Name: establishing dual resistance to egfr-tki and met-tki in lung adenocarcinoma cells in vitro with a 2-step dose-escalation procedure
Uploaded: 2017-08-11T14:00:00
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私たちは思慮深いコメント、有益な助言、分子腫瘍学の研究所との英語の編集協力 Editage のメンバーに感謝します。この作品は文部省、文化、スポーツ、科学および技術の日本から私立大学 (2012-2016) 戦略研究財団、文部科学省をサポートするプログラムによって支えられました。大森徹は、ベーリンガーインゲルハイム (ドイツ、ベーリンガーインゲルハイム) から研究資金 (2015-2016) を受け取った。

1. ゲフィチニブ耐性細胞を確立します。
<ol>
	<li>3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium mtt アッセイによって初期ゲフィチニブ濃度を決定します。
	<ol>
		<li>PC 9 細胞成長培地での培養 (RPMI 1640 媒体 10 %fbs および 1% の抗生物質 (ペニシリン: 100 U/mL とストレプトマイシン: 100 μ g/mL))、37 ° C で 5% CO2インキュベーターで</li>
		<li>1.0 × 105セル/mL を使用して自動セル (<st...

<ol>
	<li>Lynch, T. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Activating+mutations+in+the+epidermal+growth+factor+receptor+underlying+responsiveness+of+non-small-cell+lung+cancer+to+gefitinib.">Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib.</a> N Engl J Med. 350 (21), 2129-2139 (2004).</li><li>Paez, J. G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=EGFR+mutations+in+lung+cancer:+correlation+with+clinical+response+to+gefitinib+therapy.">EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy.</a> Science. 304 (5676), 1497-1500 (2004).</li><li>Pao, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=EGF+receptor+gene+mutations+are+common+in+lung+cancers+from+"never+smokers"+and+are+associated+with+sensitivity+of+tumors+to+gefitinib+and+erlotinib.">EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 101 (36), 13306-13311 (2004).</li><li>Mitsudomi, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mutations+of+the+epidermal+growth+factor+receptor+gene+predict+prolonged+survival+after+gefitinib+treatment+in+patients+with+non-small-cell+lung+cancer+with+postoperative+recurrence.">Mutations of the epidermal growth factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment in patients with non-small-cell lung cancer with postoperative recurrence.</a> J Clin Oncol. 23 (11), 2513-2520 (2005).</li><li>Sequist, L. V., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Genotypic+and+histological+evolution+of+lung+cancers+acquiring+resistance+to+EGFR+inhibitors.">Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors.</a> Sci Transl Med. 3 (75), 75ra26 (2011).</li><li>Engelman, J. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=MET+amplification+leads+to+gefitinib+resistance+in+lung+cancer+by+activating+ERBB3+signaling.">MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling.</a> Science. 316 (5827), 1039-1043 (2007).</li><li>Schmidt, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Novel+mutations+of+the+MET+proto-oncogene+in+papillary+renal+carcinomas.">Novel mutations of the MET proto-oncogene in papillary renal carcinomas.</a> Oncogene. 18 (14), 2343-2350 (1999).</li><li>Olivero, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Novel+mutation+in+the+ATP-binding+site+of+the+MET+oncogene+tyrosine+kinase+in+a+HPRCC+family.">Novel mutation in the ATP-binding site of the MET oncogene tyrosine kinase in a HPRCC family.</a> Int J Cancer. 82 (5), 640-643 (1999).</li><li>Janne, P. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=AZD9291+in+EGFR+inhibitor-resistant+non-small-cell+lung+cancer.">AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer.</a> N Engl J Med. 372 (18), 1689-1699 (2015).</li><li>Bean, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=MET+amplification+occurs+with+or+without+T790M+mutations+in+EGFR+mutant+lung+tumors+with+acquired+resistance+to+gefitinib+or+erlotinib.">MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (52), 20932-20937 (2007).