悪性末梢神経鞘腫瘍のマウスモデルにおける治療標的を特定するための遺伝子プロファイリングおよびゲノムスケールドロップアウトスクリーニング

悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)は、シュワン細胞またはその前駆細胞に由来する。腫瘍感受性症候群神経線維腫症1型(NF1)の患者では、MPNSTは最も一般的な悪性腫瘍であり、主要な死因です。これらのまれで侵攻性の軟部肉腫は、5年無病生存率が34〜60%であり、厳しい未来を提供します。MPNST患者の治療選択肢は残念なことに限られており、外観を損なう手術が最も重要な治療選択肢です。Rasシグナル伝達の阻害剤であるチピファルニブなど、かつては有望視されていた多くの治療法が臨床的に失敗しています。同様に、上皮成長因子(EFGR)を標的とするエルロチニブ、血管内皮増殖因子受容体(VEGF)、血小板由来成長因子受容体(PDGF)、およびRafを標的とするソラフェニブを標準化学療法と併用した第II相臨床試験でも、患者に反応を示すことができませんでした。

近年、がん細胞株の遺伝子プロファイリングと組み合わせた機能的ゲノムスクリーニング法は、必須の細胞質シグナル伝達経路の同定や標的特異的治療法の開発に有用であることが証明されています。稀な腫瘍型の場合、異種間比較腫瘍ゲノミクスとして知られるこのアプローチのバリエーションが、新規治療標的の同定にますます用いられている。異種間比較腫瘍ゲノミクスでは、遺伝子プロファイリングと機能ゲノミクスが遺伝子改変マウス(GEM)モデルで実施され、その結果が入手可能な希少なヒト検体および細胞株で検証されます。

この論文では、全エクソームシーケンシング(WES)を使用して、ヒトおよびマウスのMPNST細胞における候補ドライバー遺伝子変異を同定する方法について説明します。次に、ゲノムスケールのshRNAスクリーニングを実施して、マウスおよびヒトMPNST細胞の重要なシグナル伝達経路を同定および比較し、これらの経路における創薬可能な標的を同定する方法について説明します。これらの方法論は、さまざまな種類のヒトがんにおける新しい治療標的を特定するための効果的なアプローチを提供します。