Proje no. NVKP_16-1–2016-0017 ("Ulusal Kalp Programı"), NVKP_16 finansman programı kapsamında finanse edilen Macaristan Ulusal Araştırma, Geliştirme ve İnovasyon Fonu'nun desteğiyle uygulanmıştır. Araştırma, Semmelweis Üniversitesi'nin Terapötik Geliştirme ve Biyogörüntüleme tematik programları çerçevesinde, Macaristan'daki İnovasyon ve Teknoloji Bakanlığı'nın Tematik Mükemmellik Programı (2020-4.1.1.-TKP2020) tarafından finanse edildi.

Protokol, kurumun insan araştırmaları etik komitesinin yönergelerini takip eder ve klinik vakaların hastaları çalışmaya yazılı bilgilendirilmiş onamlarını verir.
1. Teknik gereksinimler
<ol><li>3B edinme ve analiz için uygun yazılım ve donanım kullanın. Ekokardiyografi cihazının EKG kablolarını kullanın; ayrıca, aşağıda açıklanan 3D edinme protokolünün tamamı için zorunludur.</li>
	<li>3D edinme için, bir 3D ekokardiyografik prob ve 3D uyumlu ultrason makinesi kullanın. 3B RV hacimsel analizi için özel bir yazılım kullanın.</li>
</ol>2. Satın Alma
<ol><li>Vakaların büyük çoğunluğunda, apikal görünümleri kullanarak RV'nin 3D alımını gerçekleştirin. AG odaklı görüşlerin aksine, farklı bir hasta konumlandırması önerilir. Doğru apikal görünüm üzerinde bir interkostal alana geçerek önemli ölçüde daha iyi görüntü kalitesi elde edilebilirse, bu kısaltılmış görünüm daha iyi 3D görüntü kalitesi sağlayabilir. Ön kısalma, 3D analiz sırasında düzeltilebilir.<ol><li>Sol lateral dekübit pozisyonunun (sol kolu başın üzerinde gerilmiş olarak sol tarafta yatan hasta) önerildiği standart apikal ekokardiyografik kazanımla karşılaştırıldığında, transdüserin daha lateral bir pozisyonunu sağlamak için hastanın biraz daha geriye yaslanmasını sağlayın.</li>
		<li>Gereksiz yere büyük derinlik, RV hacimsel analizi ile ilgili yararlı etkilerin olmaması nedeniyle edinme kare hızını düşürebilir.</li>
	</ol></li>
	<li>2D ekokardiyografi görüntülerinden doğru RV odaklı görünümü onaylayın. RV'nin serbest duvarı bu görünümden bile kötü görselleştirilirse, beklenen 3D görüntü kalitesi daha fazla analiz için en uygun olmayacaktır.</li>
	<li>RV görünümünün daha fazla düzeltilebileceği 4D düğmesini kullanarak canlı 3D görüntülemeye geçin.</li>
	<li>3D canlı mod estetik açıdan oldukça hoş olsa da, 3D görünüm için 12 Dilim modunu kullanın, bu da ilgilenilen bölgenin üç düzlemli bir görüntüsünün yanı sıra serbestçe değiştirilebilen 9 kesitsel düzlemi gösterir. Kesilen düzlemlerin döndürülmesi ve doğru konumlandırılmasıyla, tüm RV serbest duvarının (çıkış yolu ve apikal segmentler dahil) görünürlüğünü onaylayın.</li>
	<li>RV görselleştirmesini geliştirmek için sektörün sola eğilmesini (dokunmatik ekranda ikinci sayfa) kullanarak görüntüyü daha da ayarlayın.</li>
	<li>RV hacimsel analizi için iki 3B alma modu kullanın: çoklu vuruş ve tek vuruş modu. Bu yaklaşımların her ikisini de her hastada kullanın, ancak bazı durumlarda (örneğin, bazı aritmiler, hastanın şiddetli nefes darlığı), sadece ikincisi mümkün olabilir.</li>
	<li>Tek vuruş modunu kullanarak görüntü kalitesi ve kare hızı arasında bir denge elde edin. En uygun görüntü derinliğini, genişliğini ve kare hızını (dokunmatik ekranın alt paneli) seçin ve başka bir işlem yapmadan RV'nin 3B döngülerini elde edin. Bu yöntem hastaların çoğunda uygulanabilir; ancak, çoklu vuruş yaklaşımına kıyasla genellikle daha düşük görüntü kalitesi ve kare hızı sağlar.<ol><li>Ortalama (60-70/dak) kalp atış hızı durumunda, yeterli RV analizi için 16 kare/sn'lik bir alt kare hızı sınırı tutun; ancak, taşikardi varsa, daha yüksek kare hızları önerilir.</li>
	</ol></li>
	<li>Çoklu atış modunu kullanarak, elde edilen 3D döngüyü dokunmatik ekranda seçilebilen belirli sayıda kalp döngüsünden yeniden yapılandırın (2,3,4 ve 6 atış modu kullanılabilir). Tek vuruşlu çekimin aksine, genellikle daha iyi görüntü kalitesi ve kare hızı beklenir; Bununla birlikte, nispeten sabit kalp döngüsü uzunlukları ve ayrıca zorunlu nefes tutma manevrası nedeniyle hasta uyumu gerektirir. Manevra, sözde dikiş artefaktlarından kaçınmak için gereklidir: edinilen 3D hacim bir araya getirildiğinde, eşit olmayan kardiyak döngü uzunlukları ve / veya solunum nedeniyle hareket bu fenomene neden olabilir.<ol><li>Probun doğru konumlandırılmasından ve makinenin ayarlanmasından sonra ("tek vuruş" moduna benzer şekilde), hastadan derin bir nefes almasını ve tutmasını isteyin. Bu durumda, genişleyen akciğerler genellikle tüm görüntüyü kaplar.</li>