</li><li>. NCT02468661 - ClinicalTrials.gov Available from: <a target="_blank" href="https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02468661">https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02468661</a> (2017)</li><li>Yamaoka, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Acquired+Resistance+Mechanisms+to+Combination+Met-TKI/EGFR-TKI+Exposure+in+Met-Amplified+EGFR-TKI-Resistant+Lung+Adenocarcinoma+Harboring+an+Activating+EGFR+Mutation.">Acquired Resistance Mechanisms to Combination Met-TKI/EGFR-TKI Exposure in Met-Amplified EGFR-TKI-Resistant Lung Adenocarcinoma Harboring an Activating EGFR Mutation.</a> Mol Cancer Ther. 15 (12), 3040-3054 (2016).</li><li>Mosmann, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Rapid+colorimetric+assay+for+cellular+growth+and+survival:+application+to+proliferation+and+cytotoxicity+assays.">Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays.</a> J Immunol Methods. 65 (1-2), 55-63 (1983).</li><li>Cifone, M. A., Fidler, I. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Correlation+of+patterns+of+anchorage-independent+growth+with+in+vivo+behavior+of+cells+from+a+murine+fibrosarcoma.">Correlation of patterns of anchorage-independent growth with in vivo behavior of cells from a murine fibrosarcoma.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 77 (2), 1039-1043 (1980).</li><li>Ercan, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Amplification+of+EGFR+T790M+causes+resistance+to+an+irreversible+EGFR+inhibitor.">Amplification of EGFR T790M causes resistance to an irreversible EGFR inhibitor.</a> Oncogene. 29 (16), 2346-2356 (2010).</li><li>Ogino, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Emergence+of+epidermal+growth+factor+receptor+T790M+mutation+during+chronic+exposure+to+gefitinib+in+a+non+small+cell+lung+cancer+cell+line.">Emergence of epidermal growth factor receptor T790M mutation during chronic exposure to gefitinib in a non small cell lung cancer cell line.</a> Cancer Res. 67 (16), 7807-7814 (2007).</li><li>Ando, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enhancement+of+sensitivity+to+tumor+necrosis+factor+alpha+in+non-small+cell+lung+cancer+cells+with+acquired+resistance+to+gefitinib.">Enhancement of sensitivity to tumor necrosis factor alpha in non-small cell lung cancer cells with acquired resistance to gefitinib.</a> Clin Cancer Res. 11 (24 Pt 1), 8872-8879 (2005).</li><li>Suda, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reciprocal+and+complementary+role+of+MET+amplification+and+EGFR+T790M+mutation+in+acquired+resistance+to+kinase+inhibitors+in+lung+cancer.">Reciprocal and complementary role of MET amplification and EGFR T790M mutation in acquired resistance to kinase inhibitors in lung cancer.</a> Clin Cancer Res. 16 (22), 5489-5498 (2010).</li><li>Shien, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Acquired+resistance+to+EGFR+inhibitors+is+associated+with+a+manifestation+of+stem+cell-like+properties+in+cancer+cells.">Acquired resistance to EGFR inhibitors is associated with a manifestation of stem cell-like properties in cancer cells.</a> Cancer Res. 73 (10), 3051-3061 (2013).</li><li>Sagawa, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Establishment+of+three+cisplatin-resistant+endometrial+cancer+cell+lines+using+two+methods+of+cisplatin+exposure.">Establishment of three cisplatin-resistant endometrial cancer cell lines using two methods of cisplatin exposure.</a> Tumour Biol. 32 (2), 399-408 (2011).</li><li>Ritter, C. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Human+breast+cancer+cells+selected+for+resistance+to+trastuzumab+in+vivo+overexpress+epidermal+growth+factor+receptor+and+ErbB+ligands+and+remain+dependent+on+the+ErbB+receptor+network.">Human breast cancer cells selected for resistance to trastuzumab in vivo overexpress epidermal growth factor receptor and ErbB ligands and remain dependent on the ErbB receptor network.</a> Clin Cancer Res. 13 (16), 4909-4919 (2007).</li></ol>

ここで説明されているプロトコルは、買収したデュアル耐性 2 段階の用量漸増法で体外を使用してがん細胞を確立するため使用できます。多くの研究報告には PC 9 細胞が EGFR T790M 変異15,16EGFR TKI (ゲフィチニブまたはエルロチニブ) 抵抗性を開発しました。ただし、我々 検出されませんでした T790M 変異エクソン 20 PC 9MET1000 細胞の塩基配列を決...

