14.4 : Antipsikotik İlaçlar: Tipik ve Atipik İlaçlar

Antipsikotik ilaçlar, fenotiyazinler de dahil olmak üzere birinci jenerasyon (tipik) ilaçlar ve ikinci jenerasyon (atipik) ilaçlar olarak sınıflandırılır. Bir fenotiyazin türevi olan klorpromazin hidroklorür (Thorazine), merkezi, otonomik ve endokrin sistemleri önemli ölçüde etkiler. Bu ilaç, haloperidol (Haldol) gibi tipik ajanlarla birlikte, öncelikle D_2 reseptörlerini antagonize ederek çalışır ve böylece dopaminerjik nörotransmisyonu azaltır. Ancak, tipik antipsikotikler sedasyon ve bulanık görme gibi yan etkilere neden olabilir.

Öte yandan, klozapin (Clozaril), risperidon (Risperdal), sülpirid (Dogmatil), olanzapin (Zyprexa), ketiapin (Seroquel) ve lurasidon (Latuda) gibi atipik ajanlar, daha zayıf D_2 antagonizması ancak güçlü 5-HT_2A antagonizması sergiler. Bu ilaçların karmaşık farmakolojisi, 5-HT_2A reseptör aktivitesini etkili bir şekilde değiştirerek anksiyolitik etkiler oluşturmalarını sağlar. Klozapinin tedaviye dirençli şizofrenideki benzersiz etkinliği, özellikle NMDA reseptörü olmak üzere glutamaterjik bölgelerdeki aktivitesine bağlanabilir. Farklı kimyasal yapıları ve reseptör aktivitelerine rağmen, tüm antipsikotikler anlamlı bir birinci geçiş metabolizmasına uğrar ve kolayca emilir. Metabolitleri, son dozdan haftalar sonra atılabilir ve uzun etkili formülasyonlar, D_2 reseptörlerini haftalarca bloke edebilir. Klozapin gibi ilaçların ani kesilmesi, hızlı ve şiddetli semptom nüksüne yol açabilir. Tüm etkili antipsikotikler D_2 reseptörlerini bloke eder, ancak bu blokajın derecesi ilaçlar arasında değişiklik gösterir. Çoğu ikinci nesil ve bazı birinci nesil antipsikotikler, D_2 reseptörlerini bloke etmekte oldukları kadar 5-HT_2A reseptörlerini de bloke etmede etkilidir. Aripiprazol ve breksiprazol, D_2 reseptörlerinde kısmi agonist olarak işlev görür. Klozapin ve ketiapin gibi ilaçlar, esas olarak α_1-adrenoseptör antagonizması sergilerken; risperidon, olanzapin ve aripiprazol çeşitli derecelerde α_2-adrenoseptör antagonizması gösterir.

Son olarak, yapı-etki ilişkileri bir zamanlar çok önemliyken, reseptör bağlama ve fonksiyonel analizler bu ilaçların etki mekanizmalarını anlamak için klinik olarak daha önemli hale geldi. Örneğin, aripiprazol gibi kısmi agonist antipsikotikler, yapılarına dayalı olarak mekanizması tam olarak anlaşılamamasına rağmen, daha yüksek D_2 işgal seviyeleri gerektirir.