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Abstract

Cancer Research

遗传分析和基因组规模的辍学筛选以确定恶性周围神经鞘瘤小鼠模型中的治疗靶点

Published: August 25th, 2023

DOI:

10.3791/65430

1Hollings Cancer Center, Medical University of South Carolina, 2Department of Pathology and Laboratory Medicine, Medical University of South Carolina, 3Department of Computational Medicine and Bioinformatics, University of Michigan, Ann Arbor

Abstract

恶性周围神经鞘瘤 (MPNST) 来源于雪旺细胞或其前体。在肿瘤易感综合征 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 患者中,MPNST 是最常见的恶性肿瘤,也是导致死亡的主要原因。这些罕见且具有侵袭性的软组织肉瘤前景广阔,5 年无病生存率为 34-60%。MPNST患者的治疗选择非常有限,其中毁容手术是最重要的治疗选择。许多曾经很有前途的疗法,如Ras信号传导抑制剂tipifarnib,在临床上都失败了。同样,靶向表皮生长因子(EFGR)的厄洛替尼和靶向血管内皮生长因子受体(VEGF)、血小板衍生生长因子受体(PDGF)和Raf的索拉非尼联合标准化疗的II期临床试验也未能在患者中产生反应。

近年来,功能基因组筛选方法与癌细胞系的遗传分析相结合,已被证明可用于识别基本的细胞质信号通路和靶点特异性疗法的开发。在罕见肿瘤类型的情况下,这种方法的一种变体被称为跨物种比较肿瘤基因组学,越来越多地被用于确定新的治疗靶点。在跨物种比较肿瘤基因组学中,在基因工程小鼠(GEM)模型中进行遗传分析和功能基因组学,然后在可用的稀有人类标本和细胞系中验证结果。

本文介绍了如何使用全外显子组测序(WES)鉴定人和小鼠MPNST细胞中的候选驱动基因突变。然后,我们描述了如何进行基因组规模的shRNA筛选,以识别和比较小鼠和人类MPNST细胞中的关键信号通路,并确定这些通路中的可成药靶点。这些方法为识别各种人类癌症类型的新治疗靶点提供了一种有效的方法。

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1 NF1 Tipifarnib Ras EGFR VEGF PDGF Raf

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