Genetisk profilering og genomskala frafallsscreening for å identifisere terapeutiske mål i musemodeller av ondartet perifer nerveskjede tumor

Ondartede perifere nerveskjede svulster (MPNST) er avledet fra Schwann-celler eller deres forløpere. Hos pasienter med tumorfølsomhetssyndromet nevrofibromatose type 1 (NF1) er MPNST den vanligste maligniteten og den viktigste dødsårsaken. Disse sjeldne og aggressive bløtvevsarkomene tilbyr en sterk fremtid, med 5-års sykdomsfri overlevelse på 34-60%. Behandlingsmuligheter for personer med MPNST er skuffende begrenset, med skjemmende kirurgi som det fremste behandlingsalternativet. Mange en gang lovende terapier som tipifarnib, en hemmer av Ras-signalering, har mislyktes klinisk. På samme måte har fase II kliniske studier med erlotinib, som retter seg mot epidermal vekstfaktor (EFGR), og sorafenib, som retter seg mot vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor (VEGF), blodplateavledet vekstfaktorreseptor (PDGF) og Raf, i kombinasjon med standard kjemoterapi, heller ikke gitt respons hos pasienter.

I de senere år har funksjonelle genomiske screeningsmetoder kombinert med genetisk profilering av kreftcellelinjer vist seg nyttige for å identifisere viktige cytoplasmatiske signalveier og utvikling av målspesifikke terapier. Når det gjelder sjeldne tumortyper, brukes en variasjon av denne tilnærmingen kjent som komparativ onkogenomikk på tvers av arter i økende grad for å identifisere nye terapeutiske mål. I komparativ onkogenomikk på tvers av arter utføres genetisk profilering og funksjonell genomikk i genetisk utviklede musmodeller (GEM), og resultatene blir deretter validert i de sjeldne humane prøvene og cellelinjene som er tilgjengelige.

Denne artikkelen beskriver hvordan man identifiserer kandidatdrivergenmutasjoner i MPNST-celler fra mennesker og mus ved bruk av hele eksomsekvensering (WES). Vi beskriver deretter hvordan man utfører genomskala shRNA-skjermer for å identifisere og sammenligne kritiske signalveier i mus og humane MPNST-celler og identifisere medisinerbare mål i disse veiene. Disse metodene gir en effektiv tilnærming til å identifisere nye terapeutiske mål i en rekke humane krefttyper.