		<li>Hastadan yavaşça, kesinlikle rehberlik ederek nefes vermesini isteyin. Akciğerlerin deflasyonuna paralel olarak, RV tekrar görünür hale gelir.</li>
		<li>Tüm karavan (serbest duvar ve septum) yeniden göründüğünde, hastadan bu durumda nefes almasını isteyin.</li>
		<li>Ekranda çoklu atışa tıklayarak, edinime başlayın ve 3D döngü, verilen miktarda kalp döngüsü sırasında birikir.</li>
		<li>Satın alma hazır olduğunda (tüm karavan görselleştirilir), hastadan tekrar özgürce nefes almasını isteyin.</li>
		<li>Dikiş veya düşme artefaktı olmadığından emin olmak için elde edilen döngüyü kontrol edin.</li>
	</ol></li>
</ol>3. 4D RV analizi
<ol><li>Özel bir yazılım kullanarak, RV'nin 3D hacimsel analizini gerçekleştirin. Hasta kütüphanesinden RV odaklı 3B döngüyü seçtikten sonra, yazılımı Volume klasöründe bulunan Measurement penceresinden açın.</li>
	<li>Yazılımı açtıktan sonra, RV'yi önceden tanımlanmış dört kesme düzlemine yönlendirin.<ol><li>Sol üst ve alt uzun eksenli düzlemlerde triküspid valfin ortasına iki işaretleyici (TV Center) yerleştirin. Döndürme aracını kullanarak görüntünün uzun eksenini RV'nin gerçek uzun eksenine ayarlayın. Sağ üst kenarlardaki referans görüntüler, doğru yönün nasıl görünmesi gerektiğini gösterir.</li>
		<li>Sağ üst ve alt panellerde, kısa eksenli görüntüleri döndürerek doğru konuma hizalayın. Önceki adıma benzer şekilde, referans görüntüler bu süreçte de yardımcı olur.</li>
	</ol></li>
	<li>İşlemi tamamladıktan sonra, Yer işaretlerini analizin bir sonraki adımına ayarla'yı tıklatın. Yer işaretlerini iki görüntüde ayarlayın.<ol><li>Sol tarafta, triküspid anulusu serbest duvarda (TV serbest duvar) ve septumda (TV septum) ve RV tepesini daha önce yönlendirilmiş apikal dört odacıklı görünümde işaretleyin.</li>
		<li>Sağ tarafta, RV posterior (LV / RV posterior) ve ön yerleştirme noktalarını (LV / RV anterior) ve RV serbest duvarını (RV serbest duvar) ayarlayın. Önceki pencereye benzer şekilde, sağ üst köşedeki referans görüntüler doğru kurulumla ilgili olarak yardımcı olur. Tüm yer işaretlerini ayarladıktan sonra, yazılım otomatik olarak bir sonraki pencereye atlar (İnceleme).</li>
	</ol></li>
	<li>Bu pencerede (Gözden geçirme), gerekirse tüm kardiyak siklus boyunca otomatik endokardiyal sınır tespitini gözden geçirin ve manuel olarak düzeltin. Varsayılan olarak, 9 panel görülebilir: sol tarafta, 3 hareketli döngü (1 uzun eksen ve 2 kısa eksen), ortada aynı görüntülerin diyastolik çerçeveleri ve sağ tarafta son sistolik olanlar.<ol><li>Yanlış izleme durumunda, endokardiyal sınırları (yeşil çizgiler), izlenen sınırı üzerlerine tıklayarak serbestçe düzeltin. Kısa eksendeki döndürme aracını kullanarak, RV'nin tüm çevresi boyunca izlenen görüntüleri gözden geçirin. sağ yan panelde Kalem boyutu'nu seçerek düzeltmenin büyüklüğünü ayarlayın. İzlemenin doğru olduğu düşünülürse, aynı paneldeki Sonuçlar'ı tıklatın.</li>
	</ol></li>
	<li>Son bölümde, son 3B hacimsel verileri ve sağ üst taraftaki diğer hesaplanan parametreleri gözden geçirin (Çalışma sayfası paneli). RV hacimlerinin ve ejeksiyon fraksiyonunun ötesinde, yazılım ayrıca doğrusal (orta, bazal ve uzun eksenli) çaplar gibi 2D parametrelerin yanı sıra önceden tanımlanmış apikal dört odacıklı görünümden türetilen FAC ve TAPSE değerlerini de görüntüler. Yazılım ayrıca RV'nin uzun ve kısa bir eksenini (sol taraf), RV'nin 3D canlı modelini (üst orta) ve odanın hacim zaman eğrisini (sağ alt) gösterir.<ol><li>İzlemede daha fazla ayarlamaya ihtiyaç duyulması durumunda, önceki tüm adımlar sağ panelde üzerlerine tıklayarak düzeltme için kullanılabilir. İzleme ve 3D parametrelerin geçerli olduğu kabul edilirse, aynı paneldeki "Onayla ve çık" ı tıklayarak sonuçları kaydedin.</li>
	</ol></li>
</ol>

