Ein neonatales heterotopes Rattenherztransplantationsmodell zur Untersuchung des Übergangs von Endothel zu Mesenchym

Die endokardiale Fibroelastose (EFE), definiert durch subendokardiale Gewebeakkumulation, hat große Auswirkungen auf die Entwicklung des linken Ventrikels (LV) und schließt Patienten mit angeborener kritischer Aortenstenose und hypoplastischem Linksherzsyndrom (HLHS) von einer kurativen anatomischen biventrikulären chirurgischen Reparatur aus. Die chirurgische Resektion ist derzeit die einzige verfügbare Therapieoption, aber die EFE kommt häufig wieder vor, manchmal mit einem noch infiltrativeren Wachstumsmuster in das angrenzende Myokard.

Um die zugrundeliegenden Mechanismen der EFE besser zu verstehen und therapeutische Strategien zu erforschen, wurde ein für präklinische Tests geeignetes Tiermodell entwickelt. Das Tiermodell berücksichtigt, dass es sich bei EFE um eine Erkrankung des unreifen Herzens handelt, die mit Strömungsstörungen einhergeht, was durch klinische Beobachtungen belegt wird. Somit ist die heterotope Herztransplantation von neonatalen Rattenspenderherzen die Grundlage für dieses Modell.

Ein neugeborenes Rattenherz wird in den Bauch einer jugendlichen Ratte transplantiert und mit der Nebennierenaorta und der unteren Hohlvene des Empfängers verbunden. Während die Perfusion der Koronararterien die Lebensfähigkeit des Spenderherzens erhält, induziert die Stagnation des Flusses innerhalb des LV ein EFE-Wachstum im sehr unreifen Herzen. Der zugrundeliegende Mechanismus der EFE-Bildung ist der Übergang von endokardialen Endothelzellen zu mesenchymalen Zellen (EndMT), der ein gut beschriebener Mechanismus der frühen embryonalen Entwicklung der Klappen und Septen ist, aber auch die Hauptursache für Fibrose bei Herzinsuffizienz. Die EFE-Bildung kann innerhalb von Tagen nach der Transplantation makroskopisch beobachtet werden. Die transabdominelle Echokardiographie wird verwendet, um die Lebensfähigkeit, Kontraktilität und Durchgängigkeit der Anastomosen zu überwachen. Nach der Euthanasie wird das EFE-Gewebe entnommen und weist die gleichen histopathologischen Merkmale auf wie menschliches EFE-Gewebe von HLHS-Patienten.

Dieses In-vivo-Modell ermöglicht es, die Mechanismen der EFE-Entwicklung im Herzen zu untersuchen und Behandlungsoptionen zu testen, um diese pathologische Gewebebildung zu verhindern, und bietet die Möglichkeit für eine allgemeinere Untersuchung der EndMT-induzierten Fibrose.