Genetische profilering en drop-outscreening op genoomschaal om therapeutische doelen te identificeren in muismodellen van kwaadaardige perifere zenuwschedetumoren

Maligne perifere zenuwschedetumoren (MPNST's) zijn afgeleid van Schwann-cellen of hun voorlopers. Bij patiënten met het tumorgevoeligheidssyndroom neurofibromatose type 1 (NF1) zijn MPNST's de meest voorkomende maligniteit en de belangrijkste doodsoorzaak. Deze zeldzame en agressieve wekedelensarcomen bieden een grimmige toekomst, met 5-jaars ziektevrije overlevingspercentages van 34-60%. Behandelingsopties voor personen met MPNST's zijn teleurstellend beperkt, waarbij ontsierende chirurgie de belangrijkste behandelingsoptie is. Veel ooit veelbelovende therapieën zoals tipifarnib, een remmer van Ras-signalering, hebben klinisch gefaald. Evenzo hebben fase II klinische onderzoeken met erlotinib, dat zich richt op de epidermale groeifactor (EFGR), en sorafenib, dat zich richt op de vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGF), van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor (PDGF) en Raf, in combinatie met standaard chemotherapie, ook geen respons opgeleverd bij patiënten.

In de afgelopen jaren zijn functionele genomische screeningsmethoden in combinatie met genetische profilering van kankercellijnen nuttig gebleken voor het identificeren van essentiële cytoplasmatische signaleringsroutes en de ontwikkeling van doelspecifieke therapieën. In het geval van zeldzame tumortypes wordt een variatie op deze benadering, bekend als cross-species comparative oncogenomics, steeds vaker gebruikt om nieuwe therapeutische doelen te identificeren. In cross-species vergelijkende oncogenomica worden genetische profilering en functionele genomica uitgevoerd in genetisch gemanipuleerde muismodellen (GEM) en de resultaten worden vervolgens gevalideerd in de zeldzame menselijke specimens en cellijnen die beschikbaar zijn.

Dit artikel beschrijft hoe kandidaat-drivergenmutaties in MPNST-cellen van mensen en muizen kunnen worden geïdentificeerd met behulp van whole exome sequencing (WES). Vervolgens beschrijven we hoe shRNA-screenings op genoomschaal kunnen worden uitgevoerd om kritieke signaalroutes in muizen en menselijke MPNST-cellen te identificeren en te vergelijken en geneeskrachtige doelen in deze routes te identificeren. Deze methodologieën bieden een effectieve benadering voor het identificeren van nieuwe therapeutische doelen in een verscheidenheid aan soorten kanker bij de mens.