<ol>
	<li>Edler, I., Lindstrom, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+history+of+echocardiography.">The history of echocardiography.</a> Ultrasound in Medicine and Biology. 30 (12), 1565-1644 (2004).</li><li>Ho, S. Y., Nihoyannopoulos, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Anatomy,+echocardiography,+and+normal+right+ventricular+dimensions.">Anatomy, echocardiography, and normal right ventricular dimensions.</a> Heart. 92 (Suppl 1), i2-i13 (2006).</li><li>Genovese, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Comparison+Between+Four-Chamber+and+Right+Ventricular-Focused+Views+for+the+Quantitative+Evaluation+of+Right+Ventricular+Size+and+Function.">Comparison Between Four-Chamber and Right Ventricular-Focused Views for the Quantitative Evaluation of Right Ventricular Size and Function.</a> Journal of the American Society of Echocardiography. 32 (4), 484-494 (2019).</li><li>Kovacs, A., Lakatos, B., Tokodi, M., Merkely, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Right+ventricular+mechanical+pattern+in+health+and+disease:+beyond+longitudinal+shortening.">Right ventricular mechanical pattern in health and disease: beyond longitudinal shortening.</a> Heart Failure Reviews. 24 (4), 511-520 (2019).</li><li>Antoni, M. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Prognostic+value+of+right+ventricular+function+in+patients+after+acute+myocardial+infarction+treated+with+primary+percutaneous+coronary+intervention.">Prognostic value of right ventricular function in patients after acute myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention.</a> Circulation: Cardiovascular Imaging. 3 (3), 264-271 (2010).</li><li>Amsallem, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Right+Heart+End-Systolic+Remodeling+Index+Strongly+Predicts+Outcomes+in+Pulmonary+Arterial+Hypertension:+Comparison+With+Validated+Models.">Right Heart End-Systolic Remodeling Index Strongly Predicts Outcomes in Pulmonary Arterial Hypertension: Comparison With Validated Models.</a> Circulation: Cardiovascular Imaging. 10 (6), (2017).</li><li>Merlo, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+Prognostic+Impact+of+the+Evolution+of+RV+Function+in+Idiopathic+DCM.">The Prognostic Impact of the Evolution of RV Function in Idiopathic DCM.</a> JACC: Cardiovascular Imaging. 9 (9), 1034-1042 (2016).</li><li>Addetia, K., Muraru, D., Badano, L. P., Lang, R. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=New+Directions+in+Right+Ventricular+Assessment+Using+3-Dimensional+Echocardiography.">New Directions in Right Ventricular Assessment Using 3-Dimensional Echocardiography.</a> JAMA Cardiology. , (2019).</li><li>Nagata, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Prognostic+Value+of+Right+Ventricular+Ejection+Fraction+Assessed+by+Transthoracic+3D+Echocardiography.">Prognostic Value of Right Ventricular Ejection Fraction Assessed by Transthoracic 3D Echocardiography.</a> Circulation: Cardiovascular Imaging. 10 (2), (2017).</li><li>Surkova, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Relative+Prognostic+Importance+of+Left+and+Right+Ventricular+Ejection+Fraction+in+Patients+With+Cardiac+Diseases.">Relative Prognostic Importance of Left and Right Ventricular Ejection Fraction in Patients With Cardiac Diseases.</a> Journal of the American Society of Echocardiography. 32 (11), 1407-1415 (2019).</li><li>Maffessanti, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Age-,+body+size-,+and+sex-specific+reference+values+for+right+ventricular+volumes+and+ejection+fraction+by+three-dimensional+echocardiography:+a+multicenter+echocardiographic+study+in+507+healthy+volunteers.">Age-, body size-, and sex-specific reference values for right ventricular volumes and ejection fraction by three-dimensional echocardiography: a multicenter echocardiographic study in 507 healthy volunteers.</a> Circulation: Cardiovascular Imaging. 6 (5), 700-710 (2013).</li><li>. GE 4D RVQ White Paper Available from: <a target="_blank" href="https://www.imv-imaging.com/media/5879/4d_auto_rvq_whitepaper_v8.pdf">https://www.imv-imaging.com/media/5879/4d_auto_rvq_whitepaper_v8.pdf</a> (2017)</li><li>Medvedofsky, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Novel+Approach+to+Three-Dimensional+Echocardiographic+Quantification+of+Right+Ventricular+Volumes+and+Function+from+Focused+Views.">Novel Approach to Three-Dimensional Echocardiographic Quantification of Right Ventricular Volumes and Function from Focused Views.</a> Journal of the American Society of Echocardiography. 28 (10), 1222-1231 (2015).</li><li>Lakatos, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Quantification+of+the+relative+contribution+of+the+different+right+ventricular+wall+motion+components+to+right+ventricular+ejection+fraction:+the+ReVISION+method.">Quantification of the relative contribution of the different right ventricular wall motion components to right ventricular ejection fraction: the ReVISION method.</a> Cardiovascular Ultrasound. 15 (1), 8 (2017).</li><li>Lakatos, B. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Dominance+of+free+wall+radial+motion+in+global+right+ventricular+function+of+heart+transplant+recipients.">Dominance of free wall radial motion in global right ventricular function of heart transplant recipients.</a> Clinical Transplantation. 32 (3), e13192 (2018).</li><li>Raina, A., Vaidya, A., Gertz, Z. M., Susan, C., Forfia, P. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Marked+changes+in+right+ventricular+contractile+pattern+after+cardiothoracic+surgery:+implications+for+post-surgical+assessment+of+right+ventricular+function.">Marked changes in right ventricular contractile pattern after cardiothoracic surgery: implications for post-surgical assessment of right ventricular function.</a> Journal of Heart and Lung Transplantation. 32 (8), 777-783 (2013).</li><li>Nowak-Machen, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Regional+Right+Ventricular+Volume+and+Function+Analysis+Using+Intraoperative+3-Dimensional+Echocardiography-Derived+Mesh+Models.">Regional Right Ventricular Volume and Function Analysis Using Intraoperative 3-Dimensional Echocardiography-Derived Mesh Models.</a> Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 33 (6), 1527-1532 (2019).</li><li>Pettersen, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Contraction+pattern+of+the+systemic+right+ventricle+shift+from+longitudinal+to+circumferential+shortening+and+absent+global+ventricular+torsion.">Contraction pattern of the systemic right ventricle shift from longitudinal to circumferential shortening and absent global ventricular torsion.</a> Journal of the American College of Cardiology. 49 (25), 2450-2456 (2007).</li><li>Moceri, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Three-dimensional+right-ventricular+regional+deformation+and+survival+in+pulmonary+hypertension.">Three-dimensional right-ventricular regional deformation and survival in pulmonary hypertension.</a> European Heart Journal - Cardiovascular Imaging. , (2017).</li><li>Addetia, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Three-dimensional+echocardiography-based+analysis+of+right+ventricular+shape+in+pulmonary+arterial+hypertension.">Three-dimensional echocardiography-based analysis of right ventricular shape in pulmonary arterial hypertension.</a> European Heart Journal - Cardiovascular Imaging. 17 (5), 564-575 (2016).</li><li>Addetia, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Morphologic+Analysis+of+the+Normal+Right+Ventricle+Using+Three-Dimensional+Echocardiography-Derived+Curvature+Indices.">Morphologic Analysis of the Normal Right Ventricle Using Three-Dimensional Echocardiography-Derived Curvature Indices.</a> Journal of the American Society of Echocardiography. 31 (5), 614-623 (2018).</li><li>Lakatos, B. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Exercise-induced+shift+in+right+ventricular+contraction+pattern:+novel+marker+of+athlete's+heart?.">Exercise-induced shift in right ventricular contraction pattern: novel marker of athlete's heart?.</a> American Journal of Physiology - Heart and Circulatory. , (2018).</li><li>Corrado, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Arrhythmogenic+right+ventricular+cardiomyopathy:+evaluation+of+the+current+diagnostic+criteria+and+differential+diagnosis.">Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: evaluation of the current diagnostic criteria and differential diagnosis.</a> European Heart Journal. , (2019).</li><li>Luo, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Right+ventricular+outflow+tract+systolic+function+correlates+with+exercise+capacity+in+patients+with+severe+right+ventricle+dilatation+after+repair+of+tetralogy+of+Fallot.">Right ventricular outflow tract systolic function correlates with exercise capacity in patients with severe right ventricle dilatation after repair of tetralogy of Fallot.</a> Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 24 (5), 755-761 (2017).</li></ol>

