25.14 : Glucagon Benzeri Reseptör Agonistleri

İnkretinler, öğünlerden sonra insülin salgılanmasını uyaran glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glikoz bağımlı insülinotropik polipeptidi (GIP) içerir. Tip 2 diyabette, GIP'nin etkinliği azalır ve bu da GLP-1'i uygulanabilir bir ilaç hedefi haline getirir. GIP, preproGIP'den kaynaklanır.

GLP-1, yüksek dozlarda intravenöz olarak uygulandığında insülin salgılanmasını tetikler, glukagon salınımını engeller, mide boşalmasını yavaşlatır, gıda alımını azaltır ve normal insülin salgılanmasını geri kazandırır. Ancak, dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) enzimi tarafından hızlı bir şekilde inaktivasyonu, terapötik kullanımını sınırlar. GLP-1'i terapötik olarak kullanmak için iki strateji uygulanmıştır: GLP-1 reseptörünün DPP-4 dirençli peptid agonistlerini geliştirmek ve küçük moleküllü DPP-4 inhibitörleri oluşturmak. Bunlardan ilki, GLP-1 ile fizyolojik ve farmakolojik özellikleri paylaşan ancak DPP-4 tarafından metabolize edilmeyen ve etkinliğini uzatan sentetik bir eksendin-4 varyantı olan eksenatiddir (Byetta). Eksenatid, glisemik hedeflere ulaşamayan tip 2 diyabet hastalarının tedavisinde tek başına veya diğer ilaçlarla birlikte kullanılır.

Enzimatik bozunmaya ve renal temizliğe dirençli GLP-1 analogları, örneğin dulaglutid (Trulicity), liraglutid (Victoza) ve lixisenatid (Adlyxin), doğal peptit GLP-1'in sınırlamalarını aşmak için geliştirilmiştir. Başka bir yaklaşım, endojen olarak salınan GLP-1 ve GIP'nin etkisini uzatan alogliptin (Nesina), linagliptin (Tradjenta), saksagliptin (Onglyza), sitagliptin (Januvia) ve vildagliptin (Galvus) gibi DPP-4 inhibitörlerini içerir. GLP-1 tedavisi ayrıca glukagon salgısını baskılar, mide boşalmasını geciktirir, beslenmeyi engeller ve tip 2 diyabet hastalarının daha az aç hissetmesini sağlar. Bu azalan açlık hissinin ardındaki kesin mekanizma henüz net değildir.