上皮成長因子受容体 (EGFR) の発癌性突然変異は非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者のサブセットである、この病1,2の重要な予測バイオ マーカーです。活性化 EGFR 遺伝子変異を最も一般的 exon 19 (delE746 A750) のフレームの削除または EGFR チロシン キナーゼ ドメイン3,4エクソン 21 (L858R) のコドン 858 でアルギニンとロイシンの取り付け点突然変異として発生します。EGFR チロシンキナーゼ阻害剤 (こ) による治療は、非小細胞肺癌 EGFR 遺伝子変異症例の臨床的に有効な治療法です。ただし、この療法は、ゲフィチニブやエルロチニブなど Egfr-tki に抵抗性の必然的な獲得によって制限されます。最も一般的な獲得抵抗性は、セカンダリ T790M 変異 EGFR は、獲得 EGFR TKI (ゲフィチニブまたはエルロチニブ) 抵抗性患者の約 60% で検出されたエクソン 20 を介して行われます。Egfr-tki 抵抗性獲得に関連付けられている他の分子メカニズムは、バイパスは、MET 増幅、肺小細胞癌の上皮-間葉移行5,6変換によるシグナル伝達の活性化です。受容体 MET 遺伝子によって符号化される肝細胞増殖因子の dysregulatedin を多くの腫瘍は、の重要な候補者は、療法7,8を対象とする報告されています。
Egfr-tki 獲得抵抗性を克服するための戦略は今臨床的評価を受けています。前臨床および臨床研究は、osimertinib など第三世代 EGFR 阻害剤 T790M 変異9症例に対して有効であることを示しています。また、Egfr-tkis と会った6,10併用投与による MET 増幅 EGFR 変異癌の成長を禁じることができます。ゲフィチニブとエルロチニブ抵抗性獲得と患者における MET と EGFR 阻害薬の組み合わせを評価する臨床試験が進行中今11です。
化学療法抵抗性の分子機構の研究、最初阻害剤に反応する細胞は、これらの阻害剤と継続的に扱われます。病害抵抗性細胞株を確立する 2 つの方法があります。他は高濃度暴露と段階的増量です。段階的なエスカレーション方法は高い成功率をもっているためより一般的に使用されています。セルは最初阻害剤、半最大阻害濃度 (IC50) 値のほぼ 10 分の 1 の低濃度にさらされて、濃度は徐々 に増加 10-30% によって、ターゲット濃度を達成するまで。親の細胞がほぼ完全に殺されるので IC50価値より多くである培地の阻害薬の最終投与量に細胞を公開高濃度暴露法が含まれます。この高濃度暴露法は段階的なエスカレーション方法より大いに低い成功率です。
以前の研究では、EGFR TKI と MET TKI 併用投与は生体外でシステムで有効であること示されました。12 ヶ月間、MET 増幅と共に段階的なエスカレーションして EFGR TKI、ゲフィチニブ、抵抗性獲得、したがって、PC 9MET1000 と呼ばれるゲフィチニブ耐性細胞ラインは生成された12。
ここで提示されたプロトコルは EGFR TKI、ゲフィチニブ、MET TKI PHA665752 デュアル抵抗性 EGFR 変異肺癌 PC 9 セルを取得するための 2 つの用量変更手順 (図 1)。このメソッド取得確立するため細胞株における耐性は比較的簡単に高い成功率で行います。記述されていたプロトコルは、阻害剤が他の分子標的薬と細胞毒性薬同様のアプリケーションで変更できます。