RV'nin 3D analizi, günlük kardiyoloji pratiğinde önemli bir adımı temsil eder. Daha önce ihmal edilmiş kalp odasının morfolojisine ve fonksiyonuna olan ilginin artmasına paralel olarak, bu yeni çözümler kalbin sağ tarafı hakkında klinik olarak anlamlı bilgiler sunmaktadır. 3D edinim, 2D ekokardiyografik görüntülemeden belirgin şekilde farklı olan çeşitli yönlere sahip olsa da, kritik noktalara özel dikkat göstererek ve kapsamlı bir protokol kullanarak, 3D RV analizi bilimsel bir araçtan eko...

Ekokardiyografi, 1950'lerdeki ilk klinik uygulamalarından çok yol kat etti1. İlk tek boyutlu ultrason probları, oda duvarlarının ve lümenlerin basit doğrusal çaplarını sağlamak için tasarlanmıştır; Bununla birlikte, şüphesiz kardiyovasküler görüntülemede bir kilometre taşını temsil ederler. İki boyutlu (2D) ultrason görüntülemenin geliştirilmesi, morfoloji ve fonksiyonun çok daha hassas bir şekilde ölçülmesini sağlayarak bir başka önemli adımdı ve hala günlük klinik pratikte standart yöntem olarak kabul edilmektedir. Bununla birlikte, 2D ekokardiyografiye dayalı değerlendirme hala tekniğin büyük bir sınırlamasını taşımaktadır: belirli bir odanın birkaç tomografik düzlemden görüntülenmesi, üç boyutlu (3D) bir yapının morfolojisini ve işlevini yeterince karakterize etmemektedir. Bu problem sağ ventrikül (RV) durumunda daha da belirgindir: nispeten basit mermi şeklindeki sol ventrikül (LV) ile karşılaştırıldığında, RV, doğrusal çaplar veya alanlar3 kullanılarak yeterince ölçülemeyen karmaşık bir geometriye sahiptir2. Yaygın olarak bilinen bu gerçeklere rağmen, RV morfolojisi ve fonksiyonu klinik pratikte genellikle bu kadar basit parametrelerle ölçülür.
Uzun yıllar boyunca, karavanın, sol muadillerine kıyasla dolaşımda çok daha az önemli bir role sahip olduğu düşünülüyordu. Birçok dönüm noktası makalesi, RV geometrisinin ve fonksiyonunun çok çeşitli hastalıklarda güçlü prognostik rolünü gösteren bu bakış açısını yendi 4,5,6,7. Çok sayıda çalışma, RV ölçümünün artımlı değerini, potansiyel olarak anlamlı klinik değere sahip odanın daha hassas bir şekilde ölçülmesinin önemini ve ihtiyacını vurgulayan nispeten basit geleneksel parametreler kullanarak bile göstermiştir.
3D ekokardiyografi, kalp odacıklarının 2D değerlendirmesinin çeşitli sınırlamalarının üstesinden gelir. Hacimlerin ve geometrik varsayımlardan arındırılmış fonksiyonel parametrelerin ölçülmesi, AG için de yüksek ilgi çekici olsa da, RV8'in değerlendirilmesinde özel bir önem kazanabilir. 3D kaynaklı RV hacimleri ve ejeksiyon fraksiyonunun (EF) çeşitli kardiyovasküler durumlarda anlamlı prognostik değere sahip olduğu gösterilmiştir 9,10.
Günümüzde, birçok satıcı, altın standart kardiyak manyetik rezonans (MR) ölçümlerine karşı doğrulanmış sonuçlarla 3D RV değerlendirmesi için yarı otomatik çözümler sunmaktadır11,12. 3D değerlendirmenin teknik gereksinimleri, günümüzde son teknoloji ürünü bir kardiyovasküler görüntüleme departmanının önemli parçalarıdır ve yakında her ekokardiyografi laboratuvarında genel ekipmanın bir parçası olması beklenmektedir. 3D edinme ve son işlemede uygun uzmanlıkla, 3D RV analizi standart inceleme protokolüne kolayca uygulanabilir.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>3V-D/4V-D/4Vc-D</td>
			<td>General Electric</td>
			<td>n.a.</td>
			<td>ultrasound probe</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>4D Auto RVQ</td>
			<td>General Electric</td>
			<td>n.a.</td>
			<td>software for analysis</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>E9/E95</td>
			<td>General Electric</td>
			<td>n.a.</td>
			<td>ultrasound machine</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>EchoPac v203</td>
			<td>General Electric</td>
			<td>n.a.</td>
			<td>software for analysis</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

