (EFE), defineret ved akkumulering af subendokardievæv, har stor indflydelse på udviklingen af venstre ventrikel (LV) og udelukker patienter med medfødt kritisk aortastenose og hypoplastisk venstre hjertesyndrom (HLHS) fra helbredende anatomisk biventrikulær kirurgisk reparation. Kirurgisk resektion er i øjeblikket den eneste tilgængelige terapeutiske mulighed, men EFE gentager sig ofte, nogle gange med et endnu mere infiltrativt vækstmønster i det tilstødende myokardium.

For bedre at forstå de underliggende mekanismer i EFE og for at udforske terapeutiske strategier blev der udviklet en dyremodel, der var egnet til præklinisk testning. Dyremodellen tager højde for, at EFE er en sygdom i det umodne hjerte og er forbundet med strømningsforstyrrelser, som understøttet af kliniske observationer. Således er den heterotopiske hjertetransplantation af neonatal rottedonorhjerter grundlaget for denne model.

Et neonatal rottehjerte transplanteres i en ung rottes mave og forbindes med modtagerens infrarenale aorta og ringere vena cava. Mens perfusion af kranspulsårerne bevarer donorhjertets levedygtighed, inducerer strømningsstagnation inden for LV EFE-vækst i det meget umodne hjerte. Den underliggende mekanisme for EFE-dannelse er overgangen af endokardiale endotelceller til mesenkymale celler (EndMT), som er en velbeskrevet mekanisme for tidlig embryonal udvikling af ventiler og septa, men også den førende årsag til fibrose ved hjertesvigt. EFE-dannelse kan observeres makroskopisk inden for dage efter transplantation. Transabdominal ekkokardiografi bruges til at overvåge transplantatets levedygtighed, kontraktilitet og anastomosernes patency. Efter eutanasi høstes EFE-vævet, og det viser de samme histopatologiske egenskaber som humant EFE-væv fra HLHS-patienter.

Denne in vivo-model giver mulighed for at studere mekanismerne for EFE-udvikling i hjertet og teste behandlingsmuligheder for at forhindre denne patologiske vævsdannelse og giver mulighed for en mere generaliseret undersøgelse af EndMT-induceret fibrose.