<table width="970">
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="width:365px;height:21px;">RPMI-1640</td>
			<td style="width:177px;">Wako</td>
			<td style="width:119px;">189-02025</td>
			<td style="width:309px;">with L-Glutamine and Phenol Red</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">CellTiter 96</td>
			<td style="width:177px;">Promega</td>
			<td style="width:119px;">G4100</td>
			<td>Non-Radioactive Cell Proliferation Assay</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="width:365px;height:21px;">FBS</td>
			<td style="width:177px;">gibco</td>
			<td style="width:119px;">26140-079</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="width:365px;height:21px;">Pen Strep</td>
			<td style="width:177px;">gibco</td>
			<td style="width:119px;">15140-163</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="width:365px;height:21px;">gefitinib</td>
			<td style="width:177px;">Selleck</td>
			<td style="width:119px;">S1025</td>
			<td>stocked 10 mM/EMSO at -20&#186;C</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="width:365px;height:21px;">PHA665752</td>
			<td style="width:177px;">Selleck</td>
			<td style="width:119px;">S1070</td>
			<td>stocked 10 mM/EMSO at -20&#186;C</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="width:365px;height:21px;">96-well plate</td>
			<td style="width:177px;">IWAKI</td>
			<td style="width:119px;">860-096</td>
			<td>flat bottom with lid, low evaporation type</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="width:365px;height:21px;">TC10 Automated Cell Counter</td>
			<td style="width:177px;">BIO RAD</td>
			<td>#1450010</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="26">
			<td height="26" style="width:365px;height:26px;">CellTiter 96 Non-Radioactive Cell Proliferation Assay</td>
			<td style="width:177px;">Promega</td>
			<td style="width:119px;">G4100</td>
			<td style="width:309px;">Dye Solution and Solubilization/Stop Solution</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Powerscan HT microplate reader</td>
			<td>BioTek</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="26">
			<td height="26" style="width:365px;height:26px;">GraphPad Prism v.5.0 software</td>
			<td style="width:177px;">GraphPad Inc.</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="26">
			<td height="26" style="width:365px;height:26px;">PC-9</td>
			<td style="width:177px;">Riken BioResource Center</td>
			<td style="width:119px;">RCB4455</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="width:365px;height:21px;">P100 dish</td>
			<td style="width:177px;">FALCON</td>
			<td align="right" style="width:119px;">353003</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

establishing dual resistance to egfr-tki and met-tki in lung adenocarcinoma cells in vitro with a 2-step dose-escalation procedure

薬剤耐性は、癌治療における大きな課題です。抵抗力がある種の in vitroの世代は、この課題を克服する新規メカニズムを発見するためです。ここでは、上皮成長因子受容体 (EGFR) にデュアル抵抗を確立する 2 ステップ増量方法-MET TKI、PHA665752、ゲフィチニブは、チロシンキナーゼ阻害薬 (TKI) が記載されています。この手法は単純な獲得抵抗性細胞の誘導阻害剤の段階的増量。抵抗力がある種を生成する別の方法は、1 つのステップで阻害剤の高濃度に細胞を公開を含まれます。段階的増量法は高い獲得このメソッドよりも抵抗性の誘導に成功の可能性。EGFR の活性化突然変異は非小細胞肺癌 (NSCLC) これらの突然変異を隠すことの応用のファーストライン治療である EGFR TKI 治療への応答のバイオ マーカーです。しかし、効果的な応答のレポートにもかかわらず、この EGFR TKI の使用は限られた腫瘍が必然的に抵抗性を獲得するためです。EGFR TKI 耐性の背後にある主要なメカニズム、ゲートキーパー サイト、EGFR のエクソン 20 T790M、MET のバイパス信号で二次突然変異があります。したがって、この問題の潜在的な解決策は、EGFR TKI と MET TKI の組み合わせになります。この治療は、体外の研究モデルで効果を発揮する示されています。取得したゲフィチニブ耐性は 12 ヶ月間、ゲフィチニブの段階的増量が MET 増幅を設立され、PC 9MET1000 をという名前のセル行が以前の研究で生成されました。さらに取得した MET TKI と EGFR TKI のメカニズムを調査するには、12 ヶ月間を抵抗、MET TKI PHA665752、ゲフィチニブの存在下で段階的増量でこれらの細胞を投与されました。このプロトコルは、他の阻害剤の分子抵抗性獲得を確立する併用療法の数の正常に適用されています。

図 1、2 ステップ増量プロシージャによって PC 9 セルのゲフィチニブと PHA665752 を取得したデュアル抵抗の誘導を含めにこの原稿で示されるプロトコルの概要を示します。図 2は、ゲフィチニブの増加の濃度として親の PC 9 細胞の増殖の減少を示しています。これは線量エスカレーション手順を実行した後、PC 9 セル ゲフィ?...

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Establishing Dual Resistance to EGFR-TKI and MET-TKI in Lung Adenocarcinoma Cells In Vitro with a 2-step Dose-escalation Procedure

デュアル抵抗性 EGFR TKI と癌細胞における MET TKI を確立するための in vitro法が説明されています。このメソッドは、MET 増幅による EGFR TKI 治療にもかかわらず病気の進行を展示、egfr 遺伝子変異を持つ患者のための治療法の開発に役立ちます。それは他の分子をターゲット阻害剤の変更もできます。

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