morphological and functional assessment of the right ventricle using 3d echocardiography

Geleneksel olarak, kalbin sağ tarafının dolaşımda küçük bir rolü olduğuna inanılıyordu; Bununla birlikte, giderek daha fazla veri, sağ ventrikül (RV) fonksiyonunun çeşitli kardiyovasküler bozukluklarda güçlü tanısal ve prognostik güce sahip olduğunu göstermektedir. Karmaşık morfolojisi ve fonksiyonu nedeniyle, RV'nin geleneksel iki boyutlu ekokardiyografi ile değerlendirilmesi sınırlıdır: günlük klinik uygulama genellikle basit doğrusal boyutlara ve fonksiyonel ölçümlere dayanır. Üç boyutlu (3D) ekokardiyografi, karavanın geometrik varsayımlardan arındırılmış hacimsel nicelleştirilmesini sağlayarak bu sınırlamaların üstesinden gelmiştir. Burada, piyasada satılan önde gelen yazılımı kullanarak RV'nin 3D ekokardiyografik verilerini elde etmek ve analiz etmek için adım adım bir kılavuz sunuyoruz. 3D RV hacimlerini ve ejeksiyon fraksiyonunu ölçeceğiz. Çeşitli teknik yönler, pratik bir şekilde sunduğumuz RV edinim ve analizinin kalitesini artırmaya da yardımcı olabilir. Bu yöntemin mevcut fırsatlarını ve sınırlayıcı faktörlerini gözden geçiriyoruz ve ayrıca mevcut klinik uygulamada 3D RV değerlendirmesinin potansiyel uygulamalarını vurguluyoruz.

RV'nin 3D analizi çok çeşitli kardiyovasküler hastalıklarda mümkündür. Olgu 1, ventrikül hacimleri ve fonksiyonu normal olan sağlıklı bir gönüllüdür (Şekil 1). Olgu 2, konvansiyonel 2D değerlendirmenin çelişkili sonuçları için tipik bir örnek olan mitral kapak onarımı sonrası bir hastadır: TAPSE belirgin şekilde azalırken, hasta herhangi bir RV disfonksiyonu belirtisi göstermez ve devam eden bir RV global sistolik fonksiyonu nor...

Watch this Scientific Journal Video about Morphological and Functional Assessment of the Right Ventricle Using 3D Echocardiography at JoVE.com

Morphological and Functional Assessment of the Right Ventricle Using 3D Echocardiography

Burada, sağ ventrikülün 3D hacimsel değerlendirmesi için adım adım bir edinme ve analiz protokolü sunuyoruz, esas olarak bu tekniğin fizibilitesini en üst düzeye çıkaran pratik yönlere odaklanıyoruz.

3D Ekokardiyografi ile Sağ Ventrikülün Morfolojik ve Fonksiyonel Değerlendirmesi

Traditionally, it was believed that the right side of the heart has a minor role in circulation; however, more and more data suggest that right ...

morphological-functional-assessment-right-ventricle-using-3d

Research

JoVE Journal

Medicine

2.7K Görüntüleme.  Semmelweis University Heart and Vascular Center. Burada, sağ ventrikülün 3D hacimsel değerlendirmesi için adım adım bir edinme ve analiz protokolü sunuyoruz, esas olarak bu tekniğin fizibilitesini en üst düzeye çıkaran pratik yönlere odaklanıyoruz.

Video: Morphological and Functional Assessment of the Right Ventricle Using 3D Echocardiography

Transthoracic Echocardiography in Mice

In recent years, murine models have become the primary avenue for studying the molecular mechanisms of cardiac dysfunction resulting from changes in gene expression. Transgenic and gene targeting methods can be used to generate mice with altered cardiac size and function,1-3 and as a result, in vivo techniques are needed to evaluate their cardiac phenotype. Transthoracic echocardiography, pulse wave Doppler (PWD), and tissue Doppler imaging (TDI) can be used to provide dimensional measurements of the mouse heart and to quantify the degree of cardiac systolic and diastolic performance. Two-dimensional imaging is used to detect abnormal anatomy or movements of the left ventricle, whereas M-mode echo is used for quantification of cardiac dimensions and contractility.4,5 In addition, PWD is used to quantify localized velocity of turbulent flow,6 whereas TDI is used to measure the velocity of myocardial motion.7 Thus, transthoracic echocardiography offers a comprehensive method for the noninvasive evaluation of cardiac function in mice.

Transthoracic echocardiography offers a noninvasive method for the evaluation of cardiac function in mice. A combination of ultrasound and Doppler imaging modalities can be used to obtain dimensional measurements of the heart and intracardiac blood flow, which together provide an assessment of cardiac systolic and diastolic performance.

Fareler de Transtorasik Ekokardiyografi

In recent years, murine models have become the primary avenue for studying the molecular mechanisms of cardiac dysfunction resulting from changes in gene ...

Tıp

Echocardiographic Assessment of the Right Heart in Mice

Transgenic and toxic models of pulmonary arterial hypertension (PAH) are widely used to study the pathophysiology of PAH and to investigate potential therapies. Given the expense and time involved in creating animal models of disease, it is critical that researchers have tools to accurately assess phenotypic expression of disease. Right ventricular dysfunction is the major manifestation of pulmonary hypertension. Echocardiography is the mainstay of the noninvasive assessment of right ventricular function in rodent models and has the advantage of clear translation to humans in whom the same tool is used. Published echocardiography protocols in murine models of PAH are lacking.
In this article, we describe a protocol for assessing RV and pulmonary vascular function in a mouse model of PAH with a dominant negative BMPRII mutation; however, this protocol is applicable to any diseases affecting the pulmonary vasculature or right heart. We provide a detailed description of animal preparation, image acquisition and hemodynamic calculation of stroke volume, cardiac output and an estimate of pulmonary artery pressure.

This article provides a protocol for the echocardiographic assessment of right ventricular size and pulmonary hypertension in mice. Applications include phenotype determination and serial assessment in transgenic and toxin-induced mouse models of cardiomyopathy and pulmonary vascular disease.

Farelerde Sağ Kalp Ekokardiyografik Değerlendirilmesi

Transgenic and toxic models of pulmonary arterial hypertension (PAH) are widely used to study the pathophysiology of PAH and to investigate potential ...

Assessment of Right Ventricular Structure and Function in Mouse Model of Pulmonary Artery Constriction by Transthoracic Echocardiography

Emerging clinical data support the notion that RV dysfunction is critical to the pathogenesis of cardiovascular disease and heart failure1-3. Moreover, the RV is significantly affected in pulmonary diseases such as pulmonary artery hypertension (PAH). In addition, the RV is remarkably sensitive to cardiac pathologies, including left ventricular (LV) dysfunction, valvular disease or RV infarction4. To understand the role of RV in the pathogenesis of cardiac diseases, a reliable and noninvasive method to access the RV structurally and functionally is essential.
A noninvasive trans-thoracic echocardiography (TTE) based methodology was established and validated for monitoring dynamic changes in RV structure and function in adult mice. To impose RV stress, we employed a surgical model of pulmonary artery constriction (PAC) and measured the RV response over a 7-day period using a high-frequency ultrasound microimaging system. Sham operated mice were used as controls. Images were acquired in lightly anesthetized mice at baseline (before surgery), day 0 (immediately post-surgery), day 3, and day 7 (post-surgery). Data was analyzed offline using software.
Several acoustic windows (B, M, and Color Doppler modes), which can be consistently obtained in mice, allowed for reliable and reproducible measurement of RV structure (including RV wall thickness, end-diastolic&#160;and end-systolic dimensions), and function (fractional area change, fractional shortening, PA peak velocity, and peak pressure gradient) in normal mice and following PAC.
Using this method, the pressure-gradient resulting from PAC was accurately measured in real-time using Color Doppler mode and was comparable to direct pressure measurements performed with a Millar high-fidelity microtip catheter. Taken together, these data demonstrate that RV measurements obtained from various complimentary views using echocardiography are reliable, reproducible and can provide insights regarding RV structure and function. This method will enable a better understanding of the role of RV cardiac dysfunction.

Right ventricle (RV) dysfunction is critical to the pathogenesis of cardiovascular disease, yet limited methodologies are available for its evaluation. Recent advances in ultrasound imaging provide a noninvasive and accurate option for longitudinal RV study. Herein, we detail a step-by-step echocardiographic method using a murine model of RV pressure overload.

Transtorasik Ekokardiyografi ile Pulmoner Arter Konstrüksiyon Fare Modeli sağ ventrikül yapı ve fonksiyonlarının değerlendirilmesi

Emerging clinical data support the notion that RV dysfunction is critical to the pathogenesis of cardiovascular disease and heart failure1-3. Moreover, ...

Myocardial Infarction and Functional Outcome Assessment in Pigs

Introduction of newly discovered cardiovascular therapeutics into first-in-man trials depends on a strictly regulated ethical and legal roadmap. One important prerequisite is a good understanding of all safety and efficacy aspects obtained in a large animal model that validly reflect the human scenario of myocardial infarction (MI). Pigs are widely used in this regard since their cardiac size, hemodynamics, and coronary anatomy are close to that of humans. Here, we present an effective protocol for using the porcine MI model using a closed-chest coronary balloon occlusion of the left anterior descending artery (LAD), followed by reperfusion. This approach is based on 90 min of myocardial ischemia, inducing large left ventricle infarction of the anterior, septal and inferoseptal walls. Furthermore, we present protocols for various measures of outcome that provide a wide range of information on the heart, such as cardiac systolic and diastolic function, hemodynamics, coronary flow velocity, microvascular resistance, and infarct size. This protocol can be easily tailored to meet study specific requirements for the validation of novel cardioregenerative biologics at different stages (i.e. directly after the acute ischemic insult, in the subacute setting or even in the chronic MI once scar formation has been completed). This model therefore provides a useful translational tool to study MI, subsequent adverse remodeling, and the potential of novel cardioregenerative agents.

This protocol describes the porcine myocardial infarction (MI) model using a 90 min closed-chest coronary balloon occlusion of the left anterior descending artery (LAD), followed by reperfusion. Furthermore, the protocol for several outcome parameters, such as cardiac function, hemodynamics, microvascular resistance, and infarct size, are also presented.

Domuzlar miyokard enfarktüsü ve Fonksiyonel Sonuç Değerlendirmesi

Introduction of newly discovered cardiovascular therapeutics into first-in-man trials depends on a strictly regulated ethical and legal roadmap. One ...

Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension and Assessment of Right Ventricular Function in the Piglet

An original piglet model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) associated with chronic Right Ventricular (RV) dysfunction is described. Pulmonary Hypertension (PH) was induced in 3-week-old piglets by a progressive obstruction of the pulmonary vascular bed. A ligation of the left Pulmonary Artery (PA) was performed first through a mini-thoracotomy. Second, weekly embolizations of the right lower pulmonary lobe were done under fluoroscopic guidance with n-butyl-2-cyanoacrylate during 5 weeks. Mean Pulmonary Arterial Pressure (mPAP) measured by ritght heart catheterism, increased progressively, as well as Right Atrial pressure and Pulmonary Vascular Resistances (PVR) after 5 weeks compared to sham animals. Right Ventricular (RV) structural and functional remodeling were assessed by transthoracic echocardiography (RV diameters, RV wall thickness, RV systolic function). RV elastance and RV-pulmonary coupling were assessed by Pressure-Volume Loops (PVL) analysis with conductance method. Histologic study of the lung and the right ventricle were also performed. Molecular analyses on RV fresh tissues could be performed through repeated transcutaneous endomyocardial biopsies. Pulmonary microvascular disease in obstructed and unobstructed territories was studied from lung biopsies using molecular analyses and pathology. Furthermore, the reliability and the reproducibility was associated with a range of PH severity in animals. Most aspects of the human CTEPH disease were reproduced in this model, which allows new perspectives for the understanding of the underlying mechanisms (mitochondria, inflammation) and new therapeutic approaches (targeted, cellular or gene therapies) of the overloaded right ventricle but also pulmonary microvascular disease.

Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) and Right Ventricular (RV) dysfunction were induced in piglets by progressive obstruction of the pulmonary arteries. Consequences were remarkably similar to those observed in CTEPH patients. This animal model would be a very useful tool for pathophysiology and therapeutic experiments on CTEPH and RV failure.

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon ve Piglet Sağ Ventrikül Fonksiyonu Değerlendirilmesi

An original piglet model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) associated with chronic Right Ventricular (RV) dysfunction is described. ...

Assessment of Cardiac Morphological and Functional Changes in Mouse Model of Transverse Aortic Constriction by Echocardiographic Imaging

Transverse aortic constriction (TAC) in mice has been used as a valuable model to study mechanisms of cardiac hypertrophy and heart failure1. A reliable noninvasive method is essential to assess real-time cardiac morphological and functional changes in animal models of heart disease. Transthoracic echocardiography represents an important tool for noninvasive assessment of cardiac structure and function2. Here we used a high-resolution ultrasound imaging system to monitor myocardial remodeling and heart failure progression over time in a mouse model of TAC. B-mode, M-mode, and Doppler imaging were used to precisely assess cardiac hypertrophy, ventricular dilatation, and functional deterioration in mice following TAC. Color and pulse wave (PW) Doppler imaging was used to noninvasively measure pressure gradient across the aortic constriction created by TAC and to assess transmitral blood flow in mice. Thus transthoracic echocardiographic imaging provides comprehensive noninvasive measurements of cardiac dimensions and function in mouse models of heart disease.

The goal of this protocol is to noninvasively assess cardiac structural and functional changes in a mouse model of heart disease created by transverse aortic constriction, using B- and M-mode echocardiography and color/pulse wave Doppler imaging.

Ekokardiyografik Imaging tarafından Enine Aort Konstrüksiyon Mouse Modeli Kardiyak Morfolojik Değerlendirilmesi ve Fonksiyonel Değişiklikler

Transverse aortic constriction (TAC) in mice has been used as a valuable model to study mechanisms of cardiac hypertrophy and heart failure1. A reliable ...

Transthoracic Speckle Tracking Echocardiography for the Quantitative Assessment of Left Ventricular Myocardial Deformation

The value of conventional echocardiography is limited by differences in inter-individual image interpretation and therefore largely dependent on the examiners&#39; expertise. Speckle tracking Echocardiography (STE) is a promising but technically challenging method that can be used to quantitatively assess regional and global systolic and diastolic myocardial performance. Myocardial strain and strain rate can be measured in all three dimensions&#160;&#8212; radial, circumferential, longitudinal &#8212; of myocardial deformation. Standard cross-sectional two-dimensional B-mode images are recorded and subsequently postprocessed by automated continuous frame-by-frame tracking and motion analysis of speckles within the myocardium. Images are recorded as digital loops and synchronized to a 3-lead EKG for timing purposes. Longitudinal deformation is assessed in the apical 4-, 3-, and 2-chamber views. Circumferential and radial deformation are measured in the parasternal short axis plane.
Optimal image quality and accurate tissue tracking are paramount for the correct determination of myocardial performance parameters. Utilizing transthoracic STE in a healthy volunteer, the present article is a detailed outline of the essential steps and potential pitfalls of quantitative echocardiographic myocardial deformation analysis.

Speckle tracking echocardiography is an emerging diagnostic imaging technique for the quantitative assessment of global and regional myocardial performance. Standard view echocardiographic motion images are recorded and deformation parameters are subsequently measured by automated continuous frame-by-frame tracking and motion analysis of speckles within the B-mode images of the myocardium.

Sol Ventriküler Miyokard Deformasyon Kantitatif Değerlendirme Transtorasik Speckle İzleme Ekokardiyografi

The value of conventional echocardiography is limited by differences in inter-individual image interpretation and therefore largely dependent on the ...

Assessment of the Anticoagulant and Anti-inflammatory Properties of Endothelial Cells Using 3D Cell Culture and Non-anticoagulated Whole Blood

In vivo, endothelial cells are crucial for the natural anticoagulation of circulating blood. Consequently, endothelial cell activation leads to blood coagulation. This phenomenon is observed in many clinical situations, like organ transplantation in the presence of pre-formed anti-donor antibodies, including xenotransplantation, as well as in ischemia/reperfusion injury. In order to reduce animal experimentation according to the 3R standards (reduction, replacement and refinement), in vitro models to study the effect of endothelial cell activation on blood coagulation would be highly desirable. However, common flatbed systems of endothelial cell culture provide a surface-to-volume ratio of 1 - 5 cm2 of endothelium per mL of blood, which is not sufficient for natural, endothelial-mediated anticoagulation. Culturing endothelial cells on microcarrier beads may increase the surface-to-volume ratio to 40 - 160 cm2/mL. This increased ratio is sufficient to ensure the &#34;natural&#34; anticoagulation of whole blood, so that the use of anticoagulants can be avoided. Here an in vitro microcarrier-based system is described to study the effects of genetic modification of porcine endothelial cells on coagulation of whole, non-anticoagulated human blood. In the described assay, primary porcine aortic endothelial cells, either wild type (WT) or transgenic for human CD46 and thrombomodulin, were grown on microcarrier beads and then exposed to freshly drawn non-anticoagulated human blood. This model allows for the measurement and quantification of cytokine release as well as activation markers of complement and coagulation in the blood plasma. In addition, imaging of activated endothelial cell and deposition of immunoglobulins, complement- and coagulation proteins on the endothelialized beads were performed by confocal microscopy. This assay can also be used to test drugs which are supposed to prevent endothelial cell activation and, thus, coagulation. On top of its potential to reduce the number of animals used for such investigations, the described assay is easy to perform and consistently reproducible.

We present an in vitro model which allows the study and analysis of coagulation in whole, non-anticoagulated blood. Anticoagulation in the system depends on the natural anticoagulation effect of healthy endothelial cells and endothelial cell activation will result in clotting.

Endotel hücreleri kullanarak 3D hücre kültürü ve sigara anticoagulated tam kan antikoagülan ve anti-enflamatuar özellikleri değerlendirilmesi

In vivo, endothelial cells are crucial for the natural anticoagulation of circulating blood. Consequently, endothelial cell activation leads to blood ...

2D and 3D Echocardiography in the Axolotl (Ambystoma Mexicanum)

Cardiac malfunction as a result of ischemic heart disease is a major challenge, and regenerative therapies to the heart are in high demand. A few model species such as zebrafish and salamanders that are capable of intrinsic heart regeneration hold promise for future regenerative therapies for human patients. To evaluate the outcome of cardioregenerative experiments it is imperative that heart function can be monitored. The axolotl salamander (A. mexicanum) represents a well-established model species in regenerative biology attaining sizes that allows for evaluation of cardiac function. The purpose of this protocol is to establish methods to reproducibly measure cardiac function in the axolotl using echocardiography. The application of different anesthetics (benzocaine, MS-222, and propofol) is demonstrated, and the acquisition of two-dimensional (2D) echocardiographic data in both anesthetized and unanesthetized axolotls is described. 2D echocardiography of the three-dimensional (3D) heart can suffer from imprecision and subjectivity of measurements, and to alleviate this phenomenon a solid method, namely intra/inter-operator/observer analysis, to measure and minimize this bias is demonstrated. Finally, a method to acquire 3D echocardiographic data of the beating axolotl heart at a very high spatiotemporal resolution and with pronounced blood-to-tissue contrast is described. Overall, this protocol should provide the necessary methods to evaluate cardiac function and model anatomy, and flow dynamics in the axolotl using ultrasound imaging with applications in both regenerative biology and general physiological experiments.

2D and 3D Echocardiography in the Axolotl Ambystoma Mexicanum

Here we present echocardiography protocols for two-dimensional and three-dimensional image acquisition of the beating heart of the axolotl salamander (Ambystoma mexicanum), a model species in heart regeneration. These methods allow for longitudinal evaluation of cardiac function at a high spatiotemporal resolution.

Amfibi (Ambystoma Mexicanum) 2D ve 3D ekokardiyografinin yeri

Cardiac malfunction as a result of ischemic heart disease is a major challenge, and regenerative therapies to the heart are in high demand. A few model ...

Invasive Hemodynamic Assessment for the Right Ventricular System and Hypoxia-Induced Pulmonary Arterial Hypertension in Mice

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a chronic and severe cardiopulmonary disorder. Mice are a popular animal model used to mimic this disease. However, the evaluation of right ventricular pressure (RVP) and pulmonary artery pressure (PAP) remains technically challenging in mice. RVP and PAP are more difficult to measure than left ventricular pressure because of the anatomical differences between the left and right heart systems. In this paper, we describe a stable right heart hemodynamic measurement method and its validation using healthy and PAH mice. This method is based on open-chest surgery and mechanical ventilation support. It is a complicated procedure compared to closed chest procedures. While a well-trained surgeon is required for this surgery, the advantage of this procedure is that it can generate both RVP and PAP parameters at the same time, so it is a preferable procedure for the evaluation of PAH models.

Here, we present a protocol to perform an invasive hemodynamic assessment of the right ventricle and pulmonary artery in mice using an open-chest surgery approach.

Farelerde Sağ Ventrikül Sistemi ve Hipoksiye Bağlı Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon için İnvaziv Hemodinamik Değerlendirme

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a chronic and severe cardiopulmonary disorder. Mice are a popular animal model used to mimic this disease. ...